Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 27/01/2016

TRINITRINE MYLAN 5 mg/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trinitrine

Sous forme de trinitrate de glycérol...................................................................................... 18,70 mg

Pour un dispositif transdermique de 9 cm²

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

TRINITRINE MYLAN est un dispositif transdermique translucide sur lequel est imprimé : TRINITRINE MYLAN 5mg/24H.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement préventif de la crise d'angor.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

· Les dérivés nitrés s'administrent de façon discontinue sur le nycthémère en aménageant un intervalle libre quotidien afin d'éviter le phénomène d'échappement thérapeutique, bien établi lorsque les dérivés nitrés sont administrés de façon continue.

· Cet intervalle libre sera choisi dans la période où le patient ne présente pas de crise. La durée de l'intervalle libre est d'au moins 8 heures. L'horaire des prises du traitement antiangineux associé (βbloquant et/ou antagoniste calcique) devra être choisi pour assurer une couverture thérapeutique pendant cet intervalle libre.

· Dans le traitement préventif de la crise d'angor, le phénomène d'échappement est bien établi. Une maîtrise des modalités de prescription respectant un intervalle libre assure aux dérivés nitrés une efficacité thérapeutique reconnue. Les horaires d'application et de retrait du patch transdermique doivent figurer clairement sur l'ordonnance. La réponse aux dérivés nitrés varie d'un patient à l'autre et la dose efficace la plus basse doit être prescrite en début de traitement.

· Le schéma thérapeutique est le suivant: mise en place d'un dispositif par jour, en commençant par le dispositif le moins dosé, soit 5 mg/24 h par jour. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie sera augmentée à un dispositif transdermique 10 mg/24 h par jour soit 0,4 mg par heure, puis si nécessaire à 15 mg/24 h par jour, soit 0,6 mg par heure.

Mode d'administration

· Le dispositif doit être collé sur la peau en un endroit sain, sec et propre où la pilosité est rare (paroi latérale du thorax par exemple). Pour une bonne adhésivité, il est utile de bien appliquer le dispositif en pressant une dizaine de secondes avec la paume de la main. Le dispositif de double languette permet d'appliquer le dispositif sans contact des doigts avec la trinitrine.

· Après la durée d'application prescrite, retirer et jeter le dispositif utilisé, puis prendre soin d'appliquer le nouveau dispositif à un autre endroit. Ne recoller un dispositif au même endroit qu'après plusieurs jours, pour éviter les phénomènes d'irritation locale.

· En cas de décollement spontané, il convient de remettre en place un nouveau dispositif (à un autre endroit).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants:

· hypersensibilité à la substance active, aux dérivés nitrés ou à l'un des autres excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance circulatoire aiguë associée à une hypotension sévère (choc),

· en association aux inhibiteurs de phosphodiestérase 5 (voir rubriques 4.5 et 4.4 "mises en garde"):

o chez tout patient traité par dérivé nitré, sous quelque forme que ce soit, on ne doit pas prescrire d’inhibiteurs de phosphodiestérase 5 tant que le patient est sous l'action du dérivé nitré.

o En cas de traitement par inhibiteurs de phosphodiestérase 5, les dérivés nitrés sont contre-indiqués sous quelque forme que ce soit. En particulier, il convient d'avertir tout patient coronarien de ce que, s'il présente au cours de l'acte sexuel des douleurs angineuses, il ne devra en aucun cas prendre un dérivé nitré d'action immédiate.

De même, chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premier épisode angineux au décours de l'activité sexuelle, il convient de rechercher par l'interrogatoire la prise éventuelle d’inhibiteurs de phosphodiestérase 5 (le plus souvent, dans l'heure précédant l'activité sexuelle) et si tel est le cas de s'abstenir de tout traitement nitré.

D'une façon générale, d'après les données disponibles, le délai à respecter avant d'administrer un dérivé nitré à un patient exposé aux inhibiteurs de phosphodiestérase 5 n'est pas précisément connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.

· cardiomyopathie obstructive, comme lors d’une sténose aortique ou mitrale ou d’une péricardite constrictive,

· infarctus du myocarde de siège inférieur avec extension au ventricule droit, à la phase aiguë,

· conditions associées à une élévation de la pression intra-crânienne, hypotension sévère (pression sanguine systolique inférieure à 90 mmHg),

· hypovolémie sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

· Comme pour les autres dérivés nitrés, lors du passage des patients sous traitement par trinitrine à long terme vers une autre forme de médicaments, la trinitrine devra être progressivement arrêtée pendant l’initiation du nouveau traitement.

· Ce médicament n'est pas un traitement curatif de la crise d'angor, il n'est pas non plus indiqué comme traitement initial de l'angor instable, ou de l'infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant les premiers jours d'hospitalisation.

· En cas de survenue d'un collapsus ou d'un état de choc, retirer le dispositif (voir rubrique 4.3).

· Le dispositif doit être enlevé avant d’appliquer un champ magnétique ou électrique sur le corps comme lors d’une procédure d’IRM (Imagerie à Résonnance Magnétique), ou avant de réaliser une cardioversion, une défibrillation à courant continu ou un traitement par diathermie.

· En cas de survenue d'une crise d'angor pendant l'intervalle libre (de même qu'en dehors), une réévaluation de la coronaropathie s'impose, et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux et éventuellement par revascularisation).

· En cas d'infarctus du myocarde récent ou d’insuffisance cardiaque aiguë, le traitement avec la trinitrine doit être réalisé avec prudence sous surveillance médicale stricte et/ou sous surveillance hémodynamique.

· Association de dérivés nitrés aux inhibiteurs de phosphodiestérase 5 : l'association d'un dérivé nitré, quelle que soit sa nature ou son mode d'administration, aux inhibiteurs de phosphodiestérase 5 risque d'entraîner une chute importante et brutale de la pression artérielle pouvant être notamment à l'origine d'une lipothymie, d'une syncope ou d'un accident coronarien aigu (voir rubriques 4.5 et 4.3).

Précautions d'emploi

Hypoxémie

Une prudence devra être observée chez les patients présentant une hypoxémie artérielle due à une anémie sévère (incluant les formes dues à un déficit en G6PD), car chez ces patients, la biotransformation de la trinitrine est diminuée. De même, la prudence s'impose chez les patients présentant une hypoxémie et un déséquilibre de la ventilation/perfusion causés par une affection pulmonaire ou une insuffisance cardiaque ischémique. Chez les patients atteints d’hypoventilation alvéolaire, une vasoconstriction se produit dans les poumons afin de diriger la perfusion sanguine de la zone d'hypoxie alvéolaire à une région mieux ventilée du poumon (mécanisme de Euler-Liljestrand). Les patients atteints d'angine de poitrine, d’infarctus du myocarde ou d’ischémie cérébrale souffrent souvent d'anomalies des petites voies aériennes (en particulier d'hypoxie alvéolaire). Dans ces situations, il se produit une vasoconstriction pulmonaire, afin de déplacer la perfusion des zones d’hypoxie alvéolaire vers des zones pulmonaires mieux ventilées. Comme tout puissant vasodilatateur, la trinitrine pourrait contrecarrer cette vasoconstriction protectrice ce qui se traduirait par une augmentation de la perfusion des zones mal ventilées, par une accentuation du déséquilibre ventilation/perfusion, associée à une diminution supplémentaire de la pression partielle d'oxygène dans le sang artériel.

Cardiopathie hypertrophique

Un traitement par dérivés nitrés peut aggraver l'angine de poitrine causée par une cardiomyopathie hypertrophique.

Augmentation de la fréquence des crises d’angine de poitrine

La possibilité d'augmentation de la fréquence des crises d’angine de poitrine au cours de la période sans le dispositif doit être prise en compte. Dans de ca cas, l'utilisation d'autres traitements anti-angineux est souhaitable.

Diminution de l’efficacité de la trinitrine sous forme sublinguale

En raison du développement d’une tolérance à la trinitrine lors de l’utilisation du dispositif transdermique, l'effet de la trinitrine sublinguale sur la tolérance à l'effort peut être partiellement réduit. La posologie efficace doit être atteinte progressivement en raison du risque d'hypotension artérielle et de céphalées violentes chez certains sujets à l'exception du cas où la voie transdermique est utilisée en relais d'une forme intraveineuse de dérivés nitrés.

Les substances vasodilatatrices, antihypertensives, les diurétiques, et l'alcool, peuvent majorer l'hypotension provoquée par les dérivés nitrés, surtout chez les personnes âgées.

Il n'est pas logique d'associer la trinitrine avec la molsidomine ou le nicorandil dans la mesure où leur mécanisme d'action est similaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil)

Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'état d'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.

Associations à prendre en compte

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs calciques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des bêta- bloquants, des diurétiques, des antihypertenseurs, des antidépresseurs tricycliques et les tranquillisants majeurs pourraient majorer l’effet hypotenseur de TRINITRINE MYLAN, comme le ferait aussi l'alcool.

L'administration concomitante de TRINITRINE MYLAN avec la dihydroergotamine peut augmenter la biodisponibilité de la dihydroergotamine. Une attention particulière doit être établie chez les patients atteints d’une maladie des artères coronaires, car la dihydroergotamine antagonise l’effet de la trinitrine et peut conduire à une vasoconstriction coronarienne.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens à l’exception de l'acide acétylsalicylique peuvent diminuer la réponse thérapeutique à TRINITRINE MYLAN.

L'administration concomitante de TRINITRINE MYLAN avec l’amifostine et l'acide acétylsalicylique pourrait majorer l’effet hypotenseur de TRINITRINE MYLAN.

4.6. Grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de TRINITRINE MYLAN sur la fertilité chez l’être humain.

Grossesse

Comme tout médicament, TRINITRINE MYLAN doit être utilisé avec précaution pendant la grossesse, en particulier pendant les 3 premiers mois.

Allaitement

Les données sur l'excrétion de la substance active chez l'homme ou l'animal dans le lait maternel sont limitées. Un risque pour l'enfant lors de l’allaitement ne peut être exclu.

Une décision doit être prise, soit d’arrêter ou d’interrompre l'allaitement, soit d’arrêter ou s'abstenir de prendre TRINITRINE MYLAN en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TRINITRINE MYLAN peut diminuer les capacités de réaction ou peut rarement entraîner une hypotension orthostatique et des sensations vertigineuses (comme par exemple exceptionnellement des syncopes à la suite d’un surdosage) surtout au début du traitement ou lors des adaptations de la dose. Les patients présentant ces effets ne doivent pas conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des réactions indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

	Réaction indésirables Catégories de fréquences
	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare
Affections du système nerveux		Céphalées¹			Vertiges
Affection cardiaque				Tachycardie²
Affections vasculaires				Hypotension orthostatique, bouffée vasomotrice
Affections gastro-intestinales	Nausées, vomissements
Affections de la peau et des tissues sous-cutané			Dermatite de contact
Troubles généraux et anomalies au site d'administration			Au site d’application³ : érythème, prurit, brûlures, irritation
Investigations				Augmentation de la fréquence cardiaque

¹Comme les autres médicaments à base de dérivés nitrés, TRINITRINE MYLAN induit parfois des céphalées, dose-dépendantes et dues à une vasodilatation cérébrale. Ces céphalées disparaissent souvent après quelques jours, malgré la poursuite du traitement. Si les céphalées persistent lors d’un traitement intermittent, elles peuvent être traitées par des analgésiques légers. Des céphalées persistantes indiquent qu’il faut réduire la posologie de la trinitrine ou qu’il faut arrêter le traitement.

² Après le retrait du dispositif, on peut observer une légère rougeur de la peau, qui disparaîtra habituellement après quelques heures. Afin d'éviter une irritation, il faut changer régulièrement le site d’application.

³ On peut éviter la survenue d’une légère tachycardie réflexe en associant TRINITRINE MYLAN à un bêtabloquant, si cela s’avère nécessaire.

Les effets indésirables suivants ont été tirés de l'expérience post-commercialisation avec TRINITRINE MYLAN via des rapports de cas spontanés et des cas de la littérature. Ces réactions étant signalées volontairement dans une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence et elles sont donc classées comme étant de fréquence indéterminée. Les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité :

· Troubles cardiaques: palpitations.

· Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: éruption cutanée généralisée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L’administration de doses élevées de trinitrine peut induire une forte hypotension et une tachycardie réflexe, ou un collapsus et une syncope. En cas de surdosage accidentel, une méthémoglobinémie a également été rapportée.

Traitement

L'effet nitré de TRINITRINE MYLAN peut être interrompu en retirant simplement le dispositif.

L'hypotension ou le collapsus peuvent être traités en surélevant les jambes du patient ou, si nécessaire, en réalisant un bandage compressif des jambes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

VASODILATATEUR UTILISE EN CARDIOLOGIE/DERIVE NITRE.

(C01DA02: Système cardio-vasculaire).

Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d'azote (NO). Le NO, en stimulant la formation de GMP cyclique, conduit à une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires.

Les actions principales des dérivés nitrés sont les suivantes:

· une vasodilatation veineuse prédominante et responsable d'une diminution du retour veineux cardiaque, donc de la pré-charge cardiaque;

· une vasodilatation coronaire qui, associée à une diminution de la pression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retour veineux, entraîne une redistribution de la perfusion coronaire vers les zones sous-endocardiques, particulièrement vulnérables à l'ischémie;

· une action antispastique au niveau coronaire;

· une vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose, entraînant une réduction des résistances vasculaires périphériques, donc de la post-charge cardiaque.

Ces effets contribuent au repos et à l'effort, à une diminution des besoins en oxygène du myocarde (diminution de la charge de travail cardiaque liée aux pré- et post-charge) et à une augmentation des apports en oxygène (vasodilatation coronaire et redistribution), qui sont à l'origine des indications des dérivés nitrés dans l'angor.

Par ailleurs la diminution du retour veineux cardiaque, qui s'accompagne d'une diminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à la diminution de la post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sont à l'origine des indications de certains dérivés dans l'insuffisance cardiaque gauche ou globale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

· Le dispositif transdermique permet une libération continue et contrôlée de trinitrine à partir d'une matrice adhésive contenant le principe actif.

· Après application du dispositif sur la peau, la trinitrine pénètre directement dans la circulation sous forme active (pas d'effet de premier passage dans le foie).

· TRINITRINE MYLAN libère une dose moyenne de 5 mg de trinitrine par 24 heures soit 0,2 mg par heure. Les concentrations plasmatiques obtenues sont constantes entre 2 et 24 heures après l'application.

· Après retrait du dispositif, les taux plasmatiques de trinitrine s'abaissent rapidement pour devenir négligeables après 1 heure environ.

· Les principaux métabolites consistent en des dérivés dinitrés (1,3 et 1,2) et mononitrés; ils sont éliminés partiellement sous forme de dérivés glycuronoconjugués.

· L'élimination est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Matrice adhésive: copolymère d'acrylate et de vinyl acétate (DUROTAK 387-2516)

Film protecteur (non amovible): film de polypropylène biaxial orienté BOPP

Film protecteur (amovible): film de polyéthylène siliconé

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.