RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 11/03/2016
RILMENIDINE ZENTIVA 1 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Rilménidine ......................................................................................................................................... 1 mg
Sous forme de dihydrogénophosphate de rilménidine
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
Comprimé rond, biconvexe et blanc.
4.1. Indications thérapeutiques
Hypertension artérielle.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
La posologie recommandée est de 1 comprimé par jour, en une seule prise, le matin.
En cas de résultats insuffisants après 1 mois de traitement, la posologie peut être portée à 2 comprimés par jour, en 2 prises (1 comprimé matin et soir), au début des repas.
Groupes particuliers de patient
Par sa bonne acceptabilité clinique et biologique, la rilménidine peut être administrée chez l'hypertendu âgé et chez l'hypertendu diabétique.
Chez l'insuffisant rénal, si la clairance de la créatinine est supérieure à 15 ml/min, pas de modification posologique de principe.
Le traitement doit être poursuivi indéfiniment.
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir rubrique 4.4).
Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:
· Hypersensibilité à la rilménidine ou à l'un des excipients,
· Etats dépressifs graves,
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 15 ml/min.), par précaution en l'absence d'étude actuellement disponible.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ne jamais interrompre brutalement le traitement, mais diminuer progressivement la posologie.
Précautions d'emploi:
· Comme avec tous les antihypertenseurs, chez les malades présentant des antécédents vasculaires récents (ictus, infarctus du myocarde), l'administration de rilménidine se fera sous surveillance médicale régulière.
· La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement.
· Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en cas d'insuffisance cardiaque traitée par béta-bloquant (voir rubrique 4.5)
· Dans l'insuffisance rénale, si la clairance de la créatinine est supérieure à 15 ml/min, aucune modification posologique n'est nécessaire.
· En l'absence d'expérience documentée, ne pas prescrire chez l'enfant.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque
Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Baclofène
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Bêta-bloquants (Sauf esmolol)
Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.
Associations à prendre en compte
+ Antihypertenseurs alpha-bloquants
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Alpha-bloquants à visée urologique (sauf doxazosine)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Doxazosine
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique sévère.
+ Amifostine
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Mineralocorticoïdes
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Antidépresseurs imipraminiques
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Neuroleptiques
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Dérivés nitrés et apparentés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Autres médicaments sédatifs
Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Comme pour toute molécule nouvelle, l'administration de ce médicament doit être évitée chez la femme enceinte, bien qu'aucun effet tératogène ou embryotoxique n'ait été observé lors des expérimentations animales.
La rilménidine étant excrétée dans le lait, son administration est déconseillée pendant la période d'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les études à double insu contre placebo n'ont pas montré d'effet de la rilménidine sur la vigilance aux doses thérapeutiques (1 ou 2 prises quotidiennes de 1 mg). En cas de dépassement de ces doses ou d'association à des médications susceptibles de diminuer la vigilance, il convient cependant d'attirer l'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines sur la possibilité de somnolence.
Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
A la dose de 1 mg en une prise quotidienne, au cours des études contrôlées, l'incidence des effets indésirables est comparable à celle observée sous placebo.
A la dose de 2 mg par jour de rilménidine, les études contrôlées comparatives, versus clonidine à la dose de 0,15 à 0,30 mg/jour ou alphaméthyldopa à la dose de 500 à 1000 mg/jour, ont montré que l'incidence des effets indésirables était significativement inférieure à celle observée sous clonidine ou alphaméthyldopa.
Affections cardiaques
Fréquent: palpitations
Affections du système nerveux
Fréquent: somnolence
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: prurit, rash
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: dysfonction sexuelle
Affections gastro-intestinales
Fréquent: gastralgies, bouche sèche, diarrhées, constipation
Peu fréquent: nausées
Affections musculo-squelettiques
Fréquent: crampes musculaires
Affections psychiatriques
Fréquent: anxiété, dépression, insomnie
Affections vasculaires
Fréquent: froideur des extrémités, œdèmes
Peu fréquent: bouffées de chaleur, hypotension orthostatique
Troubles généraux
Fréquent: asthénie, fatigue à l'effort.
Aucun cas d'absorption massive n'a été signalé. Les symptômes prévisibles dans une telle éventualité seraient une hypotension marquée et des troubles de la vigilance. Le traitement préconisé, en plus du lavage gastrique, peut faire appel aux sympathomimétiques. La rilménidine est faiblement dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: AGONISTES DES RECEPTEURS A L'IMIDAZOLINE, Code ATC: C02AC06.
La rilménidine, oxazoline à propriétés antihypertensives, agit à la fois sur les structures vasomotrices bulbaires et en périphérie. La rilménidine possède une sélectivité plus grande pour les récepteurs aux imidazolines que pour les alpha-2 adrénorécepteurs cérébraux, ce qui la différencie des alpha-2 agonistes de référence.
La rilménidine exerce un effet anti-hypertenseur dose-dépendant chez le rat génétiquement hypertendu. La rilménidine ne s'accompagne des effets neuropharmacologiques centraux habituellement observés avec les alpha-2 agonistes qu'à des doses supérieures à la dose antihypertensive chez l'animal. L'effet sédatif central notamment semble moins marqué.
Cette dissociation entre l'activité antihypertensive et les effets neuropharmacologiques est confirmée chez l'homme.
La rilménidine exerce une activité antihypertensive dose-dépendante sur les pressions artérielles systolique et diastolique en position couchée et debout. Aux doses thérapeutiques, 1 mg par jour en une prise ou 2 mg par jour en deux prises, les études à double insu contre placebo et produit de référence ont démontré l'efficacité antihypertensive de la rilménidine dans l'hypertension artérielle légère et modérée. Cette efficacité se maintient au cours du nycthémère et à l'effort. Ces résultats sont confirmés à long terme sans échappement thérapeutique.
A la dose de 1 mg par jour, les études à double insu contre placebo ont montré que la rilménidine ne modifie pas les tests de vigilance; l'incidence des effets latéraux (somnolence, sécheresse de bouche, constipation) ne diffère pas de celle du placebo.
A la dose de 2 mg par jour, les études à double insu contre alpha 2 agoniste de référence administré à dose équihypotensive ont montré que l'incidence de ces effets latéraux est significativement inférieure en intensité et en fréquence sous rilménidine.
La rilménidine aux doses thérapeutiques respecte la fonction cardiaque, n'entraîne pas de rétention hydrosodée et ne perturbe pas l'équilibre métabolique:
· La rilménidine garde une activité antihypertensive significative 24 heures après la prise, avec baisse des résistances périphériques totales, sans variation du débit cardiaque. Les indices de contractilité et l'électrophysiologie cardiaque ne sont pas modifiés.
· La rilménidine respecte l'adaptation à l'orthostatisme, en particulier chez le sujet âgé, et l'adaptation physiologique de la fréquence cardiaque à l'effort.
· La rilménidine n'entraîne pas de variation du débit sanguin rénal, de la filtration glomérulaire ou de la fraction de filtration et ne modifie pas la fonction rénale.
· La rilménidine respecte la glycorégulation y compris chez le diabétique insulinodépendant ou non, et ne modifie pas les paramètres du métabolisme lipidique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'absorption est:
· rapide: la concentration plasmatique maximale, de 3,5 ng/ml, est atteinte 1 h 30 à 2 h après l'absorption d'une dose unique de 1 mg de rilménidine.
· totale: la biodisponibilité absolue est de 100 %, sans effet de premier passage hépatique;
· régulière: les variations interindividuelles sont faibles et l'ingestion concomitante d'aliments ne modifie pas la quantité biodisponible; le taux d'absorption ne varie pas aux doses thérapeutiques recommandées.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 10 %. Le volume de distribution est de 5 l/kg.
Métabolisme
La rilménidine est très faiblement biotransformée. Les métabolites sont retrouvés à l'état de traces dans les urines et sont issus de l'hydrolyse du cycle oxazoline ou de son oxydation. Ces métabolites n'ont pas d'activité alpha 2 agoniste.
Elimination
La rilménidine est éliminée essentiellement par voie rénale: 65 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale représente les deux tiers de la clairance totale.
La demi-vie d'élimination est de 8 heures: elle n'est pas modifiée par la dose administrée ni en administration répétée. La durée d'action pharmacologique est plus longue, l'activité antihypertensive se maintenant de façon significative 24 h après la dernière prise, chez l'hypertendu traité à la dose de 1 mg par jour.
En administration répétée, l'état d'équilibre est atteint dès le 3ème jour; l'étude des taux plasmatiques pendant 10 jours montre leur stabilité.
La surveillance à long terme des taux plasmatiques chez le patient hypertendu (traitement pendant 2 ans) a établi que les concentrations plasmatiques de rilménidine restent stables.
Chez le sujet âgé: les études de pharmacocinétique chez les patients âgés de plus de 70 ans montrent une demi-vie d'élimination de 12 heures.
Chez l'insuffisant hépatique: la demi-vie d'élimination est de 11 heures.
Chez l'insuffisant rénal: du fait de son élimination essentiellement rénale, un ralentissement de l'élimination est observé, proportionnel au degré de l'insuffisance rénale. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min.), la demi-vie d'élimination est d'environ 35 heures.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
En raison de la faible affinité de la rilménidine pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques, la rilménidine se différencie de la clonidine et composés apparentés. Il en résulte une dissociation entre les effets sédatifs et antihypertenseur de la rilménidine.
Il n'a pas été réalisé d'études de génotoxicité ni d'études à long terme de cancérogénèse chez l'animal dans le but d'évaluer le pouvoir mutagène et cancérogène de la rilménidine.
Cellulose microcristalline, crospovidone, acide stéarique, talc, silice colloïdale anhydre.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
28, 30, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
82 AVENUE RASPAIL
94250 GENTILLY
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 374 993-9 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 374 994-5 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 374 995-1 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 374 996-8 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 569 000-9 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.