RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/03/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GONAPEPTYL 0,1 mg/1 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie de 1 ml de solution injectable contient 100 microgrammes d'acétate de triptoréline, équivalent à 95,6 microgrammes de triptoréline base.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution claire incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GONAPEPTYL 0,1 mg/1 ml est indiqué dans la désensibilisation hypothalamo-hypophysaire et la prévention des pics précoces d'hormone lutéinisante (LH) dans le cadre d'une induction de l'ovulation chez des femmes prises en charge dans le cadre d'une Aide Médicale à la Procréation (AMP).

Lors des essais cliniques, GONAPEPTYL 0,1 mg/1 ml a été utilisé lors de cycles de stimulation réalisés à l'aide de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), recombinante et urinaire, et de la gonadotrophine post-ménopausique humaine (hMG).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le traitement peut être initié lors de la phase folliculaire précoce (2^ème ou 3^ème jour du cycle menstruel) ou en milieu de phase lutéale (21-23^ème jour du cycle menstruel ou 5-7 jours avant le début prévu des menstruations). La stimulation ovarienne avec les gonadotrophines doit être débutée après environ 2-4 semaines de traitement par GONAPEPTYL. La réponse ovarienne doit être surveillée cliniquement (y compris à l’aide d’une échographie ovarienne seule ou, de préférence, en association avec la mesure des taux d'œstradiol) et la dose de gonadotrophines doit être ajustée en conséquence. Lorsqu'un nombre suffisant de follicules a atteint la taille souhaitée, le traitement par GONAPEPTYL et la gonadotrophine est arrêté et une injection de gonadotrophine chorionique (hCG) est réalisée afin de déclencher l’ovulation. Si la désensibilisation hypothalamo-hypophysaire n'est pas confirmée après 4 semaines de traitement (sur la base d’une échographie ovarienne de préférence associée à la mesure des taux d’œstradiol), l'arrêt de GONAPEPTYL pourra être envisagé.

La durée totale du traitement est habituellement de 4-7 semaines. Sous GONAPEPTYL, la phase lutéale doit être maintenue conformément aux pratiques du centre médical de procréation.

Patientes atteintes d'insuffisance rénale ou hépatique

Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Une étude clinique a montré que le risque d'accumulation de la triptoréline est faible chez les patientes souffrant d'une grave insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de GONAPEPTYL 0,1 mg/1 ml dans la population pédiatrique dans l’indication : désensibilisation hypothalamo-hypophysaire et prévention des pics précoces d’hormone lutéinisante (LH) dans le cadre d’une induction de l’ovulation chez des femmes prises en charge dans le cadre d’une Aide Médicale à la Procréation (AMP).

Mode d’administration

Le traitement par GONAPEPTYL 0,1 mg/1 ml doit être instauré sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'infertilité.

GONAPEPTYL est administré en injection sous-cutanée quotidienne dans la partie inférieure de l’abdomen. Après la première administration, il est recommandé de garder la patiente sous surveillance médicale pendant 30 minutes afin de s'assurer de l’absence de réactions allergiques/pseudo-allergiques lors de l’injection. Un plateau technique destiné à traiter ces réactions doit être immédiatement disponible.

La patiente peut s'administrer elle-même les injections suivantes dans la mesure où elle connaît les signes et les symptômes évocateurs d’une hypersensibilité, les conséquences d'une telle réaction et la nécessité d'une intervention médicale immédiate.

Le site d'injection doit varier pour prévenir la survenue d’une lipoatrophie. Pour le mode d'emploi et la manipulation, se reporter à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Gonapeptyl 0,1 mg/1 ml est contre-indiqué en cas de :

· Hypersensibilité à la triptoréline ou à l’un des excipients du produit mentionné à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité à l’hormone naturelle de libération des gonadotrophines (GnRH) ou à ses analogues.

· Grossesse et allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration d’agonistes de la GnRH peut entraîner une réduction de la densité osseuse. Chez les hommes, des données préliminaires suggèrent que l’administration de biphosphonates, en association avec l’agoniste de la GnRH peut réduire cette perte de densité osseuse.

Une surveillance particulière s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque d’ostéoporose supplémentaires tels que les sujets alcooliques chroniques, les fumeurs, un traitement au long cours par des médicaments réduisant la densité osseuse (anticonvulsifs ou corticoïdes), les antécédents familiaux d’ostéoporose, une malnutrition.

Perte de la densité osseuse

Une durée de 6 mois de traitement par agoniste de GnRH est susceptible de réduire la densité osseuse de 1% par mois en moyenne. Chaque réduction de 10% de la densité osseuse est liée à une augmentation du risque de fracture multipliée par un facteur de 2 à 3 environ.

D’après les données actuellement disponibles, la récupération de la perte de la densité osseuse survient après l’arrêt du traitement chez la majorité des femmes.

On ne dispose pas de données spécifiques chez les patientes ayant une ostéoporose pré-existante ou présentant des facteurs de risques d’ostéoporose (sujets alcooliques chroniques, fumeurs, traitement au long cours par des médicaments entraînant une diminution de la densité osseuse (exemple : anticonvulsifs ou corticoïdes), antécédents familiaux d’ostéoporose, malnutrition secondaire à une anorexie mentale par exemple. Etant donné que la réduction de la densité osseuse est susceptible d’être plus néfaste chez ces patientes, il est indispensable, avant la mise en place d’un traitement par la triptoréline, de prendre en considération les particularités individuelles de chaque patiente. Le traitement par la triptoréline est à initier uniquement après avoir soigneusement apprécié le rapport bénéfice/risque du traitement. La prise de mesures complémentaires destinées à palier les pertes de la densité osseuse doit être envisagée.

Il est indispensable de vérifier, avant toute prescription de triptoréline, l’absence de grossesse.

Rarement, le traitement par les agonistes de la GnRH a mis en évidence un adénome hypophysaire gonadotrope, non diagnostiqué au préalable. Dans ces cas, l’apoplexie hypophysaire s’est manifestée sous forme de céphalées brutales, de vomissements, de troubles visuels, et d’ophtalmoplégie.

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la triptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Des cas de changements d’humeur ont été rapportés. Les patients souffrant de dépression devront être attentivement surveillés pendant le traitement.

La stimulation ovarienne doit avoir lieu sous stricte surveillance médicale.

Chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie terminale moyenne de la triptoréline est de 7-8 heures contre 3-5 heures chez les sujets sains. Malgré cette exposition prolongée, il n’est pas attendu que la triptoréline soit retrouvée dans la circulation lors du transfert de l’embryon.

Une attention particulière doit être portée aux femmes présentant des signes et symptômes d’une allergie connue ou des antécédents d’allergie connue. Le traitement par GONAPEPTYL n’est pas conseillé chez les femmes présentant des allergies sévères. Les femmes en âge de procréer doivent être examinées attentivement avant le traitement afin d’exclure une grossesse.

L’Aide Médicale à la Procréation (AMP) est associée à un risque accru de grossesses multiples, de fausses couches, de grossesses extra-utérines et de malformations congénitales. Ces risques existent également avec l’utilisation de GONAPEPTYL 0,1 mg/1 ml en traitement de désensibilisation dans l’hyperstimulation ovarienne contrôlée.

L’utilisation de GONAPEPTYL dans l’hyperstimulation ovarienne contrôlée peut augmenter le risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHSO) et de kystes ovariens.

L’augmentation du recrutement folliculaire induit par l’administration d’analogues de la GrRH lorsqu’ils sont associés aux gonadotrophines, peut être importante chez certaines patientes prédisposée, et en particulier en cas de syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).

Comme avec les autres analogues de la GnRH, il a été rapporté des cas de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHSO) associés à l’administration concomitante de la triptoréline et de gonadotrophines.

Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHSO) :

Le SHSO est à distinguer de la stimulation ovarienne non compliquée. Il se caractérise par une augmentation importante de la taille des ovaires, des taux d’œstradiol élevés et une augmentation de la perméabilité vasculaire qui peut conduire à l’apparition d’un exsudat dans la cavité péritonéale, pleurale et plus rarement péricardique.

Les symptômes suivants peuvent être observés dans des cas graves de SHSO: douleur abdominale, distension abdominale, augmentation importante de la taille des ovaires, prise de poids, dyspnée, oligurie et symptômes gastro-intestinaux y compris nausées, vomissements et diarrhée. L'examen clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, un déséquilibre hydro-électrolytique, une ascite, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax avec une détresse respiratoire sévère et des épisodes thromboemboliques.

Une réponse ovarienne excessive au traitement par gonadotrophine donne rarement lieu à un SHSO sauf si l'hcg est utilisée pour déclencher l'ovulation. Par conséquent, en cas de SHSO il est prudent de ne pas injecter l'hcg. Il est également conseillé à la patiente de ne pas avoir de rapports sexuels ou d'utiliser des méthodes de contraception mécanique pendant au moins 4 jours. Le SHSO peut s’aggraver rapidement (en 24 heures à plusieurs jours) et devenir une urgence médicale grave. Les patientes doivent donc être suivies pendant au moins deux semaines en cas d’administration d’hcg.

Le SHSO peut être plus sévère et durer plus longtemps en cas de grossesse. Le plus souvent, le SHSO survient après l'arrêt du traitement hormonal ; sa gravité est maximale environ sept à dix jours après l’arrêt du traitement. D’une manière générale, le SHSO se résout spontanément avec l'apparition des règles.

En cas de survenue d’un SHSO grave, l’administration de gonadotrophine doit être arrêtée. La patiente doit être hospitalisée et une prise en charge spécifique du SHSO doit être mise en place, à savoir : repos, perfusions de solutions d’électrolytes ou de colloïdes et d'héparine.

Ce syndrome est observé plus fréquemment chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques.

Le risque de SHSO peut être plus important lors de la prescription d'agonistes de la GnRH en association avec les gonadotrophines que lors de l'utilisation des gonadotrophines seules.

Kystes ovariens :

Des kystes ovariens peuvent survenir lors de la phase initiale du traitement par GnRH. Ils sont habituellement asymptomatiques et non fonctionnels.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions du GONAPEPTYL 0,1 mg/1 ml avec d'autres médicaments n'ont pas été étudiées dans cette indication. La possibilité d'interactions avec des médicaments habituellement utilisés, y compris les produits libérant de l'histamine, ne peut être exclue.

La prudence s'imposera lorsque la triptoréline sera administrée en même temps que des médicaments affectant la sécrétion hypophysaire des gonadotrophines et le statut hormonal du patient devra être surveillé.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

GONAPEPTYL 0,1 mg/1 ml n'est pas indiqué pendant la grossesse. Toute grossesse doit donc être exclue avant le début du traitement de procréation médicalement assistée. Des méthodes contraceptives non-hormonales devront être utilisées durant le traitement jusqu'à la reprise des règles. Si une grossesse survient chez une patiente en cours de traitement par la triptoréline, le traitement doit être arrêté.

Lorsque la triptoréline est utilisée dans le cadre d'un traitement en vue d'une procréation médicalement assistée, il n'y a aucune preuve clinique suggérant un lien de causalité entre la triptoréline et toute anomalie ultérieure du développement de l'ovocyte, de la grossesse ou de l'issue de la grossesse.

Les données sur l'utilisation de la triptoréline pendant la grossesse sont très limitées et n'indiquent pas d'augmentation du risque de malformation congénitale. Chez l'animal, les études réalisées ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). D'après les effets pharmacologiques observés, un effet négatif sur la grossesse et le fœtus ne peut être exclu.

Allaitement

L'utilisation de GONAPEPTYL est contre-indiquée pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, en raison de son profil pharmacologique, GONAPEPTYL 0,1 mg/1 ml n'aura pas ou aura une influence négligeable sur la capacité de la patiente à conduire et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables fréquemment observés (≥ 2%) dans les essais cliniques sous GONAPEPTYL 0,1mg/1 ml, avant ou pendant l'administration des gonadotrophines, sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.

Les événements indésirables les plus fréquents sont les suivants : maux de tête (27%), saignement vaginal/ « spotting » (24%) (pertes sanguines vaginales intermittentes), douleur abdominale (15%), inflammation au point d'injection (12%) et nausées (10%).

Des bouffées de chaleur d’intensité moyenne à sévère et une hyperhidrose peuvent apparaître, sans imposer, en général, l’arrêt du traitement.

Au début du traitement par GONAPEPTYL 0,1 mg/ 1 ml, l’association avec les gonadotrophines peut provoquer un syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, une dyspnée, une douleur pelvienne et/ou abdominale peuvent être observées (voir rubrique 4.4 Mises en garde Spéciales et Précautions d’Emploi).

Une hémorragie génitale, y compris ménorragie et métrorragie, peut survenir au début du traitement par GONAPEPTYL 0,1 mg/ 1 ml.

Les kystes ovariens ont été observés essentiellement (1%) au cours de la phase initiale du traitement avec GONAPEPTYL.

Durant le traitement par la triptoréline, quelques réactions indésirables ont montré une tendance générale d’évènements hypo-œstrogéniques liés au blocage de l’axe hypophyso-ovarien tels que trouble du sommeil, céphalées, humeur changeante, sécheresse vulvo-vaginale, dyspareunie et diminution de la libido.

Douleurs mammaires, spasmes musculaires, arthralgie, perte de poids, nausées, douleur abdominale, gêne abdominale, asthénie et épisodes de vision trouble et de troubles visuels sont susceptibles de survenir durant le traitement avec GONAPEPTYL 0,1 mg/ 1 ml.

Des cas isolés de réactions allergiques, localisées ou généralisées ont été observés après l'injection de GONAPEPTYL.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Chez l'espèce humaine, le surdosage peut entraîner une prolongation de la durée d'action. En cas de surdosage, le traitement avec GONAPEPTYL 0,1 mg/1 ml doit être (temporairement) arrêté.

Aucune réaction indésirable faisant suite à un surdosage n'a été rapportée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacologique: analogue de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines, code ATC: L02AE04

La triptoréline (acétate) est un décapeptide synthétique analogue de la GnRH. La triptoréline a une durée d'action plus longue que la GnRH naturelle et exerce une action biphasique au niveau de l'hypophyse. Après une augmentation initiale importante et rapide des taux de LH et FSH (flare-up), ces taux diminuent en raison de la désensibilisation du récepteur hypophysaire de la GnRH, avec pour conséquence une diminution marquée de la sécrétion gonadique. La durée exacte de l'action du GONAPEPTYL 0,1 mg/1 ml n'a pas été établie mais la désensibilisation hypophysaire se poursuit pendant au mois 6 jours après l'arrêt du traitement. Après arrêt du GONAPEPTYL, une autre diminution des taux de LH circulant est attendue, ces taux retrouvant des niveaux habituels après environ 2 semaines.

La désensibilisation hypophysaire induite par GONAPEPTYL peut prévenir le pic de LH et donc une ovulation prématurée et/ou une lutéinisation folliculaire. L'utilisation de la désensibilisation avec un agoniste de GnRH réduit le taux de cycles annulés (y compris dus à une ovulation précoce) et améliore le taux de grossesse lors d'une Aide Médicale à la Procréation (AMP).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les données pharmacocinétiques suggèrent qu'après une administration sous-cutanée de GONAPEPTYL, la biodisponibilité systémique de la triptoréline est proche de 100 %. La demi-vie d'élimination de la triptoréline est d'environ 3-5 heures; de ce fait, la triptoréline est éliminée en moins de 24 heures et ne sera donc pas présente dans la circulation sanguine au moment du transfert de l'embryon. Le métabolisme sous forme de peptides plus petits et d'acides aminés est principalement hépatique et rénal. La triptoréline est principalement excrétée dans l'urine.

Les études cliniques ont montré que le risque d'accumulation de la triptoréline chez des patientes présentant une insuffisance rénale et hépatique sévère est faible (demi-vie d'environ 8 heures chez ces patientes).

5.3. Données de sécurité préclinique

Une augmentation des tumeurs hypophysaires a été observée chez des rats traités pendant une longue période avec de la triptoréline. Les analogues de la LHRH peuvent provoquer des tumeurs de l'hypophyse chez les rongeurs compte tenu de la spécificité de la régulation du système endocrinien des rongeurs différent de celui de l'homme. L'influence de la triptoréline sur les pathologies hypophysaires chez l'homme n'est pas connue; les données observées chez le rat n'étant pas considérées pertinentes pour l'espèce humaine.

La triptoréline n'est pas tératogène; des données ont cependant montré un retard du développement fœtal et de la parturition chez le rat.

Sur la base des études de toxicité après administrations répétées et des études de génotoxicité, les données pré-cliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'espèce humaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide acétique glacial, (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

En absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml de solution injectable en seringue préremplie à usage unique jetable en verre borosilicaté de type 1, avec une aiguille intégrée et un capuchon d'aiguille rigide. La seringue est fermée avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyl avec une tige de support du piston en polystyrène.

Présentations:

7 seringues préremplies de 1 ml

28 seringues préremplies de 1 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Injecter la totalité du contenu de la seringue jetable préremplie en sous-cutanée. Pour usage unique seulement.

Pas d'exigences particulières pour son élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FERRING S.A.S.

7 RUE JEAN-BAPTISTE CLEMENT

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 392 621-2 ou 34009 392 621 2 3: 1 ml de solution injectable en seringue préremplie (verre). Boîte de 7.

· 392 622-9 ou 34009 392 622 9 1: 1 ml de solution injectable en seringue préremplie (verre). Boîte de 28.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.