RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 21/03/2016
LUCRIN 5 mg/ml, solution injectable pour voie sous-cutanée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Leuproréline ..................................................................................................................................... 0,500 g
Pour 100 ml de solution
Excipients à effet notoire : alcool benzylique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement du cancer de la prostate avec métastases.
Un effet favorable du médicament est d'autant plus net et plus fréquent que le patient n'a pas reçu auparavant un autre traitement hormonal.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose usuelle est de 1 mg (0,2 ml), administrée en une injection sous-cutanée quotidienne.
S'assurer avant utilisation de la limpidité et du caractère incolore de la solution.
Comme avec les autres produits administrés par voie sous-cutanée au long cours, le site d'injection doit être modifié périodiquement.
Hypersensibilité à la leuproréline ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Initiation du traitement :
En raison de la stimulation de l'axe hypophyso-gonadique par les agonistes de la gonadoréline pendant les premiers jours de traitement, l’acétate de leuproréline, (comme les autres agonistes de la GnRH), entraîne une élévation transitoire des concentrations sériques de testostérone, de dihydrotestostérone et des phosphatases acides pendant les premières semaines de traitement.
Les patients peuvent ressentir une exacerbation transitoire des manifestations de la maladie, ou voir apparaître de nouveaux symptômes tels que douleurs osseuses, neuropathie, hématurie, obstruction urétérale ou vésicale (voir rubrique 4.8). Ces symptômes justifient une surveillance médicale particulièrement attentive durant les premières semaines du traitement, notamment chez les patients porteurs d’une obstruction des voies excrétrices et chez les malades présentant des métastases vertébrales (voir rubrique 4.8). Ils cèdent habituellement à la poursuite du traitement.
Il est fortement recommandé d’administrer un anti-androgène quelques jours avant la mise en route du traitement et de le poursuivre en association, au moins pendant les deux à trois premières semaines du traitement par les agonistes de la leuproréline. Ces modalités permettent de prévenir les conséquences d’une augmentation initiale de testostérone sérique.
Des cas d'obstruction urétérale et de compression médullaire susceptibles d'entraîner une paralysie avec ou sans complications fatales, ont été rapportés avec les agonistes de la GnRH. L'apparition d'une compression médullaire ou d'une insuffisance rénale impose l'instauration d'un traitement standard de ces complications.
Les patients ayant des métastases vertébrales et/ou cérébrales ainsi que les patients ayant une obstruction des voies urinaires devront être étroitement surveillés pendant les premières semaines de traitement. Pour la même raison, la mise en route du traitement chez les sujets présentant des signes prémonitoires de compression médullaire doit être soigneusement pesée.
Après castration chirurgicale, LUCRIN 5 mg/mL n'entraîne pas de diminution supplémentaire de la testostéronémie.
La réponse au traitement peut être évaluée sur les taux sériques d’antigène spécifique de la prostate (PSA) et de testostérone. Un certain nombre de patients auront une tumeur qui ne sera pas sensible à un traitement hormonal. Si la tumeur ne répond pas directement à LUCRIN 5 mg/ml et que ni la testostérone, ni le taux de PSA ne diminue au cours des 4 premières semaines d’initiation du traitement anti-androgénique, la poursuite du traitement par LUCRIN 5 mg/ml n'est pas indiquée. Lorsque l’état du patient évolue au cours d’un traitement par LUCRIN/traitement anti-androgénique (augmentation du taux de PSA), des options supplémentaires de traitement, par exemple des médicaments indiqués dans le traitement du cancer de la prostate hormono-résistant peuvent être nécessaires. Cependant, le traitement antiandrogénique, y compris le traitement par LUCRIN 5 mg/ml, doit être poursuivi.
L’administration d’agonistes de la LH-RH peut être associée à une diminution de la densité osseuse et conduire à une ostéoporose et à une augmentation du risque de fracture osseuse (voir rubrique 4.8). Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant d’autres facteurs de risques de l’ostéoporose (tels que l’alcoolisme chronique, le tabagisme, un traitement au long cours par des anticonvulsivants ou corticostéroïdes, ou des antécédents familiaux d’ostéoporose).
Il est recommandé de surveiller périodiquement la densité minérale osseuse (DMO) et de mettre en place des mesures préventives durant le traitement pour prévenir l’ostéopénie/ ostéoporose.
Rarement, le traitement par les agonistes de la GnRH a mis en évidence un adénome hypophysaire gonadotrope non diagnostiqué au préalable (rubrique 4.8). Dans ce cas, l’apoplexie hypophysaire peut se manifester sous forme de céphalées brutales, de vomissements, de troubles de la vision, d’ophtalmoplégie, d’un état mental altéré, et parfois d’un collapsus cardiovasculaire. Une prise en charge médicale immédiate est requise.
Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.
Convulsions : Des cas de convulsions ont été observés chez des patients traités par la leuproréline, après commercialisation. Cela concernait des femmes et des enfants, des patients ayant des antécédents de convulsions, d’épilepsie, de troubles cérébro-vasculaires, d’anomalie du système nerveux central ou de tumeurs et des patients traités par des médicaments connus pour entraîner des convulsions tels que le bupropion et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Des cas de convulsions ont aussi été rapportés chez des patients ne présentant aucun des facteurs précités.
Chez certains patients traités avec des agonistes de la GnRH, une modification de la tolérance au glucose est observée (voir rubrique 4.8). Les patients recevant un traitement par analogue de la GnRH doivent faire l’objet d’une évaluation de la glycémie et de l’ HbA1c avant l’instauration du traitement et au cours du traitement.
Un risque accru de développer un infarctus du myocarde, une mort subite cardiaque et un accident vasculaire cérébral a été rapporté lors de l'utilisation des agonistes de la GnRH chez l’homme. Sur la base des odd ratios rapportés, le risque semble faible et doit être évalué soigneusement, en prenant en compte les facteurs de risque cardiovasculaire lors du choix du traitement chez les patients atteints d’un cancer de la prostate. Les symptômes et les signes évoquant le développement d’une maladie cardiovasculaire doivent être surveillés chez les patients traités par les agonistes de la GnRH et pris en charge selon la pratique courante.
Effet sur l’intervalle QT/QTc
Le traitement par privation androgénique peut entraîner un allongement de l’intervalle QT.
Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant des traitements concomitants pouvant prolonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), le médecin doit procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque, incluant le risque de torsades de pointes avant l’instauration du traitement par LUCRIN 5 mg/ml, solution injectable.
Précautions d'emploi
Il peut être utile de vérifier périodiquement la testostéronémie avec une méthode sensible, qui ne doit pas être supérieure à 1 nanogramme/mL.
Chez les patients hypertendus, la pression artérielle sera mesurée régulièrement (risque de poussée hypertensive).
Du fait de la suppression de testostérone, le traitement par les agonistes GnRH peut augmenter le risque d’anémie. Ce risque doit être évalué chez les patients traités et pris en charge de façon appropriée.
L’administration de leuproréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système gonadotrope hypophysaire. Un retour à la normale est généralement obtenu après l’interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction gonadotrope hypophysaire conduits durant le traitement et après l’interruption de la thérapie avec un analogue de la GnRH peuvent donc être erronés.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les données disponibles à ce jour ne laissent pas supposer l’existence d’interactions cliniquement significatives.
En cas d’association de la leuproréline avec des médicaments qui modifient la sécrétion pituitaire des gonadotrophines, des précautions particulières doivent être prises et il est recommandé de réaliser un suivi attentif avec des dosages hormonaux.
Etant donné que le traitement par privation androgénique peut entraîner un allongement de l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de LUCRIN 5 mg/ml, solution injectable et de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou susceptibles d’induire des torsades de pointes, tels que les antiarhytmiques de classe IA (par ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc… doit être évaluée soigneusement. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4).
Cette spécialité n’a pas d'indication chez la femme.
Grossesse
La leuproréline ne doit pas être administré au cours de la grossesse
Allaitement
En l'absence de données concernant le passage de la leuproréline dans le lait et les effets éventuels sur l'enfant nourri au sein, la leuproréline ne devra pas être utilisé en cas d'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Réactions anaphylactiques : de très rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportées (urticaire, angioedème et exceptionnellement choc anaphylactique).
Initiation du traitement : (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi)
La mise en route du traitement s’accompagne généralement d’une élévation transitoire de la testostéronémie qui peut entraîner une activation temporaire de la tumeur, associée aux réactions suivantes :
· survenue ou augmentation des douleurs osseuses chez les patients présentant des métastases osseuses,
· troubles neurologiques secondaires à une compression tumorale, tels que quelques cas de faiblesse musculaire ou de paresthésies des membres inférieurs,
· troubles de la miction (quelques cas d’aggravation d’une hématurie pré-existante ou d’une obstruction urinaire), hydronéphrose ou stase lymphatique,
· thrombose veineuse avec embolie pulmonaire.
Ces manifestations sont habituellement transitoires, disparaissant en 1 à 2 semaines lors de la poursuite du traitement. Néanmoins, la possibilité d'une exacerbation temporaire des symptômes durant les premières semaines de traitement doit être prise en compte chez des malades menacés par la survenue de désordres neurologiques ou chez ceux qui présentent une obstruction urinaire.
Ces réactions peuvent dans l’ensemble être évitées par l’administration concomitante d’un anti-androgène au début du traitement par la leuproréline (voir également rubrique 4.4).
En cours de traitement :
Les effets indésirables suivants sont survenus au cours d’études cliniques dans le cancer de la prostate, et après commercialisation. Ils sont classés par fréquence :
· Très fréquent (≥ 1/10)
· Fréquent (≥1/100, <1/10)
· Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)
· Rare (≥ 1/10 000, <1/1000)
· Très rare (<1/10 000)
Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée ont été identifiés après commercialisation :
· Troubles du métabolisme et de la nutrition
o Peu fréquent : anorexie.
o Fréquence indéterminée : diminution de la tolérance au glucose pouvant entraîner à un déséquilibre glycémique, en particulier chez les patients diabétiques.
· Affections psychiatriques
o Très fréquentes : diminution de la libido.
o Fréquent : dépression, changements d’humeur, en cas de traitement au long cours.
o Peu fréquent : dépression, changements d’humeur, en cas de traitement de courte durée.
· Affections du système nerveux
o Fréquent : vertiges.
o Peu fréquentes : céphalées, somnolence.
o Fréquence indéterminée : convulsions, accident cérébrovasculaire (voir rubrique 4.4).
· Affections oculaires
o Peu fréquent : vision floue.
· Affections cardiaques
o Peu fréquent : palpitations.
o Fréquence indéterminée : mort subite cardiaque, infarctus du myocarde (voir rubrique 4.4), allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5).
· Affections du système vasculaire
o Très fréquent : bouffées de chaleur
· Affections gastro-intestinales
o Fréquent : nausées, vomissements
o Peu fréquent : diarrhée, constipation
· Affections de la peau et du tissu sous-cutané
o Fréquent : rash cutané, démangeaisons
o Peu fréquent : chute des cheveux
· Affections musculo-squelettiques et systémiques
o Fréquent : faiblesse des membres inférieurs
· Affections des organes de reproduction et du sein
o Très fréquent : Gynécomastie, tension mammaire, troubles de l’érection ou de la libido, impuissance, atrophie testiculaire (résultant d’une privation hormonale).
· Troubles généraux et anomalies au site d’administration
o Très fréquent : douleur, brûlure, irritation transitoire et modérée au site d’injection à type d’érythème, d’induration ou de tuméfaction, démangeaisons, hématome
o Fréquent : fièvre
o Peu fréquent : sueurs nocturnes, sueurs froides
· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
o Fréquent : dyspnée
o Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle.
L’utilisation d’agonistes de la LH-RH peut être associée à une diminution de la densité osseuse et conduire à une ostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse ostéoporotique (voir rubrique 4.4).
Le risque augmente avec la durée du traitement.
Rarement, le traitement par les agonistes de la GnRH a mis en évidence un adénome hypophysaire gonadotrope non diagnostiqué au préalable (Cf. rubrique 4.4). Dans ce cas, l’apoplexie hypophysaire peut se manifester sous forme de céphalées brutales, de vomissements, de troubles visuels, et d’une ophtalmoplégie.
D'autres événements indésirables ont été rapportés dans le cas d'un traitement par leuproréline dans le cancer de la prostate :
· Troubles du métabolisme et de la nutrition
Modification du poids (augmentation ou diminution).
· Affections vasculaires
Hypertension, hypotension
· Infections et infestations
Infections
· Affections gastro-intestinales
Distension abdominale, bouche sèche
· Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peau sèche
· Affections musculo-squelettiques et systémiques
Douleur osseuse, myalgie, faiblesse musculaire, arthralgie
· Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie, fatigue
· Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie, incontinence urinaire, pollakiurie, miction impérieuse, spasme vésical
· Investigations
Diminution de l’hématocrite, de l’hémoglobine, allongement du temps de prothrombine, augmentation de la triglycéridémie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Dans les études chez l’animal, l'administration de 100 mg/kg a entraîné la survenue de dyspnées, une diminution de l'activité et des lésions de grattage.
En cas de surdosage, le patient doit être placé sous étroite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES
(L02AE02 : antinéoplasiques et immunomodulateurs)
· La leuproréline est un nonapeptide de synthèse, analogue de la LHRH naturelle.
· Les études conduites chez l'homme comme chez l'animal ont montré qu'après une stimulation initiale l'administration prolongée de leuproréline entraîne une diminution de la sécrétion gonadotrope, supprimant par conséquent les fonctions testiculaires. A la suite de certaines études animales, un autre mécanisme d'action a été évoqué: il s'agit d'un effet gonadique direct par diminution de la sensibilité des récepteurs gonadotropes.
· Chez l'homme, l'administration d'une dose quotidienne de leuproréline entraîne une élévation initiale des taux sanguins de LH et de FSH, ce qui a pour corollaire une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone). La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH conduisant dans un délai de 2 à 4 semaines à des taux d'androgènes équivalents à ceux observés après castration, aussi longtemps que le produit est administré.
· Parallèlement, une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitement peut être observée.
· Le traitement est susceptible d'entraîner une amélioration des signes fonctionnels et objectifs.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
· la biodisponibilité est de 95 %,
· le produit semble se distribuer dans un système tricompartimental,
· la demi-vie de la phase terminale est de 3,6 heures.
Le pic de leuproréline est atteint en 0,6 heure pour une valeur de 32,3 nanogrammes/ml.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseigné
Non renseigné
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C) et à l’abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1,6 ml en flacon (verre).
2,8 ml en flacon (verre).
4 ml en flacon (verre).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Non renseigné
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
10, rue d'Arcueil
94528 Rungis Cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 328 291-5 ou 34009 328 291 5 6 : 1,6 ml en flacon (verre).
· 328 292-1 ou 34009 328 292 1 7 : 2,8 ml en flacon (verre).
· 328 293-8 ou 34009 328 293 8 5 : 4 ml en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.