Résumé des Caractéristiques du Produit

Quantité correspondant à estradiol anhydre...................................................................................... 1,500 mg

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

1 comprimé par jour, soit 1,5 mg d'estradiol, de préférence de 21 à 28 jours par cycle.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par ESTREVA, comprimé sécable.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Chez les femmes non hystérectomisées, la prise concomitante d’un progestatif pendant au moins 12 à 14 jours par cycle est essentielle pour prévenir le développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.

Des saignements peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

En cas d'oubli d'un comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 heures suivant l'heure habituelle de la prise.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de spottings et de saignements.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).

· Antécédent de thrombo-embolie veineuse ou thrombo-embolie en cours (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

· Affections thrombophiliques connues (telles que déficits en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4. « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

· Pathologie thrombo-embolique active ou récente (exemple: angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement des symptômes de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, au vu du faible niveau de risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque peut être plus favorable pour ces femmes que pour les femmes plus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un Traitement Hormonal Substitutif (THS), une analyse complète des antécédents personnels et familiaux doit être réalisée. L’examen clinique et gynécologique complet (mammaire et pelvien) doit être réalisé à la lumière de ces informations et en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTREVA, comprimé sécable, en particulier :

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein,

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

· Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (voir rubrique 4.8). L'augmentation rapportée du risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'œstrogènes seuls est de 2 à 12 fois supérieure au risque constaté chez les non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose en œstrogènes (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

· Chez les femmes non hystérectomisée, l’association cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou un traitement continu combiné estro-progestatif prévient l’augmentation du risque associé au THS à base d’estrogène seul.

· Pour des doses orales d’estradiol > 2 mg, d’œstrogènes conjugués équins > 0,625 mg et patches > 50 µg/jour, la sécurité sur l’endomètre de l’ajout d’un progestatif n’a pas été démontrée.

· Des métrorragies et de légers saignements vaginaux «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers un certain temps après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne endométriale.

· La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. Pour cette raison, l'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

L’ensemble des données suggèrent que la prise d’un THS combiné (estrogène/progestatif) et possiblement d’un THS à base d’œstrogène seul augmente le risque de cancer du sein ; ce risque dépend du temps de prise du THS.

· Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, s’accordent pour indiquer un risque accru de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par THS combiné oestroprogestatifs. Ce risque devient visible après environ 3 ans (voir rubrique 4.8 « Effets indésirables »).

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'estrogène seul. Les études observationnelles ont le plus souvent rapporté une faible augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein, substantiellement inférieur à celui rapporté chez les femmes traitées par THS combiné estrogène/progestatif (voir rubrique 4.8 « Effets indésirables »).

L’augmentation du risque devient significative après quelques années d’utilisation mais retourne au niveau de base en quelques années (au plus 5 ans) après l’arrêt du traitement.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer de l’ovaire est bien plus rare que le cancer du sein. L’utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) de produits de THS avec estrogènes seuls a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien (voir rubrique 4.8). Plusieurs études y compris l’étude WHI, suggèrent que l’utilisation prolongée d'un THS estroprogestatif peut générer un risque similaire ou légèrement inférieur (voir rubrique 4.8 « Effets indésirables »).

· Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 -3 de développer un accident thrombo-embolique veineux (TEV) à savoir une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement que plus tard (voir rubrique 4.8 « Effets indésirables »).

· Les patientes avec des anomalies thrombophiliques connues présentent un risque accru de TEV, et un THS peut encore augmenter ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3 « Contre-indications »). Il est généralement reconnu que le risque de TEV est augmenté par les facteurs suivants : utilisation d’œstrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/période post partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

· Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir une TEV suite à une intervention chirurgicale. En cas d'immobilisation prolongée prévue suite à une intervention chirurgicale non urgente, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura retrouvé entièrement sa mobilité.

· Chez les femmes sans antécédents personnels d’accident thrombo-embolique veineux mais avec un parent au premier degré présentant des antécédents de thrombose survenue à un âge relativement jeune, un dépistage peut être proposé après une discussion approfondie concernant ses limites (seule une proportion des thrombophilies sont identifiées par dépistage).

· Si une thrombophilie est identifiée en rapport avec les antécédents familiaux de thrombose ou si la thrombophilie est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou une association de ces déficits), le THS est contre-indiqué.

· Il convient d'effectuer une analyse très attentive du rapport bénéfices/risques pour l'utilisation d'un THS chez les femmes qui suivent déjà un traitement par anticoagulants.

· Si une TEV se développe après le début du traitement, celui-ci doit être interrompu. Il faut informer les patientes du fait qu'elles doivent immédiatement contacter leur médecin si elles s'aperçoivent de symptômes thromboemboliques potentiels (par exemple gonflement douloureux de la jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence une protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante qui ont reçu un THS combiné estrogènes/progestatifs ou par estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS combiné estrogène/progestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'utilisation de THS à base d’estrogène et de progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause ; ce risque augmente néanmoins avec l’âge.

Les données randomisées contrôlées n’ont pas montré de risque accru de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d’estrogène seul.

Les THS combinés (oestrogène/progestatif) et les THS à base d'estrogène seul sont associés à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8 « Effets indésirables »).

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. 

· Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l’augmentation possible des taux circulants des principes actifs d’ESTREVA, comprimé.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées pendant le traitement hormonal substitutif par œstrogènes ou autres. De rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique de triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha -1-antitrypsine, céruloplasmine).

· L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe des preuves d'un risque accru de démence chez les femmes qui débutent un THS continu combiné ou par œstrogènes seuls après l'âge de 65 ans.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E124) et peut provoquer des réactions allergiques.

Risque d’hypothyroïdie clinique en cas d’estrogénothérapie substitutive. Une surveillance clinique et biologique et l’adaptation éventuelle des doses de l’hormone thyroïdienne chez les femmes ménopausées prenant des estrogènes sont recommandées.

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine). Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par anticonvulsivant inducteur enzymatique et après son arrêt.

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes.

Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par ESTREVA, comprimé sécable impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Les effets indésirables graves associés à l’utilisation de traitement hormonal substitutif sont également mentionnés dans la rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ».

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables rapportés chez des utilisatrices de traitement hormonal substitutif (THS) par classe de système d’organe (MedDRA SOCs).

System	Fréquent ≥ 1/100 ; < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000 ; < 1/100	Rare ≥ 1/10 000 ; < 1/1 000
Affections du système immunitaire		Réactions d’hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Prise de poids ou perte de poids
Affections psychiatriques		Humeur dépressive	Anxiété, augmentation de la libido ou diminution de la libido
Affections du système nerveux	Céphalées Insomnie	Etourdissements	Migraine
Affections oculaires		Troubles visuels	Intolérance aux lentilles de contact, altération brutale de la vision
Affections cardiaques		Palpitations
Affections vasculaires			Accidents cardiovasculaires et thrombo-emboliques
Affections gastro-intestinales	Douleur abdominale, nausées	Dyspepsie	Ictère cholestatique, augmentation du risque de lithiase biliaire, augmentation du risque d’accidents hémorragiques intra-abdominaux en cas d’adénome hépatique, ballonnements, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Eruptions cutanées, prurit	Erythème noueux, urticaire	Hirsutisme, acné
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Crampes musculaires
Affections des organes de reproduction et du sein	Saignements utérins/vaginaux dont spottings	Douleurs mammaires, tension mammaire	Dysménorrhée, écoulement vaginal, syndrome de type prémenstruel, hypertrophie mammaire, mastodynie, mastopathie et galactorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Œdème	Fatigue

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction, ses synonymes et troubles associés.

· Le risque de cancer du sein est 2 fois plus élevé chez une femme traitée par une association estrogène/progestatif pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque chez les femmes utilisant des estrogènes seuls est sensiblement inférieure à celui observé chez les utilisatrices d’associations estrogène/progestatif.

· Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-dessous.

Etude Million Women Study (MWS)-Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 patientes n’ayant jamais utilisé de THS sur une période de 5 ans*	Risque relatif #	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 patientes utilisatrices de THS sur une période de plus de 5 ans (IC 95%)
THS estrogénique seul
50-65	9-12	1,2	1-2 (0 - 3)
Association estroprogestative
50-65	9-12	1,7	6 (5 - 7)
* Tiré des taux d’incidence de base dans les pays développés. # Risque relatif global. Le risque relatif n’est pas constant, mais augmente avec la durée d’utilisation Remarque : comme l’incidence du cancer du sein diffère selon les pays d’Europe, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein change également proportionnellement.

Études WHI (Etats-Unis) : risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)	Incidence pour 1000 femmes groupe placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95%)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 patientes traitées par THS sur 5 ans (IC 95%)
		Estrogènes seuls (CEE : estrogènes conjugués équins)
50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
		Association estrogène/progestatif (CEE+MPA) ‡
50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)
* Étude WHI chez des femmes hystérectomisées, n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein. ‡ Lorsque l'analyse a été limitée aux femmes n’ayant pas pris de THS avant l'étude, il n'y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

Chez les femmes non-hystérectomisées n’utilisant pas de THS, le risque de survenue d’un cancer de l’endomètre est de 5 pour 1000.

Chez les femmes non-hystérectomisées, l’utilisation d’un THS composé uniquement d’estrogènes n’est pas recommandée car le risque de survenue du cancer de l’endomètre est augmenté (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Selon la durée du traitement à base d’estrogène seul et la dose d'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’association d’un progestatif à l’estrogène pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir l’augmentation de ce risque.

Dans l’étude Million Women Study, le risque de survenue de cancer de l’endomètre n’est pas augmenté chez les femmes lors de l’utilisation séquentielle ou combinée d’un THS pendant 5 ans (risque relatif à 1.0 (0.8-1.2)).

L’utilisation sur le long terme d’un THS (estrogène seul ou en association à un progestatif) a été associée à une légère augmentation du risque de survenue de cancer de l’ovaire. L’étude MWS montre que l’utilisation d’un THS pendant 5 ans, entraine la survenue d’1 cas supplémentaire de cancer de l’ovaire chez une femme sur 2500.

Le risque de développer une maladie thrombo-embolique veineuse telle que thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire est 1,3 à 3 fois plus élevé chez les femmes sous TSH que chez les non utilisatrices. La survenue d’un tel évènement est plus probable dans la première année d’utilisation du THS (rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Résultats de l’étude WHI : risque supplémentaire de maladie thromboembolique veineuse sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)	Incidence pour 1000 femmes groupe placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95%)	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS
Estrogène seul par voie orale (étude chez des femmes hystérectomisées)
50-59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)
Association estrogène-progestatif par voie orale
50-59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)

· Le risque de survenue d’une maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS associant estrogène et progestatif, au-delà de l’âge de 60 ans (rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

· Le risque relatif de survenue d’un AVC ischémique est 1,5 fois plus élevé lors de l’utilisation d’œstrogènes seuls ou en association à un progestatif. Le risque d’accident vasculaire hémorragique n’est pas augmenté au cours de l’utilisation d’un THS.

· Ce risque relatif n’est pas dépendant de l’âge ou de la durée d’utilisation. Cependant, comme le risque de base est fortement dépendant de l’âge, le risque global d’accident vasculaire chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Études WHI combinées : Risque supplémentaire d’accident ischémique cérébral sur 5 ans d’utilisation (pas de différenciation faite entre les accidents vasculaires ischémiques et hémorragiques)

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de traitement associant estrogènes et progestatif :

· troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux; purpura vasculaire;

· probable démence au delà de 65 ans (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

En raison de la présence de rouge cochenille (E124), risque de réactions allergiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.

Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une irritabilité, des nausées, des vomissements et/ou des métrorragies. Ces signes disparaissent à l'arrêt ou à la diminution du traitement par ESTREVA, comprimé sécable.

Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées. Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Après administration d'un comprimé à 1,5 mg, le taux moyen d'estradiol plasmatique se maintient en plateau entre la 6^ème et la 12^ème heure, à des valeurs voisines de 50 pg/ml (C_max).

La concentration plasmatique de 17 β-estradiol atteint son maximum en 10 heures (T_max). Le temps de demi-élimination est de 19 heures en moyenne.

Povidone (KOLLIDON 25 et KOLLIDON 30), lactose monohydraté, cellulose microcristalline (AVICEL PH 101), monostéarate de glycérol (PRECIROL), silice colloïdale anhydre (AEROSIL 200), crospovidone (POLYPLASDONE XL), rouge cochenille A.