RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 15/04/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFEPIME DOTOPHARMA 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 1,9027 g de poudre contient 1 g de céfépime sous forme de dichlorhydrate de céfépime monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à jaune pâle.

Après reconstitution, le pH de la solution se trouve entre 4,0 et 6,0.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes et adolescents

Traitement des infections dues aux germes sensibles au céfépime :

· pneumonie sévère

· infections urinaires compliquées

· infections intra-abdominales, incluant la péritonite; une association avec d’autres antibiotiques peut être recommandée si nécessaire, en tenant compte du profil de risque individuel du patient et des agents pathogènes attendus ou avérés

· infections des voies biliaires (vésicule biliaire et voies biliaires)

· épisode fébrile dont l’origine bactérienne est suspectée chez les patients atteints de neutropénie modérée (granulocytes neutrophiles ≤1000/mm³) ou sévère (granulocytes neutrophiles ≤ 500/mm³). Chez les patients à risque élevé d'infection sévère (par exemple, chez les patients ayant des antécédents récents de greffe de moelle osseuse, présentant une hypotension, une hémopathie maligne sous-jacente, ou une neutropénie sévère ou prolongée), une monothérapie peut être inappropriée.Chez ces patients, les données sont insuffisantes pour sous-tendre l’efficacité de céfépime en monothérapie. Un traitement associant le céfépime avec un antibiotique du groupe des aminosides ou des glycopeptides est recommandé, en tenant compte du profil de risque individuel du patient

· le traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée être associée à l'une des infections énumérées ci-dessus.

Enfants

Traitement des infections dues auxgermessensibles au céfépime :

· pneumonie sévère

· infections urinaires compliquées

· méningite bactérienne

· épisode fébrile dont l’origine bactérienne est suspectée chez les patients atteints de neutropénie modérée (granulocytes neutrophiles ≤1000/mm³) ou sévère (granulocytes neutrophiles ≤ 500/mm³). Chez les patients à risque élevé d'infection sévère (par exemple, chez les patients ayant des antécédents récents de greffe de moelle osseuse, présentant une hypotension, une hémopathie maligne sous-jacente, ou une neutropénie sévère ou prolongée), une monothérapie peut être inappropriée. Chez ces patients, les données sont insuffisantes pour sous-tendre l’efficacité de céfépime en monothérapie. Si nécessaire, un traitement associant le céfépime avec un antibiotique du groupe des aminosides ou des glycopeptides est recommandé, en tenant compte du profil de risque individuel du patient.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Céfépime Dotopharma 0,5 g, 1 g et 2 g sont disponibles pour un dosage individuel.

La posologie varie selon la sensibilité des germes en cause, la gravité de l'infection, la fonction rénale et l'état général du patient.

Posologie chez les sujets aux fonctions rénales normales

Chez l’adulte et l’adolescent de plus de 40 kg (environ 12 ans)

Durée du traitement

La durée habituelle du traitement est de 7 à 10 jours. En général, Céfépime Dotopharma ne doit pas être utilisé pendant moins de 7 jours ou plus de 14 jours par traitement.

Dans la prise en charge de patients neutropéniques présentant un épisode fébrile suspecté d’être dû à une infection bactérienne, la durée habituelle de traitement est de 7 jours ou jusqu'à la résolution de la neutropénie.

Population pédiatrique

Chez l’enfant de plus de 1 mois et pesant jusqu´à 40 kg (environ 12 ans)

Les données cliniques chez le nourrisson de moins de 2 mois sont limitées, celles-ci ayant été réalisées avec une posologie de 50 mg/kg de poids corporel. Toutefois, les données pharmacocinétiques chez le nourrisson de plus de 2 mois indiquent qu´une posologie de 30 mg/kg de poids corporel toutes les 8 ou 12 heures pour les enfants âgés de 1 à 2 mois est suffisante. Les enfants de cet âge doivent être étroitement surveillés pendant l’administration du médicament.

Pour les enfants ayant un poids corporel de plus de 40 kg, la posologie recommandée pour les adultes s'applique (voir tableau).

Pour les enfants âgés de plus de 12 ans et ayant un poids corporel inférieur à 40 kg, la posologie recommandée pour les enfants avec un poids corporel ≤ 40 kg s’applique. La posologie chez l'enfant ne doit pas dépasser la dose maximale pour les adultes (2 g toutes les 8 heures).

Posologie chez les sujets insuffisants rénaux

Chez l’adulte et l’enfant pesant 40 kg ou plus (environ 12 ans)

Pour les sujets atteints d’insuffisance rénale, la posologie doit être ajustée pour compenser un plus faible taux d’élimination rénale. La dose initiale chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère à modérée est de 2 g de céfépime, la même que pour les sujets aux fonctions rénales normales.

Le tableau suivant indique la posologie adéquate (dose d'entretien)

Chez le sujet dialysé

Chez les patients hémodialysés, environ 68% de la quantité totale de céfépime présente dans l’organisme en début de dialyse sera éliminée après 3h de dialyse. La modélisation pharmacocinétique montre qu’il est nécessaire de réduire les doses. Sont recommandés les doses suivantes :

· 1 g de céfépime le premier jour du traitement, suivi de 0,5 g de céfépime par jour les jours suivants pour tous les types d’infections, sauf chez les patients atteints de neutropénie sévère, pour qui la posologie adéquate est de 1 g par jour.

L’administration de céfépime se fera chaque jour à la même heure, dans la mesure du possible, et les jours de dialyse, l’administration doit se faire après la séance de dialyse.

La posologie suivante est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale et qui sont sous dialyse péritonéale continue :

· 1 g de céfépime toutes les 48 heures pour les infections graves ( pneumonies, infections compliquées des voies urinaires, infections des voies biliaires (vésicule biliaire et voies biliaires), bactériémies associées à l'une des infections ci-dessus);

· 2 g de céfépime toutes les 48 heures pour les infections très sévères (infections intra-abdominales incluant la péritonite; épisode fébrile dont l’origine bactérienne est suspectée chez les patients atteints de neutropénie).

Population pédiatrique

Chez les enfants de plus de 1 mois et pesant jusqu´à 40 kg (environ 12 ans)

Une dose de 50 mg/kg de poids corporel pour les enfants âgés de plus de de 2 mois et pesant jusqu’à 40 kg ou une dose de 30 mg/kg de poids corporel pour les nourrissons de 1 à 2 mois est l'équivalent d'une dose de 2 g pour les adultes. Par conséquent, le même allongement de l'intervalle de dosage et/ou la même réduction de dose que pour les adultes est recommandé, comme indiqué dans les tableaux suivants.

Chez les enfants de plus de 2 mois et pesant jusqu´à 40 kg (environ 12 ans)

Chez le nourissons âgé de 1 à 2 mois

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Chez le sujet gériatrique

Les personnes âgées étant plus susceptibles d’être insuffisants rénaux, la posologie doit être choisie avec soin et la fonction rénale surveillée. Des ajustements posologiques sont recommandés si la fonction rénale est altérée (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Après reconstitution, céfépime est administré par voie intraveineuse; céfépime peut être administré soit en injection lente sur une durée de 3 à 5 minutes, soit en perfusion de courte durée sur une période de 30 minutes.

Le produit médicamenteux doit être reconstitué avant utilisation. Pour connaitre les instructions sur la reconstitution du produit avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au céfépime ou à d'autres antibiotiques du groupe des céphalosporines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédent de réaction d'hypersensibilité, immédiate et/ou sévère à la pénicilline ou à tout antibiotique de type bêta-lactamine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez le sujet insuffisant rénal ayant par exemple un débit urinaire réduit en raison d´une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml / min), ou souffrant d'autres conditions pouvant altérer la fonction rénale, la posologie de céfépime doit être ajustée, afin de compenser le taux d'élimination rénale réduit. Des concentrations sériques élevées et prolongées d'antibiotique pouvant survenir à dose normale chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou souffrant d'autres conditions pouvant altérer la fonction rénale, la dose d’entretien de céfépime doit être diminuée chez ces patients. La posologie d’entretien adéquate sera déterminée selon le degré d'insuffisance rénale, la gravité de l'infection et la sensibilité des agents pathogènes responsables (voir les rubriques 4.2 et 5.2).

Des effets indésirables graves, tels que l'encéphalopathie réversible (perturbation de la conscience incluant confusions, hallucinations, stupeur et coma), la myoclonie, des crises convulsives (incluant un état de mal épileptique non convulsif) et / ou l'insuffisance rénale (voir rubrique 4.8), ont été rapportés au cours de la surveillance post-commercialisation. La plupart des cas sont survenus chez des patients atteints d'insuffisance rénale et ayant reçu des doses de céfépime dépassant les recommandations. En général, les symptômes de neurotoxicité ont régressé à l'arrêt du traitement et / ou de l'hémodialyse, mais des cas de décès ont été rapportés.

Colites associées aux antibiotiques : Des colites pseudo-membraneuses et des colites associées aux antibiotiques ont été observées avec pratiquement tous les agents antibactériens dont le céfépime (voir rubrique 4.8) ; leur sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, le céfépime doit immédiatement être arrêté; un médecin devra être consulté et un traitement approprié notamment un traitement spécifique contre Clostridium difficile devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont à proscrire dans cette situation.

Une attention particulière est indiquée chez les patients ayant par le passé présenté une réaction allergique, plus particulièrement à des médicaments tels que la pénicilline ou d'autres antibiotiques bêta-lactamines, car des réactions croisées peuvent survenir (pour les contre-indications dues à des réactions d'hypersensibilité connues, voir rubrique 4.3).

Si une réaction allergique se produit, arrêter céfépime et traiter le patient de façon appropriée. Des mesures de traitement d’urgence doivent être prises en cas de réaction d’hypersensibilité ou de choc anaphylactique grave.

La prudence est recommandée en cas d'hyperkaliémie.

Comme avec d'autres antibiotiques, l'utilisation de céfépime peut entraîner la prolifération de micro-organismes résistants. Si une surinfection survenait pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Ce médicament ne peut être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité. Des précautions doivent être prises lorsque le céfépime est administré pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

La fonction rénale doit être surveillée attentivement si des substances actives ayant un potentiel néphrotoxique, telles que les aminosides ou les diurétiques puissants, sont administrées en association avec le céfépime.

Une prolongation des temps de prothrombine ou de thromboplastine a été rapportée (voir rubrique 4.8) chez les patients recevant des céphalosporines. Ainsi, l’activité anti-coagulante chez les patients recevant des anti-coagulants de manière concomitante peut être augmentée. Le risque peut varier selon le contexte infectieux, l'âge et l'état général du patient, de sorte que la contribution des céphalosporines à l'augmentation du INR (Rapport International Normalisé) est difficile à évaluer. Il est recommandé d’intensifier la surveillance clinique et de l’INR pendant et juste après la co-administration de céfépime avec un agent anti-coagulant oral.

Sujet âgé

Utilisation gériatrique

Sur les plus de 6400 adultes inclus dans les essais cliniques et traités par le céfépime, 35% avaient plus de 65 ans, tandis que 16% étaient âgés de plus de 75 ans. Chez les personnes âgées recevant la dose habituelle recommandée chez l’adulte, l’efficacité clinique et l’innocuité de céfépime étaient comparables à celles chez les patients plus jeunes, à moins que les sujets ne soient insuffisants rénaux. Un léger allongement de la demi-vie et des valeurs de la clairance rénale inférieures aux valeurs constatées chez les personnes plus jeunes ont été observés. La posologie doit être adaptée à l’état de la fonction rénale du patient (voir rubrique 4.2 - Posologie et mode d’administration et rubrique 5.2 - Propriétés pharmacocinétiques).

Céfépime est connu pour être principalement excrétée par le rein et le risque de réactions toxiques causées par ce médicament peut être plus élevé chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Les personnes âgées étant plus susceptibles de présenter une insuffisance rénale, la dose à administrer doit être choisie avec précaution et la fonction rénale doit être surveillée (voir rubriques 4.8 et 5.2). Des effets indésirables graves, comprenant l'encéphalopathie réversible (troubles de la conscience, incluant hallucinations, stupeur et coma), la myoclonie, des crises convulsives (incluant un état de mal épileptique non convulsif), et / ou une insuffisance rénale ont eu lieu chez les personnes âgées insuffisants rénaux, bien qu'ayant reçu la dose habituelle de céfépime (voir rubrique 4.8 - Effets indésirables).

Anti-coagulants par voie orale

En cas d’interactions médicamenteuses suspectées avec des anticoagulants par voie orale, voir les mises en garde dans la rubrique 4.4.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Impact sur les résultats obtenus en laboratoire (paramètres clinico-chimiques):

Le traitement par céfépime peut conduire à un faux-positif au test de Coombs (voir rubrique 4.8).

Les méthodes de détermination non-enzymatiques lors de la recherche d’une glycosurie peuvent conduire à un faux-positif. Par conséquent, les méthodes de dosage utilisant la glucose-oxidase doivent être de préférence utilisées.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données cliniques concernant l'utilisation de céfépime chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les données animales n’ont mis en évidence aucun effet nocif direct ou indirect de céfépime sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Céfépime traverse la barrière placentaire. En raison de l'absence de données cliniques, Céfépime Dotopharma ne doit être utilisé qu'après une évaluation bénéfice-risque, en particulier dans les 3 premiers mois de grossesse.

Allaitement

En raison du passage de céfépime dans le lait maternel, Céfépime Dotopharma ne doit être utilisé pendant l'allaitement qu'après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice-risque, durant laquelle les effets potentiellement négatifs sur le nourrisson doivent être considérés. Toutefois, interrompre l’allaitement en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d’éruptions cutanées chez le nourrisson.

La possibilité de sensibilisation doit être prise en compte.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée clinique sur les effets de céfépime sur la fertilité chez l'Homme. Les études de reproduction chez l'animal n'ont montré aucun effet de céfépime sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude concernant les effets du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, de possibles réactions secondaires comme une conscience altérée, des vertiges, un état de confusion ou des hallucinations peuvent altérer la faculté du patient à conduire et à utiliser des machines (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes, selon la classe de systèmes d'organes, la terminologie MedDRA et les fréquences MedDRA :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Cet effet indésirable est généralement connu pour les antibiotiques à base de céphalosporines.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité d’emploi de céfépime chez les nourrissons et les enfants est similaire à celui observé chez les adultes. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté et considéré comme lié au céfépime lors des essais cliniques était les éruptions cutanées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage sévère, particulièrement chez les patients ayant une fonction rénale altérée, l’hémodialyse aidera à éliminer céfépime de l’organisme; la dialyse péritonéale ne sera d’aucune efficacité. Des cas de surdosage accidentels sont survenus chez les patients ayant une fonction rénale altérée et recevant des posologies supérieures aux doses recommandées (voir rubriques 4.2 - Posologie et mode d’administration et 4.4 - Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Les symptômes du surdosage comprennent l’encéphalopathie (perturbation de la conscience incluant la confusion, hallucinations, stupeur et coma), les myoclonies et les convulsions (voir rubrique 4.8).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres beta-lactames antibactériens, céphalosporine de 4ème génération. Code ATC : J01DE01

Mécanisme d’action

Le mécanisme d'action de céfépime est basé sur une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne (en phase de prolifération) via l'inhibition de protéines liant la pénicilline (PLP), comme par exemple les transpeptidases. Cela se traduit par une action bactéricide.

Relations pharmacodynamiques / pharmacocinétiques

L'efficacité de céfépime dépend principalement de la période pendant laquelle le niveau de la substance active est supérieur à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'agent.

Mécanismes de résistance

La résistance au céfépime est basée sur les mécanismes suivants :

· Inactivation par des bêta-lactamases : Céfépime peut être hydrolysé par certaines bêta-lactamases notamment par les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) présentes par exemple dans les souches d’Escherichia coli ou de Klebsiella pneumoniae.

· Affinité réduite des PLP au céfépime : La résistance acquise par les pneumocoques et autres streptocoques est due à des modifications des PLP existantes dues à des mutations. Cependant, l’apparition d'une autre PLP ayant une affinité réduite pour le céfépime est responsable de la résistance du staphylocoque résistant à la méticilline (ou à l'oxacilline).

· Chez les bactéries à Gram négatif, la pénétration insuffisante de céfépime à travers la paroi cellulaire externe peut entraîner une inhibition insuffisante des PLP.

· Céfépime peut être transporté activement hors de la cellule par les pompes à efflux.

Il existe une résistance croisée partielle ou complète entre le céfépime et d'autres céphalosporines et pénicillines.

Concentrations critiques

Le test au céfépime est effectué en utilisant la série de dilutions habituelle. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont été déterminées pour les germes résistants et sensibles :

Concentrations critiques EUCAST (Comité européen sur les tests de sensibilité aux antibiotiques) (en Janvier 2014):

¹ Les concentrations critiques correspondent au traitement à dose élevée (2 g x 3).

² La sensibilité des staphylocoques aux céphalosporines est déduite de la sensibilité à la céfoxitine à l'exception de ceftazidime, de céfixime et de ceftibuten, qui n'ont pas de concentrations critiques et ne doivent pas être utilisés pour les infections à staphylocoques.

³ La sensibilité aux céphalosporines des streptocoques de groupes A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline.

⁴ Les concentrations critiques correspondent à une dose journalière en intraveineuse de 2 g deux fois par jour et à une forte dose d’au moins 2 g trois fois par jour.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces et il est souhaitable de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, en particulier pour le traitement des infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt de céfépime dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Dans des situations d'infections sévères ou d'échec de traitement, un diagnostic microbiologique - avec recherche de l'agent pathogène et de sa sensibilité au céfépime - doit être réalisé.

Prévalence de la résistance acquise en Allemagne sur la base des données des 5 dernières années à partir de projets et études nationaux de surveillance de la résistance (en Décembre 2013) :

° Il n'existe pas de données récentes disponibles au moment de la publication de ce tableau. La sensibilité est supposée dans les revues scientifiques, les ouvrages de référence et les recommandations thérapeutiques.

+ Le taux de résistance est supérieur à 50% dans au moins une région.

% Les souches productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont toujours résistantes.

∍ En soins ambulatoires, le taux de résistance est <10%.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime observées chez l’adulte de sexe masculin après perfusion en intraveineuse (IV) unique de 30 minutes d’une dose de 500 mg, 1 g et 2 g ou après injection intramusculaire (IM) unique de 30 minutes d’une dose de 500 mg, 1 g et 2 g sont résumées dans le tableau suivant :

Absorption

Après administration par voie intramusculaire (IM), l’absorption de céfépime est rapide et complète.

Distribution

Les concentrations de céfépime dans les tissus et les liquides biologiques chez l’adulte de sexe masculin sont décrites dans le tableau suivant.

· Urines prélevées dans l’intervalle 0 - 4 h après administration.

La fixation aux protéines plasmatiques est de 16,4% et est indépendante de la concentration sérique en céfépime.

Biotransformation

Le céfépime est métabolisé en N-méthylpyrrolidine, qui est rapidement transformée en N-méthyl-pyrrolidin-N-oxyde. Quatre vingt cinq pourcent de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. De fortes concentrations de céfépime sous forme inchangée sont retrouvées dans les urines. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous forme de N-méthylpyrrolidine, 6,8% sous forme de N-oxyde et 2,5% sous forme d’un épimère de céfépime.

Élimination

La demi-vie moyenne d’élimination de céfépime est de 2 heures et ne varie pas dans un intervalle de doses comprises entre 250 mg et 2 g. Il n'a pas été observé de phénomène d'accumulation chez les sujets ayant reçu une dose de 2 g par voie intraveineuse toutes les 8 heures sur une période de 9 jours. La clairance totale moyenne est de 120 ml/mn. La clairance rénale moyenne du céfépime est de 110 ml/mn, son élimination s'effectue pratiquement exclusivement par voie rénale, essentiellement par filtration glomérulaire.

Insuffisance rénale:

La demi-vie d'élimination est prolongée de façon significative chez les patients présentant des degrés variés d'insuffisance rénale, avec une corrélation linéaire entre la clairance individuelle et la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). La demi-vie moyenne d'élimination chez les patients dialysés atteints d'insuffisance rénale sévère est de 13 heures avec l’hémodialyse et de 19 heures avec la dialyse péritonéale ambulatoire continue.

Insuffisance hépatique:

La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le sujet insuffisant hépatique recevant une dose unique de 1 g. Par conséquent, une adaptation de posologie n'est pas nécessaire.

Sujet âgé:

Les volontaires âgés d’au moins 65 ans ayant reçu une dose unique de 1 g par voie intraveineuse avaient une valeur d’aire sous la courbe plus élevée et des niveaux de clairance rénale plus bas que ceux des sujets plus jeunes. L'ajustement posologique est recommandé chez les personnes âgées atteintes d'insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Enfants:

La pharmacocinétique de doses uniques et de doses multiples de céfépime a été évaluée chez les patients âgés de 2.1 mois à 11,2 ans et ayant reçu 50 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse ou intramusculaire. Pour le traitement à doses multiples, cette dose a été administrée toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.

Après une dose unique par voie intraveineuse, la clairance totale était de 3,3 ml/min/kg et le volume de distribution moyen était de 0,3 l/kg. Le temps de demi-vie moyen d'élimination était de 1,7h. La quantité moyenne de céfépime non métabolisée retrouvée dans les urines était de 60,4% de la dose administrée, et la clairance rénale était la principale voie d'élimination, soit en moyenne 2,0 ml/min/kg.

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime à l'état d'équilibre étaient similaires à celles rapportées après la première dose, avec seulement une légère accumulation observée lors d'administrations répétées. D'autres paramètres pharmacocinétiques chez le nourrisson et l’enfant restaient inchangés entre la première dose et l’état d'équilibre, indépendamment de l'intervalle de dosage (toutes les 12 h ou 8 h). Il n'y avait également aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients d’âges différents ou entre les patients masculins et féminins.

Les concentrations de céfépime dans le liquide céphalo-rachidien par rapport à celles présentes dans plasma sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Concentrations moyennes (SD) dans le plasma (PL) et dans le liquide céphalorachidien (LCR) et ratios LCR/PL de céfépime chez les nourrissons et les enfants :

Les patients étaient âgés de 3,1 mois à 12,0 ans, avec une moyenne d'âge de 2,6 (3,0) ans.

Les patients présentant une infection présumée du système nerveux central ont été traités avec une dose de céfépime de 50 mg/kg de poids corporel administrée en perfusion intraveineuse de 5 à 20 minutes toutes les 8 heures.

Des échantillons de plasma et de liquide céphalorachidien ont été prélevés chez des patients sélectionnés sur les périodes d'échantillonnage indiquées par rapport à la fin de la perfusion et s'étalant sur 2 ou 3 jours de traitement à base de céfépime.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène du médicament.

Des tests in vitro et in vivo de génotoxicité ont montré que le céfépime n'est pas génotoxique.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

L-Arginine.

6.2. Incompatibilités

Le céfépime ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le céfépime est physiquement ou chimiquement incompatible avec le métronidazole, la vancomycine, la gentamicine, la tobramycine, la nétilmicine et l'aminophylline. Si ces substances doivent être administrées de façon concomitante par voie intraveineuse, elles ne doivent pas être mélangées au céfépime ni administrées par le même accès intraveineux ou via la même ligne intraveineuse.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution

La stabilité physico-chimique des solutions reconstituées a été démontrée pendant 24 heures à des températures comprises entre 2 et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de reconstitution et/ou dilution exclut le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et/ou dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver le flacon dans l’emballage d’origine et à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ml dans des flacons en verre incolores de type I avec un bouchon gris en caoutchouc de bromobutyle et une capsule d’aluminium de couleur blanc de 20 mm.

Les flacons sont remplis en excès de 5% pour assurer le retrait de la quantité indiquée de céfépime.

Conditionnement : 1, 5, 10 et 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Préparation et administration de la solution reconstituée et/ou diluée pour une administration par voie intraveineuse (iv) :

Céfépime Dotopharma, poudre pour solution injectable ou pour perfusion (IV), doit être reconstitué dans :

a) de l'eau pour préparations injectables

ou dans l'une des solutions pour administration par voie intraveineuse répertoriées ci-dessous

b) solution de chlorure de sodium 0,9%

solution de chlorure de sodium à 0,9% avec glucose 5%

solution de glucose 5% ou 10%

solution de Ringer lactate

solution de Ringer lactate avec glucose 5%

solution de lactate de sodium M/6

Le volume de solvant à ajouter dans le flacon et la concentration de céfépime en résultant sont indiqués dans le tableau suivant :

Les solutions peuvent être administrées sous forme d’injection intraveineuse lente (3 à 5 minutes), via une seringue ou un cathéter intraveineux.

Autrement, elles peuvent être ajoutées à l'une des solutions de perfusion énumérées ci-dessus sous b) et être administrées en perfusion intraveineuse de courte durée sur une période d'environ 30 minutes.

Céfépime ne doit pas être administré en même temps que des substances actives ou des diluants autres que ceux indiqués ci-dessus sous a) et b). Pour les incompatibilités, voir la rubrique 6.2.

Remarques :

Les solutions reconstituées, préparées selon les instructions ci-dessus peuvent virer vers une coloration jaune ou orangée ne correspondant pas à une perte d’activité de céfépime.

Le contenu d'un flacon d'injection est à usage unique. Toute solution reconstituée non utilisée doit être jetée.

La solution reconstituée doit être contrôlée de manière visuelle pour rechercher des particules avant administration, et doit être jetée s’il y a des particules.

Les solutions doivent être préparées dans des conditions aseptiques.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Dotopharma ug

Rosenstrasse 141

58095 Hagen

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 398 3 0 : 1 flacon(s) en verre

· 34009 300 398 4 7 : 5 flacon(s) en verre

· 34009 300 398 5 4 : 10 flacon(s) en verre

· 34009 550 141 3 3 : 50 flacon(s) en verre

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.