RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/04/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VORICONAZOLE PFIZER 40 mg/mL, poudre pour suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de suspension buvable contient 40 mg de voriconazole après reconstitution avec de l’eau.

Chaque flacon contient 3 g de voriconazole.

Excipient à effet notoire : chaque ml de suspension contient 0,54 g de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans les indications suivantes :

Traitement des aspergilloses invasives.

Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.

Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole.

Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

VORICONAZOLE PFIZER doit être principalement administré aux patients, atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.

Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voir rubrique 4.4).

VORICONAZOLE PFIZER est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à 50 mg et 200 mg et en poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg.

Traitement

Adultes

Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique de la forme intraveineuse ou celle de la forme orale de VORICONAZOLE PFIZER, afin d’obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant :

*Cela s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de la réponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition au long cours au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice‑risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adaptation de la dose (Adultes)

Si la réponse du patient au traitement n’est pas suffisante, la dose d’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l’administration orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient ne tolère pas le traitement à une dose plus forte, réduire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg).

En cas d’utilisation en prophylaxie, voir ci-dessous.

Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg)

Pour les jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg), la dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants car leur métabolisme du voriconazole est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

Note : Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.

Il est recommandé d’initier le traitement par voie intraveineuse. La voie orale doit être envisagée uniquement après une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Ces recommandations posologiques pour la forme orale chez les enfants sont basées sur des études dans lesquelles le voriconazole a été administré sous forme de poudre pour suspension buvable. La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une population pédiatrique. Compte tenu d'un temps de transit gastro‑intestinal supposé limité chez les enfants, l'absorption des comprimés peut être différente chez les enfants par rapport aux patients adultes. Il est par conséquent recommandé d’utiliser la forme suspension buvable chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg ; de 15 à 17 ans sans condition de poids).

La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.

Adaptation de la posologie (Enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunes adolescents de poids faible [de 12 à 14 ans et < 50 kg])

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la posologie peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si le patient ne tolère pas le traitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement).

L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans ayant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Prophylaxie chez les Adultes et les Enfants

La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut être administrée jusqu’à 100 jours après celle-ci. Elle doit être aussi courte que possible, sa durée dépendant du risque de développement d’une infection fongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppression. Elle ne peut être poursuivie jusqu’à 180 jours après la greffe qu’en cas d’immunosuppression persistante ou de réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) (voir rubrique 5.1).

Posologie

La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour le traitement dans les groupes d’âges respectifs. Voir les tableaux de traitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie

La sécurité d’emploi et l’efficacité du voriconazole utilisé au-delà de 180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essais cliniques.

L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice‑risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au Traitement curatif et à la Prophylaxie.

Adaptation posologique

Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées en cas d’efficacité insuffisante ou d’événements indésirables liés au traitement. En cas d’événements indésirables liés au traitement, l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Adaptations posologiques en cas de co-administration

La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée de 200 mg à 400 mg par voie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’association du voriconazole avec la rifabutine doit si possible être évitée. Cependant, si l’association est absolument nécessaire, la dose d’entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg à 350 mg par voie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’éfavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d’éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Patients insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n’est pas modifiée en cas d’insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour l’administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de 4 heures n’élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Patients insuffisants hépatiques

Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standards mais de diviser par deux la dose d’entretien chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child‑Pugh A et B) recevant du voriconazole (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique chronique sévère (Child‑Pugh C).

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité de VORICONAZOLE PFIZER chez les patients présentant des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatase alcaline [PAL] ou bilirubine totale > 5 fois la limite supérieure de la normale).

Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme l’ictère et doit être utilisé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les patients atteints d’une insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de VORICONAZOLE PFIZER chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

La suspension buvable de VORICONAZOLE PFIZER doit être prise au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine ou le phénobarbital car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée car l’éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole est également responsable d’une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ergotisme (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le sirolimus, car le voriconazole est susceptible d’augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Il convient d’être prudent en cas d’administration de VORICONAZOLE PFIZER chez des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autres azolés (voir aussi rubrique 4.8).

Système cardiovasculaire

Le voriconazole, a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions potentiellement pro‑arythmogènes, telles que :

· allongement du QTc congénital ou acquis ;

· cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisance cardiaque ;

· bradycardie sinusale ;

· présence d’arythmie symptomatique ;

· médicament concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2). Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu’à 4 fois la dose journalière usuelle. Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique 5.1).

Toxicité hépatique

Au cours des essais cliniques, des cas peu fréquents de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres affections sous‑jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères sont survenues chez des patients ne présentant pas d’autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicité hépatique chez les patients recevant VORICONAZOLE PFIZER. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement par VORICONAZOLE PFIZER et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice‑risque, le traitement est poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction hépatique n'est observée.

En cas d’élévation significative des tests de la fonction hépatique, le traitement par VORICONAZOLE PFIZER doit être interrompu, à moins que l'évaluation médicale du rapport bénéfice‑risque du traitement ne justifie sa poursuite.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.

Effets indésirables visuels

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables rénaux

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients atteints de pathologies graves traités par voriconazole. Les patients sous voriconazole sont susceptibles d’être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par VORICONAZOLE PFIZER. La surveillance de l’amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.

Effets indésirables cutanés

A de rares occasions, certains patients ont développé des réactions cutanées exfoliatives, telles que le syndrome de Stevens‑Johnson, lors d’un traitement par voriconazole. En cas d’éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et VORICONAZOLE PFIZER doit être interrompu si les lésions progressent.

VORICONAZOLE PFIZER a également été associé à des cas de phototoxicité et de pseudo‑porphyrie. Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement par VORICONAZOLE PFIZER et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.

Traitement à long terme

Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. Les médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiter l’exposition à VORICONAZOLE PFIZER (voir rubriques 4.2 et 5.1). Les événements indésirables graves suivants ont été rapportés lors d’un traitement au long cours par voriconazole.

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés(CEC) ont été rapportés chez des patients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé, et le patient doit être adressé à un dermatologue. L’arrêt de VORICONAZOLE PFIZER et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés. Un bilan dermatologique doit être pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement par VORICONAZOLE PFIZER est poursuivi malgré l'apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. VORICONAZOLE PFIZER doit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’un carcinome épidermoïde de la peau.

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur du squelette et présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt de VORICONAZOLE PFIZER doit être envisagé après avis pluridisciplinaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de deux ans n’a pas été établie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans. La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter de s’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, même après l’arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d’événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troubles visuels prolongés ou sévères et périostite), l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat de l’isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d’éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (par exemple uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P)

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’est pas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d’évérolimus. Les données sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation (voir rubrique 4.5).

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, est recommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l’augmentation des taux de méthadone après administration concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Opiacés d’action rapide (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et des autres opiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple sufentanil) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisque l’administration concomitante de l’alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi‑vie de l’alfentanil de 4 fois et que d’après la publication d’une étude indépendante, l’administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC 0‑∞ moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire.

Opiacés d’action longue (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’oxycodone et des autres opiacés d’action longue métabolisés par le CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4)

L’administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation significative de la Cmax et de l’ASCt du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.

Sauf spécification contraire, toutes les études d’interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu’à l'obtention de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques. Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d’administration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. L’administration concomitante est contre‑indiquée lorsqu’il existe également un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide) (voir ci‑dessous et rubrique 4.3).

Tableau des interactions

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sont mentionnées dans le tableau ci‑dessous. La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l’intervalle de confiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située à l’intérieur (↔), en dessous (↓) ou au‑dessus (↑) de la fourchette 80‑125 %. L’astérisque (*) indique une interaction réciproque. ASC_t, ASC_t et ASC_0‑¥ représentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l’infini.

Les interactions dans le tableau sont présentées dans l’ordre suivant : contre‑indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données pertinentes disponibles sur l’utilisation de VORICONAZOLE PFIZER chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

VORICONAZOLE PFIZER ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

L’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par VORICONAZOLE PFIZER.

Fécondité

Dans une étude menée chez l’animal, aucune altération de la fertilité n’a été montrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

VORICONAZOLE PFIZER a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une acuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patients doivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d’un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ils présentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du voriconazole est fondé sur une banque de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1655 patients inclus dans des essais cliniques et 279 dans des essais sur la prophylaxie). Il s’agit d’une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains. Chez sept cent cinq (705) patients, la durée de traitement a dépassé 12 semaines dont 164 ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des troubles de la vision, une pyrexie, un rash, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.

Ces effets indésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée lors de l’analyse des données de sécurité d’emploi en fonction de l’âge, la race ou le sexe.

Tableau des effets indésirables

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci‑dessous reprend tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible, par classe d’organes et par fréquence.

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : Très fréquent (³ 1/10) ; Fréquent (³ 1/100 et < 1/10) ; Peu fréquent (³ 1/1000 et < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 et < 1/1000) et très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole :

* Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation après commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Dysgueusie

Dans les données provenant des trois études de bioéquivalence utilisant la forme poudre pour suspension buvable, 12 (14 %) patients ont présenté une dysgueusie liée au traitement.

Troubles visuels

Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Dans les études thérapeutiques aussi bien pour un traitement court terme que long terme, environ 21 % des sujets ont présenté une perception visuelle soit altérée soit renforcée, une vision trouble, des changements de la perception des couleurs ou une photophobie. Ces troubles visuels étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre eux ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n’a été observé. Il a semblé que ces effets s’atténuaient en cas d’administration répétée de voriconazole. Les troubles visuels étaient généralement d’intensité légère; ils n’ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n’étaient pas associés à des séquelles à long terme. Les troubles visuels peuvent être dus à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.

Le mode d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouve vraisemblablement dans la rétine.

Au cours d’une étude chez des volontaires sains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde de l’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt du voriconazole.

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lors de l’utilisation après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d’affections sous‑jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d’intensité légère à modérée. Dans de rares cas, des réactions cutanées graves ont été observées sous voriconazole, y compris syndrome de Stevens‑Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et érythème polymorphe.

Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitement surveillé ; le traitement par voriconazole PFIZER doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité ont été signalées, en particulier lors des traitements prolongés (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez les patients traités par voriconazole au long cours ; le mécanisme n'a pas été établi (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

Au cours du programme clinique de voriconazole, l’incidence globale des anomalies cliniquement significatives portant sur les transaminases était de 13,5 % (258/1918) des sujets traités par voriconazole. Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique, ou après arrêt du traitement.

Dans des cas peu fréquents, chez des patients présentant d'autres affections sous‑jacentes sévères, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas d’ictère, de rares cas d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie

Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant le voriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable, l’arrêt definitif du voriconazole du fait de la survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l’arrêt definitif du médicament de l’étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.

Population pédiatrique

La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 285 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans qui ont été traités avec le voriconazole dans le cadre d'études pharmacocinétiques (127 enfants) et de programmes d'usage compassionnel (158 enfants). Le profil des effets indésirables de ces 285 enfants était similaire à celui des adultes. Les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1). Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des enfants, qui ont reçu des doses allant jusqu’à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul cas de photophobie d’une durée de 10 minutes a été signalé.

Il n’existe pas d’antidote connu pour le voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. En cas de surdosage, l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l’organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques systémiques, dérivés triazolés, code ATC : J02A C03

Mode d’action

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d’action principal du voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du 14 alpha‑lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de 14 alpha‑méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (écart interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/ml). Aucune relation positive n’a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques et cette relation n’a pas été étudiée dans les études sur la prophylaxie.

Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont permis d’établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de la posologie n’ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.

Efficacité clinique et sécurité

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d’Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.

L’efficacité clinique du voriconazole définie comme une réponse partielle ou complète, a été démontrée sur Aspergillus spp., y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans ; Candida spp., y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ; et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guillermondii, Scedosporium spp. y compris S. apiospermum, S. prolificans ; et Fusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète), ont inclus des cas isolés d’infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.

In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d’Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La plupart des souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l’ordre de 0,05 à 2 µg/ml.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Valeurs critiques

Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d’autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement, afin d’isoler et d’identifier les micro‑organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti‑infectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.

Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’homme sont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.

Cependant l’activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candida n’est pas uniforme. Pour C.glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d’identifier l’espèce de Candida. Si un test de sensibilité à l’antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent être interprétés en utilisant les valeurs critiques établies par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Valeurs critiques EUCAST

Expérience clinique

Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.

Infections à Aspergillus ‑ efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable

Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L’efficacité du voriconazole et son bénéfice en terme de survie comparés à l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines. Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dose d’entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant un minimum de 7 jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était de 10 jours (écart : 2‑85 jours). Après le traitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (écart : 2‑232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l’inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole versus 31% des patients recevant le comparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant arrêt du traitement dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les observations d’une étude prospective antérieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l’hôte et en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d’environ 100%).

Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d’organes, souffrant d’hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.

Candidémies chez les patients non neutropéniques

L’efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au cours d’une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante‑dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et 5 inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l’étude. La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l’analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolution ou l’amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l’infection avec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement. Les patients pour lesquels aucune évaluation n’a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41% des patients inclus dans les deux bras de traitement.

Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d’évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement.

Les évaluations des réponses favorables réalisées par l’investigateur à chacun de ces temps d’évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.

Infections réfractaires graves à Candida

L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non-albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infections à C. krusei (réponses complètes) et dans 6/8 des cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées de sensibilité étayent les données d'efficacité clinique.

Infections à Scedosporium et Fusarium

Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :

Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d’un organisme y compris Scedosporium spp.

Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles) ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par plusieurs micro‑organismes. Chez 2 d’entre eux, le traitement a permis une issue favorable.

La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci‑dessus s’étaient montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.

Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives – Efficacité chez les receveurs d’une GCSH sans antécédents d’IFI probable ou prouvée

Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le Succès était défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament de l’étude pendant 100 jours après la GCSH (sans interruption de plus de 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d’une GCSH allogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l’ensemble des patients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament de l’étude a été démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 de l’itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l’itraconazole dans le groupe ITTm.

Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous :

* Critère principal de l’étude

** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues après ajustement pour la randomisation

Les taux d’IFI apparues jusqu’au Jour 180 et le critère principal de l’étude, c’est-à-dire le Succès de la prophylaxie à 180 jours, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif, respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

LAM

* Critère principal de l’étude

** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

***Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation

Conditionnement myéloablatif

* Critère principal de l’étude

** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation.

Prophylaxie secondaire des IFI – Efficacité chez les receveurs d’une GCSH avec antécédents d’IFI probable ou prouvée

Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au cours d’ une étude multicentrique, non comparative menée en ouvert et portant sur des adultes receveurs d’une GCSH allogénique avec antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le critère principal de l’étude était le taux de survenue d’IFI prouvée ou probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d’IFI, dont 31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de 95,5 jours dans le groupe ITTm.

Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie, une scédosporiose (les deux étant des rechutes d’une précédente IFI) et une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de 70,0 % (28/40) à un an.

Durée du traitement

Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique

Soixante et un enfants âgés de 9 mois à 15 ans présentant une infection fongique invasive avérée ou probable ont été traités par voriconazole. Cette population incluait 34 patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 20 patients âgés de 12 à 15 ans.

La majorité (57/61) n’avait pas répondu aux traitements antifongiques administrés antérieurement. Les essais cliniques incluaient 5 patients âgés de 12 à 15 ans, les autres patients ont reçu du voriconazole dans le cadre d’un usage compassionnel. Les maladies sous‑jacentes de ces patients comprenaient des hémopathies malignes (27 patients) et la granulomatose familiale chronique (14 patients). L’infection fongique la plus fréquemment traitée était l’aspergillose (43/61 ; 70 %).

Etudes cliniques portant sur l’intervalle QTc

Une étude en cross‑over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5.1, 4.8, 8.2 msec et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n’a eu d’allongement du QTc ³ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec pouvant être cliniquement significative.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de malades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d’aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament, absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire correspondent à celles observées chez des sujets sains.

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L’exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu’en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l’exposition (ASC_t) par 2,5. La dose d’entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d’entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV. Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazole s’accumule après administrations répétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenus au Jour 6 chez la plupart des patients.

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d’environ 96 %. La bioéquivalence a été établie entre le comprimé de 200 mg et la suspension buvable à 40 mg/ml lors de l’administration d’une dose de 200 mg. La prise simultanée de voriconazole suspension buvable en doses multiples et d’un repas riche en graisses réduit la C_max et l’ASCτ de 58 % et 37% respectivement. L’absorption du voriconazole n’est pas influencée par les changements du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole est d’environ 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 58 %.

Au cours d’un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.

La variabilité inter‑individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.

Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple 15 à 20 % des populations asiatiques sont à même d’être des métaboliseurs lents. Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition (ASC_t) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.

Le métabolite principal du voriconazole est le N‑oxyde, qui représente 72 % des métabolites radio‑marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’efficacité globale du voriconazole.

Elimination

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Après administration d’une dose radio‑marquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine en cas d’administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas d’administrations orales répétées. La plus grande partie (>94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l’administration, qu’elle soit orale ou intraveineuse.

La demi‑vie d’élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi‑vie d’élimination ne permet pas de prévoir l’accumulation ou l’élimination du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Sexe

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la C_max et l’ASC_t de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (³ 65 ans), aucune différence significative de la C_max et de l’ASC_t n’a été observée entre les femmes et les hommes.

Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction du sexe. La tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Sujets âgés

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets sains, la C_max et l’ASC_t des hommes âgés (³ 65 ans) étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de C_max et d’ASC_t n’a été enregistrée chez les sujets féminins sains, que ces femmes soient âgées (³ 65 ans) ou jeunes (18‑45 ans).

Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction de l’âge. L’existence d’un rapport entre les concentrations plasmatiques et l’âge a été montrée. La tolérance était semblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Les doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et les doses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études phamacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d’une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux fois par jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des adolescents. La variabilité inter‑individuelle observée chez les enfants était plus importante en comparaison aux adultes.

Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASC_t) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg. Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totale prévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète une capacité d’élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle.

La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 41 à 60 ml/min) à sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), la pharmacocinétique du voriconazole n’a pas été significativement modifiée par l’insuffisance rénale. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d’une cirrhose hépatique légère à modérée (Child‑Pugh A et B), l’ASC était de 233 % supérieure à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique du voriconazole n’était pas modifiée par l’insuffisance hépatique.

Dans une étude à administrations orales répétées, l’ASCt est similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child‑Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’entretien et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child‑Pugh C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l’organe cible. Une hépatotoxicité a été observée lors d’expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des doses thérapeutiques chez l’homme, comme avec d’autres antifongiques. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également des modifications surrénaliennes minimes.

Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’homme.

Les études de reproduction ont montré que le voriconazole est tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques. Dans les études de développement pré‑ et post‑natal menées chez le rat à des expositions moindres que celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail et a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importante et a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques aux espèces, impliquant une diminution des taux d’estradiol et correspondent à ceux observés avec d’autres antifongiques azolés. L’administration de voriconazole n’a pas entraîné d’altération de la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions similaires à celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, silice colloïdale anhydre, dioxyde de titane (E171), gomme xanthane, citrate de sodium, acide citrique anhydre, benzoate de sodium (E211), arôme naturel d’orange.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments excepté ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours.

Suspension reconstituée : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C, ne pas mettre au réfrigérateur ni congeler.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2° C et 8°C).

Pour les conditions de conservation après la reconstitution, voir rubrique 6.3.

A conserver dans le flacon d’origine.

Conserver l’emballage soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 100 ml (PEHD) muni d’une fermeture sécurité enfant (PP) contenant 45 g de poudre pour suspension buvable. Boîte de 1.

Un godet doseur (gradué à 23 ml), une seringue pour administration orale de 5 ml et un adaptateur pour flacon sont aussi fournis.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions pour la reconstitution :

1. Tapoter le flacon pour libérer la poudre.

2. Mesurer 23 ml d’eau en remplissant le godet doseur jusqu’en haut de la graduation. Ajouter l’eau dans le flacon. A l’aide du godet doseur, mesurer à nouveau 23 ml d’eau et ajouter les au contenu du flacon.

3. Agiter vigoureusement le flacon refermé pendant environ 1 minute.

4. Retirer le bouchon de sécurité enfant. Enfoncer l’adaptateur de flacon sur le goulot.

5. Remettre le bouchon en place.

6. Noter la date de péremption de la suspension reconstituée sur l’étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours).

Après reconstitution, le volume de la suspension est de 75 ml, permettant un volume utilisable de 70 ml.

Mode d’emploi :

Agiter le flacon refermé de suspension reconstituée pendant environ 10 secondes avant chaque utilisation.

Une fois reconstituée, VORICONAZOLE PFIZER suspension buvable ne doit être administrée qu’à l’aide de la seringue pour administration orale fournie dans chaque emballage. Se reporter à la notice patient pour plus de détails quant au mode d’utilisation.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 788 4 0 : 1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) de 45 g avec fermeture de sécurité enfant avec gobelet(s) doseur(s) avec seringue(s) pour administration orale avec adaptateur(s) pour flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.