Résumé des Caractéristiques du Produit

Gélule opaque avec corps blanc et tête verte, contenant des granules blanches à blanchâtres.

DILTIAZEM GNR se présente sous forme de gélule à libération prolongée pour une administration en une seule prise par jour.

Une gélule de DILTIAZEM GNR LP 200 mg en une seule prise par jour. La posologie peut être augmentée à une gélule de DILTIAZEM GNR LP 300 mg en une seule prise par jour ou à deux gélule de DILTIAZEM GNR LP 200 mg par jour (400 mg) et, si cliniquement indiqué, une dose plus élevée, à savoir une gélule de DILTIAZEM GNR LP 300 mg plus une gélule de DILTIAZEM GNR LP 200 mg (soit une dose totale de 500 mg) peut être envisagée.

Personnes âgées et patients souffrant de troubles de la fonction hépatique ou rénale :

La fréquence cardiaque doit être surveillée et, si elle descend à moins de 50 pulsations par minute, la dose ne doit pas être augmentée. Les taux plasmatiques de diltiazem peuvent être plus importants chez ce groupe de patients. DILTIAZEM GNR LP 300 mg doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Une augmentation progressive et prudente de la dose doit être envisagée si nécessaire, sachant que la réponse individuelle des patients peut être variable.

La sécurité et l’efficacité du diltiazem chez les enfants n’ont pas encore été établies. Par conséquent, l’utilisation de DILTIAZEM GNR LP 300 mg est déconseillée chez les enfants.

Les gélules doivent être avalées entières, sans les mâcher, avec de l’eau, idéalement avant ou pendant un repas. La gélule peut être prise à n’importe quel moment de la journée, mais doit être prise tous les jours à la même heure.

· blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et troisième degré non appareillés,

o hypotension sévère (pression artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg),

· association avec le dantrolène en perfusion, la nifédipine, les dérivés de l’ergot de seigle, le cisapride, le sertindole et le pimozide,

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.,

Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patients insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque, en début de traitement.

En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament. La dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automatisme cardiaques ainsi que la vasodilatation associés aux anesthésiques pourraient être potentialisés par les inhibiteurs calciques.

Un traitement par le diltiazem peut être associé à des troubles de l’humeur, y compris une dépression. Il est important de surveiller l’apparition des symptômes précoces, en particulier chez les patients prédisposés. Dans de tels cas, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de développer une obstruction intestinale.

Des résidus de gélules pourraient passer dans les selles, sans conséquence clinique.

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration concomitante de vérapamil et de dantrolène par voie I.V. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.

L’association de nifédipine et de diltiazem peut induire une augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem.

Le diltiazem peut augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et entrainer un ergotisme.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Risque majoré de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

L’association avec l’ivabradine est contre-indiquée en raison des effets bradycardisant additifs du diltiazem et de l’ivabradine (voir rubrique 4.3).

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension ou de majoration de l’hypotension en cas d’association avec des antagonistes alpha. L’association du diltiazem avec un antagoniste alpha ne doit être envisagée que sous surveillance stricte de la pression artérielle.

Possibilités de troubles du rythme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), de troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et d’insuffisance cardiaque (effet synergique).

Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier en début de traitement.

Risque majoré de bradycardie ; la prudence est recommandée en cas d’association avec le diltiazem, notamment chez les personnes âgées et en cas d’utilisation de fortes doses.

En raison des propriétés antiarythmiques du diltiazem, son association à d’autres antiarythmiques (dont la dronédarone) n’est pas recommandée, le risque d’effets indésirables cardiaques étant potentialisé dû à un effet additif. Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique et électrocardiographique étroite.

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique (effets additifs vasodilatateurs).

Chez tous les patients traités par des antagonistes calciques, la posologie de dérivés nitrés doit être augmentée progressivement.

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur. Il est recommandé de diminuer la posologie de l’immunosuppresseur, de contrôler la fonction rénale, de doser les concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, et d’adapter la posologie pendant l'association et après son arrêt.

Majoration des concentrations plasmatiques de la carbamazépine. Dosage des concentrations sanguines de la carbamazépine et adaptation de la posologie si nécessaire.

Majoration des concentrations plasmatiques du diltiazem. Surveillance clinique étroite chez les patients traités par du diltiazem à l’initiation ou l’arrêt d’un traitement par anti-H2. Une adaptation de la posologie journalière du diltiazem peut s’avérer nécessaire.

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du diltiazem après initiation du traitement par rifampicine. Surveillance clinique étroite à l’initiation ou l’arrêt du traitement par rifampicine.

Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée (moins de 2 fois) des concentrations plasmatiques du diltiazem en cas d’association à un inhibiteur puissant du CYP3A4 a été documentée. Le diltiazem est aussi un inhibiteur du CYP3A4.

Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 qui augmente significativement l’ASC de certaines statines. Risque majoré de myopathie et de rhabdomyolyse en cas d’administration concomitante de diltiazem avec des statines métabolisées par le CYP3A4 (par exemple atorvastatine, fluvastatine et simvastatine). Une adaptation de la posologie de la statine peut être nécessaire (voir également l’information produit de la statine concernée). Lorsque c’est possible, il est recommandé d’utiliser une statine non métabolisée par le CYP3A4 (telle que la pravastatine) avec le diltiazem. Dans le cas contraire, une surveillance étroite des signes et symptômes d’une toxicité potentielle à la statine est nécessaire.

Le diltiazem augmente significativement les concentrations plasmatiques de midazolam et de triazolam et prolonge leur demi-vie. Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription de benzodiazépines à durée d’action courte, métabolisées par le CYP3A4 chez des patients traités par du diltiazem.

Le diltiazem peut augmenter les taux de méthylprédnisolone (par inhibition du CYP3A4 et inhibition possible de la glycoprotéine-P). Surveillance clinique du patient à l’initiation du traitement par méthylprédnisolone. Un ajustement de la posologie de méthylprédnisolone peut s’avérer nécessaire.

Le diltiazem augmente les concentrations plasmatiques des antidépresseurs imipraminiques et éventuellement d'autres antidépresseurs tricycliques.

Les médicaments qui augmentent l'activité des microsomes hépatiques (par exemple, le phénobarbital, la phénytoïne) conduisent à une diminution des taux plasmatiques de diltiazem.

Le diltiazem a été utilisé en toute sécurité en association avec des diurétiques. Il est recommandé de surveiller régulièrement les patients recevant ces associations.

Certaines études d'interactions fournissent des preuves sur les interactions médicamenteuses et les ajustements posologiques nécessaires pour la colchicine en cas de poursuite du traitement en association avec de multiples inhibiteurs de CYP3A4/P-gp comme le diltiazem.

En raison du risque d'effets additifs, des précautions et une augmentation prudente de la posologie sont nécessaires chez les patients recevant de façon concomitante du diltiazem avec d'autres agents connus pour affecter la contractilité et/ou la conduction cardiaques.

Les données actuelles sur l’utilisation du diltiazem pendant la grossesse sont très limitées. Cependant le diltiazem a montré avoir un effet tératogène dans des espèces animales (voir rubrique 5.3). L'utilisation du chlorhydrate de diltiazem n’est donc pas recommandée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel. L'allaitement doit être évité pendant la prise de ce médicament. Si l'utilisation du diltiazem est considérée comme médicalement indispensable, l'alimentation du nourrisson devra être réalisée par une méthode alternative.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée dans les études animales. Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes qui peuvent nuire à la fécondation ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques.

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges (fréquents), les malaises (fréquents), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Affections du sang et du système lymphatique					Thrombocytopénie
Affections psychiatriques			Nervosité, insomnie		Changements d'humeur (incluant dépression)
Affections du système nerveux		Maux de tête, vertiges			Symptômes extrapyramidaux
Affections cardiaques		Blocs auriculo-ventriculaires (pouvant être de 1^er, 2^ème ou 3^ème degré ; possibles blocs de branche), palpitations.	Bradycardie		Blocs sino-auriculaires et insuffisance cardiaque congestive
Affections vasculaires		Bouffées vasomotrices	Hypotension orthostatique		Vascularites (incluant vascularite leucocytoclasique)
Affections gastro-intestinales		Constipation, dyspepsies, douleur gastrique, nausées	Vomissements, diarrhée	Sécheresse buccale	Hyperplasie gingivale
Affections hépatobiliaires			Augmentations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH, phosphatase alcaline)		Hépatites
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Erythème		Urticaire	Réactions de photosensibilité (notamment kératose lichénoïde sur les zones de peau exposées au soleil), œdème angioneurotique, rash, érythème polymorphe (notamment syndrome de Steven-Johnson et nécrose épidermique toxique), transpiration, dermatite exfoliative, pustuloses exanthématiques aiguës généralisées, érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs.
Affections du système de reproduction et du sein					Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Œdèmes périphériques	Malaise

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique et des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.

Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra : lavage gastrique et/ou diurèse osmotique. Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électro-systolique temporaire. Les antidotes proposés sont : l'atropine, les substances vasopressives, les agents inotropes, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau des canaux calciques lents de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et de la fibre musculaire myocardique de façon voltage-dépendante. Par ce mécanisme, le diltiazem diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.

Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives. Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'angine de poitrine, d'environ 10 et 20 % de celle du chlorhydrate de diltiazem.

Par son action bradycardisante modérée et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.

D’un point de vue électrophysiologique, le diltiazem induit une bradycardie modérée chez les individus normaux, prolonge très légèrement la conduction intranodale et est dépourvu d’effet sur la conduction hissienne et infrahissienne.

Au niveau vasculaire, l’effet antagoniste du calcium du diltiazem provoque une vasodilatation artérielle modérée et améliore la compliance des gros troncs artériels. La vasodilatation engendre une baisse de la tension artérielle chez les sujets hypertendus grâce à une moindre résistance périphérique, cela sans générer de tachycardie réflexe.

Au contraire, il possède un effet bradycardisant qui est plus marqué en cas de fréquence cardiaque élevée.

Le diltiazem diminue le travail cardiaque via une bradycardie modérée associée à une diminution de la résistance artérielle systémique.

Le diltiazem peut exercer un effet dépresseur en cas d’atteinte du nœud sinusal. Il ralentit la conduction auriculo-ventriculaire et engendre donc un risque de bloc AV.

Chez le volontaire sain, en administration orale, le diltiazem est bien absorbé (90 %).

La formulation LP permet une absorption prolongée du principe actif qui se traduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heures après administration, zone dans laquelle se situent les temps d'apparition du pic de concentration maximale.

La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique du diltiazem gélule à libération prolongée ; cependant, on observe une tendance vers une absorption plus importante aux premières heures après l'administration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.

La biodisponibilité de la gélule LP de diltiazem, relative à la quantité circulante, est d’environ 80 %. La demi-vie plasmatique apparente est de 8 heures.

Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80 - 85 % et très peu dialysable. Il est fortement métabolisé par le foie.

Les concentrations plasmatiques, 24 heures après administration, se maintiennent à un niveau de 50 ng/ml, même après administration d’une dose de 200 mg chez les patients. Chez tous types de patient, lors d’une administration à long terme, les concentrations plasmatiques du diltiazem restent constantes.

Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem, représente environ 35 % de la quantité circulante de diltiazem.

Les concentrations plasmatiques observées chez le sujet âgé et chez l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique, sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.

Les formulations de diltiazem administrées en une prise par jour ont présenté des profils pharmacocinétiques différents et il n’est donc pas recommandé de substituer une marque par une autre.

Les études de toxicologie en administration unique et répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme en dehors de ceux déjà mentionnés dans les autres sections du RCP.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), jaune de quinoleïne (E104).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 277 369 2 6 : 28 gélules sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 277 374 6 6 : 50 gélules sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 277 379 8 5 : 100 gélules sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PVDC/Aluminium).