Résumé des Caractéristiques du Produit

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Comprimé blanc à sensiblement blanc, rond, biconvexe, à odeur caractéristique de menthe.

DOMPERIDONE PIERRE FABRE 10 mg, comprimé orodispersible est indiqué pour le soulagement des symptômes de type nausées et vomissements.

Il est recommandé de prendre les formes orales de DOMPERIDONE PIERRE FABRE 10 mg, avant les repas. Si le médicament est pris après les repas, son absorption est quelque peu retardée.

Les patients doivent s'efforcer de prendre chaque dose à l'heure prévue. Si une dose prévue est oubliée, cette dose ne doit pas être prise et le schéma d'administration habituel doit être poursuivi. La dose ne doit pas être doublée pour compenser une dose omise.

Habituellement, la durée maximale du traitement ne doit pas dépasser une semaine.

Un comprimé à 10 mg jusqu'à 3 fois par jour, la dose quotidienne maximale étant de 30 mg.

Le comprimé orodispersible se dissout rapidement dans la bouche avec l'aide de la salive et il peut être pris avec ou sans eau. Lorsqu'il est pris sans eau, le comprimé doit être placé sur la langue et dissous dans la bouche avant de l'avaler. Il est possible de boire un verre d'eau juste après. Le comprimé peut être également dispersé dans un verre d’eau immédiatement avant d’être avalé.

Nouveau-nés, nourrissons, enfants (moins de 12 ans) et adolescents de moins de 35 kg

Compte tenu de la nécessité d’une posologie exacte, les formes comprimés, granulés effervescents et suppositoires ne sont pas adaptées aux enfants et aux adolescents pesant moins de 35 kg.

DOMPERIDONE PIERRE FABRE 10 mg, comprimé orodispersible est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 4.3). Une modification de la dose n'est cependant pas nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).

Étant donné que la demi-vie d'élimination de la dompéridone est allongée en cas d'insuffisance rénale sévère, en cas d'administrations répétées, la fréquence d'administration de DOMPERIDONE PIERRE FABRE 10 mg, comprimé orodispersible doit être réduite à une ou deux prises par jour en fonction du degré de sévérité de l'insuffisance rénale. Une diminution de la dose peut s'avérer nécessaire.

· chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 5.2) ;

· chez les patients ayant un allongement connu des intervalles de conduction cardiaque, notamment de l'intervalle QTc, les patients présentant des troubles électrolytiques importants ou des maladies cardiaques sous-jacentes telles qu'une insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.4) ;

· administration concomitante avec les médicaments qui allongent l'intervalle QT (voir rubrique 4.5) ;

· administration concomitante avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (quels que soient leurs effets d'allongement de l'intervalle QT) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament ne doit pas être utilisé lorsque la stimulation de la motricité gastrique peut s'avérer délétère : en cas d'hémorragie gastro-intestinale, d'obstruction mécanique ou de perforation digestive.

A la posologie maximale recommandée, la quantité totale de dompéridone excrétée dans le lait maternel est estimée inférieure à 7 µg par jour.

La toxicité pour les nouveau-nés reste inconnue. En conséquence, ce médicament ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

La demi-vie d'élimination de la dompéridone est allongée en cas d'insuffisance rénale sévère. En conséquence, en cas d'administrations répétées, la fréquence d'administration de la dompéridone doit être réduite à une ou deux prises par jour en fonction du degré de sévérité de l'insuffisance rénale. Une diminution de la dose peut s'avérer nécessaire.

La dompéridone a été associée à un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme. Au cours de la surveillance après commercialisation, de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par la dompéridone. Ces cas concernent des patients avec des facteurs de risque, des anomalies électrolytiques et des traitements associés qui ont pu être des facteurs contributifs (voir rubrique 4.8).

Des études épidémiologiques ont mis en évidence que la dompéridone est associée à un risque accru d'arythmies ventriculaires graves ou de mort subite (voir rubrique 4.8). Un risque plus élevé a été observé chez les patients de plus de 60 ans, les patients traités par des doses quotidiennes supérieures à 30 mg et les patients traités simultanément par des médicaments qui allongent l'intervalle QT ou des inhibiteurs du CYP3A4.

La dompéridone doit être utilisée à la dose efficace la plus faible chez l'adulte et chez l’enfant.

La dompéridone est contre-indiquée chez les patients ayant un allongement connu des intervalles de conduction cardiaque, notamment de l'intervalle QTc, les patients présentant des troubles électrolytiques importants (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) ou une bradycardie, ou les patients présentant des maladies cardiaques sous-jacentes telles qu'une insuffisance cardiaque congestive en raison du risque accru d'arythmies ventriculaires (voir rubrique 4.3.). Les troubles électrolytiques (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) et la bradycardie sont connus pour augmenter le risque pro-arythmique.

Le traitement par la dompéridone doit être arrêté en cas de survenue de signes ou symptômes pouvant être associés à une arythmie cardiaque et les patients doivent consulter leur médecin.

Les patients doivent être invités à rapporter immédiatement tout symptôme cardiaque.

L’administration concomitante de kétoconazole ou d’érythromycine par voie orale ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 qui allongent l’intervalle QTc doit être évitée (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

Ce médicament contient du « sulfite» et peut provoquer des réactions allergiques sévères voire un bronchospasme.

Les données in vitro suggèrent que l’administration concomitante de médicaments qui inhibent fortement le CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dompéridone.

Risque accru d'allongement de l'intervalle QT en raison d'interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques.

· antiarythmiques de classe IA (par exemple, disopyramide, hydroquinidine, quinidine) ;

· antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide, sotalol) ;

· certains antipsychotiques (par exemple, halopéridol, pimozide, sertindole) ;

· certains antibiotiques (par exemple, érythromycine, lévofloxacine, moxifloxacine, spiramycine) ;

· certains médicaments à visée digestive (par exemple, cisapride, dolasétron, prucalopride) ;

· certains anticancéreux (par exemple, torémifène, vandétanib, vincamine) ;

· certains autres médicaments (par exemple, bépridil, diphémanil, méthadone)

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (quels que soient leurs effets d'allongement de l'intervalle QT), c’est-à-dire :

Inhibiteurs modérés du CYP3A4, c’est-à-dire diltiazem, vérapamil et certains macrolides.

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui induisent une bradycardie et une hypokaliémie ainsi qu'avec les macrolides suivants, qui allongent l'intervalle QT : azithromycine et roxithromycine (la clarithromycine est contre-indiquée car elle est un inhibiteur puissant du CYP3A4).

Il existe peu de données après commercialisation sur l'utilisation de la dompéridone chez les femmes enceintes.

Une étude chez le rat a montré un effet toxique sur la reproduction en cas de dose élevée, effet toxique pour la mère (voir rubrique 5.3).

Le risque éventuel chez l'homme reste inconnu. De ce fait, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque le bénéfice thérapeutique attendu le justifie.

La dompéridone est excrétée dans le lait maternel humain et les enfants allaités reçoivent moins de 0,1 % de la dose maternelle ajustée selon le poids. La survenue d'effets indésirables, en particulier des effets cardiaques, ne peut être exclue après l'exposition via le lait maternel. Une décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre/de s’abstenir du traitement par la dompéridone en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère. La prudence est de rigueur en présence de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QTc chez les enfants allaités.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, selon la convention suivante:

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 et <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 et ≤1/100) ; rare (≥1/10 000 et ≤1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d’organes (classification MedDRA)	Rare (≥ 1/10.000, < 1/1 000)	Très rare (< 1/10 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Troubles du système immunitaire :		réactions allergiques incluant anaphylaxie, choc anaphylactique, réaction anaphylactique et œdème de Quincke
Troubles endocriniens :	augmentation des taux de prolactine¹
Troubles du système nerveux :		effets secondaires extrapyramidaux², convulsion³, somnolence³, maux de tête
Troubles gastro-intestinaux :	troubles gastro-intestinaux, y compris des crampes intestinales très rares et passagères	diarrhée
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :		urticaire, prurit, éruption
Troubles de la reproduction et des glandes mammaires	galactorrhée, gynécomastie, aménorrhée.
Troubles cardiaques :			arythmies ventriculaires, allongement de l’intervalle QTc, torsade de pointes mort subite. Voir rubrique 4.4
Troubles psychiatriques		agitation^3, nervosité
Investigations		test de la fonction hépatique anormal

1. L’hypophyse étant située en deçà de la barrière hémato-encéphalique, la dompéridone peut entraîner une augmentation des concentrations en prolactine. Dans de rares cas, cette hyperprolactinémie peut se traduire par des effets secondaires neuroendocriniens tels que galactorrhée, gynécomastie et aménorhée.

2. Les effets secondaires extrapyramidaux sont très rares chez les nouveau-nés et les nourrissons, et exceptionnels chez les adultes. Ces effets secondaires régressent spontanément et complètement à l'arrêt du traitement.

3. Les troubles du système nerveux central de type convulsions, agitation, et somnolence sont également très rares, surtout chez les nourrissons et les enfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Les symptômes de surdosage peuvent inclure endormissement, désorientation et réactions extrapyramidales, notamment chez les enfants.

Il n’existe pas d’antidote spécifique à la dompéridone, mais en cas de surdosage, un lavage gastrique ainsi que l’administration de charbon actif peuvent s’avérer utiles. En cas de surdosage, un traitement symptomatique standard doit être administré immédiatement. Une surveillance ECG est recommandée en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QT.

Les médicaments anticholinergiques ou anti-parkinsoniens peuvent être utiles pour contrôler les réactions extrapyramidales.

La dompéridone est un antagoniste de la dopamine aux propriétés antiémétiques. Elle ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique.

Chez les patients traités, en particulier chez les adultes, les effets secondaires extrapyramidaux sont très rares, mais la dompéridone entraîne la libération de prolactine par l'hypophyse.

L'effet antiémétique semble être dû à une association d'effets périphériques (motilité gastrique) et à un antagonisme des récepteurs dopaminergiques dans la zone de stimulation des chimiorécepteurs, située dans l'area postrema, en dehors de la barrière hémato-encéphalique.

Les études chez l'animal, ainsi que les faibles concentrations retrouvées dans le cerveau montrent un effet périphérique prédominant de la dompéridone sur les récepteurs dopaminergiques.

Les études chez l'homme ont montré que la dompéridone par voie orale augmente le tonus du sphincter inférieur de l'œsophage, améliore la motilité antroduodénale et accélère la vidange gastrique. Il n'y a pas d'effet sur la sécrétion gastrique.

Conformément à la directive ICH—E14, une étude approfondie de l'intervalle QT a été réalisée. Cette étude comportait un placebo, un comparateur actif et un témoin positif et elle a été conduite chez des sujets sains à une dose de 10 ou 20 mg de dompéridone administrée 4 fois par jour jusqu'à une dose quotidienne maximale de 80 mg. Cette étude a mis en évidence une différence maximale de l'intervalle QTc entre la dompéridone et le placebo (d'après la méthode des moindres carrés pour la variation par rapport à l'inclusion) de 3,4 ms avec 20 mg de dompéridone administrés 4 fois par jour au Jour 4. L'IC bilatéral à 90 % (1,0 à 5,9 ms) n'a pas dépassé 10 ms. Aucun effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTc n'a été observé dans cette étude lorsque la dompéridone a été administrée jusqu'à une dose de 80 mg/jour (c’est-à-dire, plus de deux fois la dose maximale recommandée).

Toutefois, deux études antérieures d'interactions médicamenteuses ont montré un certain allongement de l'intervalle QTc en cas d'administration de la dompéridone en monothérapie (10 mg 4 fois par jour). La différence moyenne la plus importante de l'intervalle QTcF, ajustée en fonction du temps, entre la dompéridone et le placebo a été respectivement de 5,4 ms (IC à 95 % : -1,7 à 12,4) et 7,5 ms (IC à 95 % : 0,6 à 14,4).

La dompéridone est rapidement absorbée après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 h environ. Les valeurs de la Cmax et de l'aire sous la courbe (ASC) de la dompéridone augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle de doses comprises entre 10 mg et 20 mg. Une augmentation de 2 à 3 fois de l'ASC de la dompéridone a été observée en cas d'administrations répétées quatre fois par jour (toutes les 5 h) de dompéridone pendant 4 jours.

Bien que la biodisponibilité de la dompéridone soit plus élevée chez les sujets sains en cas de prise après un repas, les patients ayant des troubles gastro-intestinaux doivent prendre la dompéridone 15 à 30 minutes avant le repas. Une acidité gastrique réduite diminue l'absorption de la dompéridone. La biodisponibilité orale diminue en cas d'administration concomitante préalable de cimétidine et de bicarbonate de sodium.

Le pic d'absorption est légèrement retardé et l’aire sous la courbe augmente légèrement en cas de prise orale après un repas.

La dompéridone per os ne semble pas s’accumuler ou activer son propre métabolisme.

Après deux semaines d’administration orale à raison de 30 mg par jour, le pic plasmatique à 90 minutes était de 21 ng/ml, peu différent de celui observé après la première dose (18 ng/ml.).

Des études de distribution chez l'animal avec des médicaments radiomarqués ont montré une large distribution dans les tissus, mais une faible concentration dans le cerveau. De faibles quantités de produit actif traversent le placenta chez la rate.

La dompéridone subit un métabolisme hépatique rapide et important par hydroxylation et N- désalkylation.

Les études de métabolisme in vitro utilisant des inhibiteurs diagnostiques montrent que le CYP3A4, forme majeure du cytochrome P-450 jouent un rôle dans la N-désalkylation de la dompéridone. Le CYP3A4, le CYP1A2 et CYP2E1 interviennent dans l’hydroxylation aromatique de la dompéridone.

L'excrétion urinaire représente 31% de la dose orale, et l'excrétion fécale 66%.

La proportion de produit inchangé excrété est faible (10 % de l'excrétion fécale et environ 1 % de l'excrétion urinaire).

Après une dose orale unique, la demi-vie plasmatique est de 7 à 9 heures chez les sujets sains, mais est prolongée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Pugh 7 à 9, classification B de Child-Pugh), l'ASC et la C_maxde la dompéridone sont respectivement 2,9 et 1,5 fois supérieures à celles de sujets sains.

La fraction libre est augmentée de 25 % et la demi-vie d'élimination terminale est prolongée, passant de 15 à 23 heures. Les sujets atteints d'une légère insuffisance hépatique montrent, sur la base de la C_max et de l'ASC, une exposition systémique légèrement inférieure à celle des sujets sains, sans qu'il y ait de changement dans la liaison aux protéines ni dans la demi-vie terminale. Aucune étude n'a été menée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère. La dompéridone est contre-indiquée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 4.3).

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73m²), la demi-vie de la dompéridone a été augmentée, passant de 7,4 à 20,8 heures, mais les taux plasmatiques du médicament sont inférieurs à ceux observés chez des sujets sains.

Étant donné que la dompéridone n'est que très faiblement excrétée sous forme inchangée (environ 1 %) via les reins, il est peu probable que, lors d'une administration unique, la dose doive être ajustée chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Cependant, en cas d'administrations répétées, la fréquence d'administration doit être réduite à une ou deux prises par jour en fonction du degré de l'insuffisance rénale et une diminution de la dose peut s'avérer nécessaire.

Une surveillance régulière doit être effectuée chez les patients traités à long terme présentant une insuffisance rénale. Voir rubriques 4.2, 4.4.

Au cours d'études in vitro réalisées sur des tissus cardiaques isolés, les marges de sécurité pour l'allongement de la durée du potentiel d'action étaient 45 fois supérieures aux concentrations plasmatiques libres observées chez l'être humain en cas d'administration de la dose quotidienne maximale (10 mg trois fois par jour). Dans les modèles pro-arythmiques in vitro (cœur isolé perfusé selon la méthode de Langendorff), les marges de sécurité étaient entre 9 et 45 fois supérieures aux concentrations plasmatiques libres observées chez l'être humain en cas d'administration de la dose quotidienne maximale (10 mg trois fois par jour). Dans des modèles in vivo, les doses sans effet sur l'allongement de l'intervalle QTc chez le chien et sur l'induction d'arythmies dans un modèle de lapin sensibilisé aux torsades de pointe étaient respectivement 22 fois et 435 fois supérieures aux concentrations plasmatiques libres observées chez l'être humain en cas d'administration de la dose quotidienne maximale (10 mg trois fois par jour). Dans le modèle de cobaye anesthésié après des perfusions intraveineuses lentes, aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été observé à des concentrations plasmatiques totales de 45,4 ng/ml, qui sont 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiques totales observées chez l'être humain en cas d'administration de la dose quotidienne maximale (10 mg trois fois par jour). La pertinence de cette dernière étude pour l'être humain après l'exposition à la dompéridone administrée par voie orale est incertaine.

En cas d'inhibition du métabolisme dépendant du CYP3A4, les concentrations plasmatiques libres de dompéridone peuvent être multipliées jusqu'à 3 fois.

Chez le rat, en cas d'administration de doses toxiques élevées à la mère (plus de 40 fois la posologie recommandée chez l'être humain), on a observé la survenue d'effets tératogènes. Chez la souris et le lapin, aucune tératogénicité n'a été observée.

Mannitol, maltodextrine, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, acésulfame potassique.

Poudre d'arôme menthe n° SN 13627517 (huile essentielle d'anis étoilée, huile essentielle de clou de girofle, huile essentielle de menthe des champs, huile de menthe poivrée, L-menthol, maltodextrine, gomme arabique, anhydride sulfureux (E220), glycyrrhizate d'ammonium.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.