Résumé des Caractéristiques du Produit

Quantité correspondant à diacétate de midécamycine ......................................................................... 400 mg

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du diacétate de midécamycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé. La documentation de l'éradication du streptocoque A par ce médicament est encore limitée.

· sinusites aiguës. Compte-tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par une bêta-lactamine est impossible.

o en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique. En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiqués quels que soient la gravité et le terrain.

· infections cutanées bénignes: impétigo, impétiginisation des dermatoses, ecthyma, dermohypodermite infectieuse (en particulier, érysipèle), érythrasma;

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Chez l'adulte: 1600 mg par jour en deux prises quotidiennes de préférence au cours du repas ou dans les 30 minutes qui le précèdent, soit habituellement 2 comprimés le matin et 2 comprimés le soir.

· Association aux alcaloïdes vasoconstricteurs de l'ergot de seigle = ergotamine et dihydroergotamine (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient un agent azoïque le jaune orangé S (E110) et peut provoquer des réactions allergiques.

· Les comprimés de MOSIL doivent être administrés au cours des repas ou dans les trente minutes qui le précèdent. En revanche, l'absorption du produit administré sous forme de sirop n'est pas modifié par la prise d'aliments.

· En cas d'insuffisance hépatique décompensée, l'administration de Midécamycine n'est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie une surveillance clinique et biologique des tests hépatiques et une éventuelle réduction de la posologie.

· L'absence d'élimination rénale du produit permet de ne pas modifier les posologies en cas d'insuffisance rénale.
Chez l'insuffisant rénal chronique, l'expérience est très limitée. Si l'administration de Midécamycine est nécessaire, elle justifie une surveillance clinique et biologique des tests hépatiques.

+ Alcaloïdes, vasoconstricteurs de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergotamine)

En raison d'un ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride par le macrolide).

Du fait de l'augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (diminution de l'élimination hépatique de la carbamazépine). Une surveillance clinique avec contrôle des taux plasmatiques de carbamazépine est souhaitable.

Du fait d'une augmentation des taux circulants de ciclosporine et de la créatininémie (mécanisme invoqué: inhibition du catabolisme de la ciclosporine). Diminution des doses de ciclosporine et contrôle strict de la fonction rénale. Dosage des taux circulants de ciclosporine et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

Du fait d'un risque hémorragique. Augmentation de l'effet anticoagulant de la warfarine (mécanisme invoqué: diminution du catabolisme hépatique de la warfarine). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la Midécamycine et 8 jours après son arrêt.

Avec la bromocriptine, du fait de l'augmentation des taux plasmatiques de bromocriptine avec accroissement possible de l'activité antiparkinsonienne ou apparition de signes de surdosage dopaminergique (dyskinésies...).

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

L'utilisation de la midécamycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin.

En effet, les données animales et les données cliniques bien qu'en nombre limité, sont rassurantes.

Les effets indésirables ont toujours été mineurs et n'ont que rarement exigé l'arrêt du traitement: troubles digestifs: nausées, vomissements, gastralgies, manifestations cutanées allergiques.

De rares cas d'hyperéosinophilie, d'élévation des transaminases SGOT et SGPT et des phosphatases alcalines ont été rapportés.

Le diacétate de midécamycine est un antibiotique semi-synthétique appartenant à la famille des macrolides. Ce produit est totalement métabolisé dans l'organisme en donnant rapidement naissance à 3 métabolites principaux (Mb12, Mb6 et Mb9a) responsables de l'activité antibactérienne du produit.

Ces 3 métabolites ont tous des activités différentes plus ou moins inférieures à celle du diacétate de midécamycine.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques	50 - 70 %
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable	30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae	35 - 70 %
Streptococcus pyogenes	16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Legionella
Moraxella
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides	30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus	30 - 40 %
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Haemophilus
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Autres
Mycoplasma hominis

La midécamycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

L'efficacité antibactérienne des principaux métabolites du diacétate de midécamycine a été également étudiée. Ces études ont montré que les CMI du métabolite Mb12 sont pratiquement égales à celles du diacétate de midécamycine alors que l'efficacité des métabolites Mb6 et Mb9a ne représente respectivement que 45% et 24% de celle du Mb12.

Après administration par voie orale, le diacétate de midécamycine inchangé n'est pas détectable dans le plasma ou les urines. Seuls sont retrouvés les métabolites qui sont responsables de l'activité antibactérienne du produit ainsi que l'ont prouvé les résultats des dosages pratiqués à la fois par méthode microbiologique et par méthode chromatographique.

o L'absorption
Celle-ci est rapide, le T_max de l'activité antibactérienne étant d'environ 1 heure (le T_max des principaux métabolites, compris entre 15 et 45 minutes pour le Mb12 et entre 45 minutes et 1 heure pour les métabolites Mb6 et Mb9a, confirme la rapidité des processus d'absorption et de métabolisation du produit).

§ Après prise unique de 800 mg de diacétate de midécamycine, la concentration sérique maximale est d'environ 1,3 mcg/ml, que les dosages aient été pratiqués par méthode microbiologique ou par chromatographie.

§ Après prises répétées toutes les 12 heures pendant 6 à 8 jours, la C_max s'élève à 1,4 - 1,9 mcg/ml. L'étude des concentrations plasmatiques des métabolites montre, en outre, que:

ú l'absorption du diacétate de midécamycine administré sous forme de comprimés est significativement diminuée (de moitié environ) lorsque ceux-ci sont absorbés à jeun, en revanche, elle est significativement augmentée lorsque ceux-ci sont absorbés au cours du repas ou dans les trente minutes qui le précèdent;

ú en revanche, l'absorption du produit administré sous forme de sirop n'est pas modifiée par la prise d'aliments.

§ 1,7 à 2,4 mcg/ml dans les sécrétions bronchiques, 2,3 mcg/g dans le tissu pulmonaire, 3,9 mcg/g dans les amygdales, 1,4 mcg/g et 1 mcg/g respectivement dans les muqueuses nasales et laryngées.

La diffusion extravasculaire des 3 principaux métabolites a également été vérifiée par dosage CLHP, notamment dans les sécrétions bronchiques et la salive. Ces études ont montré que les taux de Mb12 et de Mb6 étaient à peu près équivalents aux taux plasmatiques aussi bien après prise unique, qu'après prises répétées.

o La liaison aux protéines des différents métabolites du diacétate de midécamycine est faible (inférieure à 30 %).
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).
Les concentrations intra-phagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de la midécamycine sur les bactéries intra-cellulaires.

o L'élimination
Le diacétate de midécamycine est très rapidement métabolisé dans l'organisme en de nombreux métabolites, la voie métabolique principale procédant de Mb1 (indosable dans le sang) à Mb9a, via Mb12 puis Mb6. On ne retrouve pas de produit inchangé dans le sang ou dans les urines.
L'excrétion rénale des 3 principaux métabolites est très faible.
Les valeurs des demi-vies apparentes d'élimination sont d'environ 1 heure pour l'activité antibactérienne totale et, respectivement, 1,3 - 1,7 et 2,2 heures pour chacun des 3 métabolites Mb12, Mb6 et Mb9a.
Après prises répétées, les demi-vies apparentes d'élimination, augmentent légèrement pour atteindre 1,5 heure, en particulier celle de Mb6 (2,2 h) dont le facteur d'accumulation est d'environ 2.

· Chez le sujet âgé
Les vitesses d'élimination des 3 principaux métabolites sont diminuées par rapport à celles des adultes jeunes avec augmentation des demi-vies et des aires sous la courbe.
Mais ces modifications ne semblent pas suffisantes pour justifier une modification de posologie.

· Chez l'insuffisant rénal, les études réalisées suggèrent l'absence de modifications pharmacocinétiques significatives.

· Chez l'insuffisant hépatique, l'élimination est retardée (T½ de Mb12 à 2,8 h) et il existe une accumulation (SSC X 2 à 3) en particulier de Mb12. La Midécamycine est contre-indiquée chez ces patients.

Croscarmellose sodique, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, carboxyméthylamidon sodique, glycinate d'alumine.

Pelliculage: hypromellose, éthylcellulose, sébaçate de dibutyle, talc, dioxyde de titane (E171), polyéthylèneglycol 6000, laque jaune orangé S (jaune orangé S (E110) - oxyde d'aluminium hydraté).