RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 04/05/2016
ENTOCORT 3 mg, microgranules gastro-résistants en gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Budésonide micronisé ..................................................................................................................... 3,00 mg
Pour une gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Microgranules gastro résistants en gélule.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement d'attaque de la maladie de Crohn d'intensité légère à modérée affectant l'iléon et / ou le côlon ascendant.
· Traitement d'entretien de la maladie de Crohn (durée maximale de 9 mois): en l'attente d'efficacité d'un traitement immunosuppresseur, substitution de la prednisolone chez les patients cortico-dépendants à des doses inférieures ou égales à 30 mg/j de prednisolone ou équivalent.
· Prolongation de la rémission de la maladie de Crohn après traitement d'attaque.
4.2. Posologie et mode d'administration
Réservé à l'adulte
Les gélules doivent être avalées avec un verre d'eau. Elles ne doivent être ni croquées, ni mâchées.
Dans tous les cas, l'arrêt du traitement doit se faire progressivement en diminuant les doses.
Traitement d'attaque:
La dose recommandée est de 3 gélules (soit 9 mg de budésonide), en une seule prise le matin, pendant 8 semaines.
La réponse thérapeutique optimale est généralement atteinte en 2 à 4 semaines.
Traitement d'entretien chez les patients cortico-dépendants:
La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en une seule prise le matin. Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour une durée maximale de 9 mois, avec réduction progressive de la posologie.
Prolongation de la rémission de la maladie de Crohn après traitement d'attaque:
La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en une seule prise le matin.
Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour une durée maximale de 9 mois, avec réduction progressive de la posologie.
Ce médicament est généralement contre-indiqué dans les situations suivantes (il n'existe toutefois aucune contre-indication absolue pour une corticothérapie d'indication vitale):
· tout état infectieux,
· certaines viroses en évolution (herpès, varicelle, zona),
· états psychotiques non encore contrôlés par un traitement,
· vaccins vivants,
· hypersensibilité aux différents constituants.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Bien que le passage systémique du budésonide soit faible, il convient de suivre les recommandations générales des corticoïdes.
En cas d'ulcère gastro-duodénal, la corticothérapie n'est pas contre-indiquée si un traitement anti-ulcéreux est associé.
En cas d'antécédent ulcéreux, la corticothérapie peut être prescrite, avec une surveillance clinique et au besoin après fibroscopie.
La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complications infectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. La survenue d'une anguillulose maligne est un risque important. Tous les sujets venant d'une zone d'endémie (régions tropicale, subtropicale, sud de l'Europe) doivent avoir un examen parasitologique des selles et un traitement éradicateur systématique avant la corticothérapie.
Les signes évolutifs d'une infection peuvent être masqués par la corticothérapie.
Il importe, avant la mise en route du traitement, d'écarter toute possibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller, en cours de traitement" l'apparition de pathologies infectieuses.
En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactique anti-tuberculeux est nécessaire, s'il existe des séquelles radiologiques importantes et si l'on ne peut s'assurer qu'un traitement bien conduit de 6 mois par la rifampicine a été donné.
L'emploi des corticoïdes nécessite une surveillance particulièrement adaptée, notamment chez les sujets âgés et en cas de colites ulcéreuses (risque de perforation), anastomoses intestinales récentes, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, ostéoporose, myasthénie grave.
Ce médicament est déconseillé en association avec le sultopride ou un vaccin vivant atténué (voir rubrique 4.5).
En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.
Précautions d'emploi
En cas de traitement par corticoïdes au long cours
Un régime pauvre en sucres d'absorption rapide et hyperprotidique doit être associé, en raison de l'effet hyperglycémiant et du catabolisme protidique avec négativation du bilan azoté.
Une rétention hydrosodée est habituelle, responsable en partie d'une élévation éventuelle de la pression artérielle. L'apport sodé sera réduit pour des posologies quotidiennes supérieures à 15 ou 20 mg d'équivalent prednisone et modéré dans les traitements au long cours à doses faibles.
La supplémentation potassique n'est justifiée que pour des traitements à fortes doses, prescrits pendant une longue durée ou en cas de risque de troubles du rythme ou d'association à un traitement hypokaliémiant.
Le patient doit avoir systématiquement un apport en calcium et vitamine D.
Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète et l'hypertension artérielle ne sont pas des contre-indications mais le traitement peut entraîner leur déséquilibre. Il convient de réévaluer leur prise en charge.
Les patients doivent éviter le contact avec des sujets atteints de varicelle ou de rougeole.
Les corticoïdes oraux ou injectables peuvent favoriser l'apparition de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle). Ce risque est augmenté lors de la co-prescription avec des fluoroquinolones et chez les patients dialysés avec hyperparathyroïdisme secondaire ou ayant subi une transplantation rénale.
Sportifs: l'attention est attirée chez les sportifs, cette spécialité contenant un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).
+ Acide acétylsalicylique
Majoration du risque hémorragique.
Association déconseillée avec: des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour).
+ Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Vaccins vivants atténués
Glucocorticoïdes (voies générale et rectale). Risque de maladie vaccinale généralisée, potentiellement mortelle.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Anticoagulants oraux
Glucocorticoïdes (voies générale et rectale). Impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l'anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation.
Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours.
Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance: contrôle biologique au 8ème jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.
+ Autres médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, amphotéricine B IV, tétracosactide)
Risque majoré d'hypokaliémie. Surveillance de la kaliémie avec, si besoin, correction.
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques: carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Digitaliques
Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants
Glucocorticoïdes (voies générale et rectale). Augmentation de la glycémie avec parfois acidocétose par diminution de la tolérance aux glucides due aux corticoïdes.
Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique, surtout en début de traitement. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et après son arrêt.
+ Isoniazide
Décrit pour la prednisolone: diminution des concentrations plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué: augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes. Surveillance clinique et biologique.
+ Médicaments donnant des torsades de pointes sauf sultopride (voir associations déconseillées): antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol, véralipride), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment des torsades de pointes.
Corriger auparavant toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.
Surveillance clinique et biologique; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon (décrit pour la prednisolone, la dexaméthasone)
Diminution de l'absorption digestive des glucocorticoïdes.
Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance des glucocorticoïdes (plus de 2 heures si possible).
Associations à prendre en compte
+ Acide acétylsalicylique
Majoration du risque hémorragique.
Association déconseillée avec: des doses antalgiques ou antipyrétiques ( ≥ 500 mg par prise et/ou <3 g par jour).
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale.
+ Fluoroquinolones
Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant une corticothérapie prolongée.
+ Itraconazole
Augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.
+ Kétoconazole
Augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.
+ Ritonavir
Augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.
Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène, variable selon les espèces. Dans l'espèce humaine, les études épidémiologiques n'ont décelé aucun risque malformatif lié à la prise de cortocoïdes per os lors du premier trimestre.
Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénale néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie à doses élevées. Il semble justifié d'observer une période de surveillance clinique (poids, diurèse) et biologique (glycémie) du nouveau-né.
En conséquence, le budésonide peut être prescrit pendant la grossesse si besoin.
Aucun effet chez le nouveau-né ou l'enfant allaité n'est attendu puisque l'exposition systémique au budésonide de la femme allaitante est négligeable.
ENTOCORT peut être utilisé au cours de l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
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FREQUENCE |
SYSTEME ORGANE |
EFFET INDESIRABLE |
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Fréquent (1 à 10 %) |
Troubles endocriniens |
Type cushing |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hypokaliémie |
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Troubles psychiatriques |
Troubles du comportement tels que nervosité, insomnie et changements de l'humeur |
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Troubles oculaires |
Vision floue |
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Troubles cardiaques |
Palpitations |
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Troubles gastro-intestinaux |
Dyspepsie |
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Troubles de la peau et du tissu sous-cutané |
Réactions cutanées (urticaire, exanthème) |
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Troubles musculosquelettiques |
Crampes musculaires |
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Troubles des fonctions reproductives et du sein |
Troubles menstruels |
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Peu fréquents (0,1 à 1 %) |
Troubles du système nerveux |
Tremblements |
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Très rares (< 0 à 0,1 %) |
Troubles du système immunitaire |
Réactions anaphylactiques |
Au cours des essais cliniques, la fréquence des effets indésirables cliniques de type corticoïde observés a été deux fois moindre avec ENTOCORT comparativement au traitement par prednisolone à doses équipotentes.
Les effets indésirables typiques des glucocorticoïdes administrés par voie générale ne sont pas à exclure avec ENTOCORT. Cependant ils sont surtout à craindre à doses importantes ou lors d'un traitement prolongé sur plusieurs mois:
Désordres hydro-électrolytiques:
Hypokaliémie, alcalose métabolique, rétention hydrosodée, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque congestive.
Troubles endocriniens et métaboliques:
Syndrome de Cushing iatrogène, inertie de la sécrétion d'ACTH, atrophie corticosurrénalienne parfois définitive, diminution de la tolérance au glucose, révélation d'un diabète latent, arrêt ou retard de la croissance chez l'enfant, irrégularités menstruelles.
Troubles musculosquelettiques:
Atrophie musculaire précédée par une faiblesse musculaire (augmentation du catabolisme protidique), ostéoporose, fractures pathologiques en particulier tassements vertébraux, ostéonécrose aseptique des têtes fémorales.
Quelques cas de ruptures tendineuses ont été décrits de manière exceptionnelle, en particulier en co-prescription avec les fluoroquinolones.
Troubles disgestifs:
Ulcères gastroduodénaux, ulcération du grêle, perforations et hémorragie digestives, des pancréatites aiguës ont été signalées.
Troubles cutanés:
Acné; purpura; ecchymose, hypertrichose, retard de cicatrisation.
Troubles neuropsychiques:
Euphorie, insomnie, excitation, accès d'allure maniaque, états confusionnels ou confuso-oniriques convulsions (rarement, par voie générale ou intrathécale); état dépressif à l'arrêt du traitement.
Troubles oculaires:
Certaines formes de glaucome et de cataracte.
Sans objet.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
CORTICOIDE A USAGE LOCAL, Code ATC: A07EA06
(A: appareil digestif et métabolisme).
Le budésonide est un glucocorticostéroïde exerçant une action anti-inflammatoire.
Les gélules d'ENTOCORT sont remplies de granules gastro-résistants destinés à la voie orale. Ces granules sont pratiquement insolubles dans le milieu gastrique et libèrent de façon prolongée le budésonide au niveau de l'iléon et du colon ascendant.
L'efficacité et la tolérance d'Entocort ont été évaluées dans une étude randomisée, double aveugle, multicentrique, dans le traitement d'attaque de la poussée de la maladie de Crohn d'intensité légère à modérée affectant l'iléon et/ou le colon ascendant chez l'enfant à partir de 8 ans et pesant plus de 25 kg. Sur un effectif initialement prévu de 120 patients, seulement 48 enfants ont été inclus pour recevoir soit le budésonide à la posologie de 9 mg/j pendant 8 semaines, suivie de 6 mg/j pendant 4 semaines (n = 22), soit la prednisolone à la posologie de 1 mg/kg/j pendant 4 semaines suivie d'une diminution progressive de la posologie sur 8 semaines (n = 26).
Le critère principal était le taux de rémission à 8 semaines. Une rémission a été observée chez 55 % des patients du groupe traité par budésonide versus 71 % des patients dans le groupe traité par prednisolone, cette différence n'étant pas statistiquement significative (p = 0,25). Les critères secondaires comportaient l'évaluation de la tolérance en particulier sur l'axe hypothalamo-hypophysaire (cortisol plasmatique, test à l'ACTH, effets secondaires cortico-induits). Les résultats étaient en faveur du budésonide sur ces critères. Cependant, le schéma de l'étude (12 semaines) ne permettait pas d'évaluer la tolérance osseuse chez l'enfant.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale de budésonide, l'absorption est rapide et semble complète. La majeure partie du budésonide est absorbée au niveau de l'iléon et du côlon ascendant.
La biodisponibilité systémique chez les sujets sains est d'environ 9-12 %. Après une dose unique de budésonide chez les patients atteints de maladie de Crohn active, la biodisponibilité systémique est de 12-20 % environ.
Après administration réitérée pendant 8 semaines, la biodisponibilité systémique se rapproche de celle observée chez les sujets sains.
Distribution
Le budésonide possède un volume de distribution d'environ 3 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 85-90 %.
Après administration orale de 9 mg de budésonide, la Cmax moyenne est de 5-10 nmol/l environ, et le tmax moyen de 3 à 5 heures.
Métabolisme
Le budésonide est essentiellement métabolisé au niveau hépatique (environ 90 %) sous forme de métabolites dont l'activité glucocorticostéroïde est faible: pour les deux principaux métabolites, le 6β-hydroxybudésonide et la 16α-hydroxyprednisolone, l'activité est inférieure à 1 %.
Le budésonide est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A du cytochrome P 450.
Elimination
La demi-vie d'élimination terminale du budésonide est généralement comprise entre 3 et 5 heures; le budésonide est éliminé sous la forme de métabolites urinaires.
La clairance systémique du budésonide après administration intraveineuse est comprise entre 0,9 et 2 l/mn.
5.3. Données de sécurité préclinique
L'administration répétée par différentes voies du budesonide provoque chez le rat et le chien une atrophie des organes lymphoides et une atteinte hépatique (stéatose chez le rat, hypertrophie et dépôt de glycogène chez le chien). Des lésions des muqueuses intestinales sont observées chez le rat et la souris.
Dans une étude chez le singe seul l'effet pharmacologique attendu est retrouvé. Il n'y a pas d'atteinte du tractus gastro-intestinal.
Le budésonide, comme les autres glucocorticoides, est tératogène chez le rat et le lapin; il n'a pas de potentiel mutagène.
Dans une 1ère étude de cancérogenèse conduite dans 2 espèces animales rat et souris, une augmentation de l'incidence des gliomes cérébraux a été observée à la forte dose chez le seul rat mâle ainsi qu'une augmentation des adénomes hépatiques.
Une 2ème étude menée chez le rat mâle SD et Fisher avec le budesonide et 3 autres glucocorticoides de référence confirme la présence des tumeurs hépatiques dans tous les groupes traités et suggère que ces effets sont probablement liés à « l'effet récepteur » considéré comme un effet de classe; en revanche aucune différence dans l'incidence des gliomes cérébraux n'apparaît entre les groupes traités et contrôles.
Ethylcellulose*, acétylcitrate de tributyle, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (dispersion à 30 %) (EUDRAGIT L30D), citrate de triéthyle, siméthicone (ANTIFOAM M), polysorbate 80, talc, microgranules neutres (saccharose, amidon de maïs)
*sous forme de dispersion aqueuse à 30 %.
Enveloppe de la gélule: oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, dioxyde de titane, gélatine.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Les gélules doivent être conservées dans le flacon.
Bien refermer le flacon après usage.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 45, 60, 90 et 100 gélules en flacon en polyéthylène avec bouchon en polypropylène + 1 capsule de déshydratant (gel de silice).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ASTRAZENECA
1, PLACE RENAULT
92844 RUEIL MALMAISON CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 341 428-0: 30 gélules en flacon (PE).
· 341 477-1: 45 gélules en flacon (PE).
· 341 429-7: 60 gélules en flacon (PE).
· 341 478-8: 90 gélules en flacon (PE).
· 341 479-4: 100 gélules en flacon (PE).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.