RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 23/06/2016
Cortiment 9 mg, comprimé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé contient 9 mg de budésonide.
Excipients à effet notoire :
Lactose monohydraté 50 mg.
Contient de la lécithine dérivée de l’huile de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé à libération prolongée.
Comprimé gastro-résistant pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, d’environ 9,5 mm de diamètre et d’une épaisseur d’environ 4,7 mm, portant la mention “MX9” gravée sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Cortiment est indiqué pour l’induction d’une rémission chez des patients adultes souffrant d’une rectocolite hémorragique (RCH) active de forme légère à modérée pour laquelle un traitement par 5-ASA ne suffit pas.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
La dose quotidienne recommandée pour l’induction d’une rémission est d’un comprimé de 9 mg le matin, pendant maximum 8 semaines.
En cas d’arrêt du traitement, il peut être utile de réduire progressivement la dose (pour plus d’informations sur l’arrêt du traitement, voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Cortiment chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Par conséquent, l’utilisation chez la population pédiatrique n’est pas recommandée tant que plus de données ne sont pas disponibles.
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est recommandée. Toutefois, l’expérience de l’utilisation de Cortiment chez les personnes âgées est limitée.
Population atteinte d’insuffisance hépatique et rénale
Cortiment n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale. Dès lors, la prudence est de mise lors de l’administration et de la surveillance du produit chez ces patients.
Mode d’administration
Prendre un comprimé de Cortiment par voie orale le matin, avec ou sans nourriture. Le comprimé doit être avalé avec un verre d’eau. Il ne doit pas être coupé, écrasé ou mâché, car le pelliculage garantit une libération prolongée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une altération de la fonction hépatique peut affecter l’élimination des glucocorticoïdes, dont le budésonide, augmentant ainsi leur exposition systémique. Il faut donc tenir compte du risque d’effets indésirables systémiques, comme le glaucome.
Lorsque le traitement doit être arrêté, il peut être utile de réduire progressivement la dose selon l’appréciation du médecin.
Le traitement par Cortiment induit des taux systémiques de stéroïdes plus faibles que le traitement oral conventionnel par glucocorticoïdes. Le passage d’un autre traitement stéroïdien à Cortiment peut provoquer des symptômes dus à la modification des taux systémiques de stéroïdes. Certains patients peuvent ne pas se sentir bien de manière non spécifique lors de la phase d’arrêt du traitement : ils ressentent par exemple des douleurs musculaires et articulaires. Il faut suspecter un effet général insuffisant du corticostéroïde si, dans de rares cas, le patient présente des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements. Dans ces cas, une augmentation temporaire de la dose des corticostéroïdes systémiques est parfois nécessaire.
Les corticostéroïdes sont connus pour avoir des effets immunologiques, dès lors la co-administration de Cortiment risque de réduire la réponse immunitaire aux vaccins.
L’administration concomitante du kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 est à éviter. Si cela s’avère impossible, l’intervalle entre les traitements doit être le plus long possible et une réduction de la dose de Cortiment peut également être envisagée (voir également rubrique 4.5). Après une prise importante de jus de pamplemousse (qui inhibe l’activité du CYP3A4 essentiellement au niveau de la muqueuse intestinale), l’exposition systémique au budésonide oral a été environ doublée. Comme avec d’autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4, une ingestion régulière de pamplemousse ou de jus de pamplemousse doit être évitée avec la prise de budésonide (d’autres jus, tels que le jus d’orange ou le jus de pomme, n’inhibent pas l’activité du CYP3A4). Voir également rubrique 4.5.
Cortiment contient de la lécithine (huile de soja). Ce médicament ne doit pas être utilisé si le patient est hypersensible à l’arachide ou au soja.
Cortiment contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
De manière générale, les corticostéroïdes sont associés aux mises en garde et précautions suivantes :
· Des cas de suppression corticosurrénale ont été observés lorsque des patients passent à un traitement corticoïde à effet systémique plus puissant.
· La suppression de la réponse inflammatoire et du système immunitaire augmente la susceptibilité aux infections.
· Les corticostéroïdes peuvent freiner l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et diminuer la réponse au stress. Lorsque des patients sont soumis à une intervention chirurgicale ou à d’autres stress, un traitement supplémentaire par corticostéroïdes systémiques est recommandé.
· La varicelle et la rougeole peuvent s’aggraver chez les patients sous glucocorticoïdes oraux. On évitera avec une prudence particulière d’exposer à ces maladies des patients qui ne les ont pas encore contractées. Si les patients sont infectés ou suspectés d’être infectés, il faut envisager de réduire ou d’arrêter le traitement par glucocorticostéroïdes, selon l’appréciation du médecin.
· Des effets systémiques dus aux stéroïdes peuvent se produire, en particulier lorsqu’ils sont prescrits à doses élevées pendant des périodes prolongées. De tels effets indésirables peuvent inclure le syndrome de Cushing, une insuffisance surrénalienne, un retard de croissance, une réduction de la densité minérale osseuse, une cataracte, un glaucome et, très rarement, un large éventail d’effets psychiatriques/comportementaux (voir rubrique 4.8).
· L’utilisation de corticostéroïdes systémiques sera envisagée avec une prudence particulière chez les patients souffrant ou ayant souffert de troubles affectifs sévères, ou chez les patients dont un parent de premier degré présente ou a présenté de tels troubles.
· La mise sous traitement par corticostéroïdes à effet systémique plus puissant révèle parfois des allergies, comme une rhinite et un eczéma, précédemment contrôlées par le médicament systémique.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Les inhibiteurs de cette enzyme, par exemple le kétoconazole, l’itraconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH et le jus de pamplemousse, peuvent donc augmenter notablement l’exposition systémique au budésonide (voir rubrique 4.4). Aucune donnée n’étayant une recommandation posologique, cette association doit être évitée. Si cela s’avère impossible, l’intervalle entre les traitements doit être le plus long possible et une réduction de la dose de budésonide peut également être envisagée. Il est peu probable que le budésonide inhibe d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4, car il présente une faible affinité pour cette enzyme.
Le traitement concomitant par des inducteurs du CYP3A4, tels que la carbamazépine, peut réduire l’exposition au budésonide et dès lors imposer une augmentation de la dose.
Les interactions avec les corticostéroïdes qui exposent les patients concernés à un danger significatif sont celles impliquant les glycosides cardiaques (augmentation de l’effet suite à des taux faibles de potassium) et les diurétiques (élimination accrue du potassium).
Chez les femmes également traitées par œstrogènes et stéroïdes contraceptifs, une augmentation des concentrations plasmatiques des corticostéroïdes et un renforcement de leurs effets ont été observés. Toutefois, aucun effet de ce type n’a été observé avec le budésonide en cas de prise concomitante de contraceptifs oraux combinés faiblement dosés.
Bien que non étudiée, l’administration concomitante de colestyramine ou d’antiacides peut réduire la capture du budésonide, comme cela a été observé avec d’autres médicaments. Ces préparations ne doivent donc pas être prises simultanément, mais en respectant un intervalle d’au moins deux heures.
Aux doses recommandées, l’oméprazole est sans effet sur la pharmacocinétique du budésonide oral, tandis que la cimétidine exerce un léger effet, mais cliniquement non significatif.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Allaitement
Le budésonide est excrété dans le lait maternel à de faibles concentrations. Compte tenu de la clairance rapide du budésonide du sang, l’exposition du nourrisson devrait théoriquement être faible. Il n’existe cependant aucune donnée traitant de ce sujet. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec budésonide en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant l’effet de Cortiment sur la fertilité chez l’homme. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez le rat après un traitement par budésonide.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets de Cortiment sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de tenir compte du risque de survenue occasionnelle d’étourdissements ou de fatigue (voir rubrique 4.8).
Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques de phases II et III, l’incidence des effets indésirables observés avec Cortiment, à la dose recommandée de 9 mg/jour, était comparable à celle observée avec le placebo. La plupart des effets indésirables était d’intensité légère à modérée et de nature non grave.
Effets indésirables associés à Cortiment, rapportés au cours des études cliniques de phase III
Le tableau ci-dessous résume les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques :
Les effets indésirables rapportés sont énumérés selon leur fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).
Base de données MedDRA des classes de systèmes d’organes |
Terme préférentiel de l’effet indésirable |
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Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) |
Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) |
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) |
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Affections gastro-intestinales |
nausées, douleur abdominale haute |
distension abdominale, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie |
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Affections du système nerveux |
céphalées |
somnolence |
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Affections psychiatriques |
insomnie, changements d’humeur |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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acné |
prurit |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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inefficacité du médicament |
fatigue, œdème périphérique |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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douleur dans les membres |
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Investigations |
diminution des concentrations sanguines de cortisol |
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Affections endocriniennes |
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syndrome Cushingoïde |
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Infections et infestations |
grippe, infection virale des voies respiratoires supérieures |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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anémie |
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Occasionnellement, des effets indésirables typiques des glucocorticostéroïdes systémiques peuvent survenir. Ces effets indésirables dépendent de la posologie, de la durée du traitement, d’un traitement concomitant ou antérieur par d’autres glucocorticostéroïdes et de la sensibilité individuelle. Les effets indésirables qui peuvent survenir lors de l’utilisation des stéroïdes incluent :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Exanthème allergique, stries rouges, pétéchies, ecchymoses, acné dû aux stéroïdes, retard de cicatrisation, dermatite de contact.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Ostéonécrose aseptique (fémur et tête de l’humérus).
Affections oculaires :
Glaucome, cataracte.
Affections psychiatriques :
Dépression, irritabilité, euphorie.
Affections gastro-intestinales :
Troubles gastriques, ulcère duodénal, pancréatite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Syndrome de Cushing, visage lunaire, obésité du tronc, diminution de la tolérance au glucose, diabète sucré, rétention de sodium avec formation d’œdème, excrétion augmentée du potassium, inactivité et/ou atrophie du cortex surrénal, retard de croissance chez l’enfant, sécrétion perturbée des hormones sexuelles (p.ex. aménorrhée, hirsutisme, impuissance).
Affections vasculaires :
Hypertension, augmentation du risque de thrombose, vascularite (syndrome de sevrage après un traitement prolongé).
Affections du système immunitaire :
Interférence avec la réponse immunitaire (p.ex. augmentation du risque d’infections).
Population pédiatrique
Aucune donnée disponible.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : anti-inflammatoires intestinaux, corticostéroïdes à action locale. Code ATC : A07E A06.
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action exact du budésonide dans le traitement de la rectocolite hémorragique n’est pas entièrement élucidé. De manière générale, le budésonide inhibe de nombreux processus inflammatoires, y compris la production de cytokines, l’activation de cellules inflammatoires et l’expression de molécules d’adhésion sur les cellules endothéliales et épithéliales. À des doses cliniquement équivalentes à la prednisolone, le budésonide supprime significativement moins l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et exerce moins d’effet sur les marqueurs inflammatoires.
Les données émanant des études de pharmacologie clinique et des études pharmacocinétiques indiquent que le mécanisme d’action de Cortiment repose sur une action locale au niveau de l’intestin.
Effets pharmacodynamiques
La technologie MMX à libération prolongée se caractérise par une structure multi-matricielle recouverte d’un enrobage gastro-résistant, qui se dissout dans les liquides intestinaux ayant un pH supérieur à 7.
Après administration, une couche gastro-protectrice protège le comprimé durant le transit dans l’estomac et le duodénum jusqu’à la partie inférieure de l’intestin. Lorsque cette couche protectrice est éliminée, le liquide intestinal entre en contact avec les matrices de polymères hydrophiles, qui se mettent à gonfler jusqu’à ce qu’une matrice de gel visqueuse se forme. Le solvant qui pénètre dans la matrice de gel dissout la substance active présente dans les matrices lipophiles. Le budésonide est ensuite libéré dans le tractus intestinal à une vitesse contrôlée tout au long du côlon.
Le budésonide est un glucocorticoïde utilisé dans le traitement de la maladie inflammatoire de l’intestin. Il exerce une activité anti-inflammatoire topique, mais ne réduit pas les taux de cortisol autant que les glucocorticoïdes systémiques.
Efficacité et sécurité clinique
Deux études cliniques de phase III, randomisées et contrôlées ont été conduites chez 1022 patients adultes présentant une rectocolite hémorragique active de forme légère à modérée. Deux cent cinquante-cinq (255) patients ont été traités pendant huit semaines par Cortiment 9 mg par jour. Les patients inclus étaient naïfs de traitement (42% ITT) ou en échec du 5-ASA (58% ITT). Les deux études incluaient un bras de référence, à savoir, respectivement, mésalazine (Asacol) et budésonide (Entocort), en vue de démontrer la sensibilité de l’étude. La définition de rémission utilisée dans les deux études était un score UCDAI de ≤ 1, avec un score de 0 pour la perte de sang rectale et la fréquence des selles, une muqueuse normale (absence de friabilité) et une réduction du score endoscopique ≥ 1 point.
Effet de Cortiment 9 mg sur le critère d’évaluation primaire :
|
Étude |
Rémission sous Cortiment 9 mg (%) |
Rémission sous placebo (%) |
P |
|
Étude CB-01-02/01 |
17,9 |
7,4 |
0,0143 |
|
Étude CB-01-02/02 |
17,4 |
4,5 |
0,0047 |
La différence statistique par rapport au placebo a été observée pour Cortiment 9 mg dans les deux études, et la différence par rapport au placebo s’élevait à respectivement 10,4% et 12,9%.
Le 5-ASA est le traitement de référence des formes légères à modérées de la RCH. Les résultats d’une comparaison directe entre Cortiment et le 5-ASA ne sont pas disponibles. Dès lors, sa place dans la prise en charge thérapeutique de cette maladie reste à définir. Certains patients peuvent bénéficier d’un traitement initial par Cortiment.
Population pédiatrique
Cortiment n’a pas été étudié dans la population pédiatrique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après l’administration orale de la substance active micronisée simple, l’absorption semble complète. Une large proportion de la substance active non formulée est absorbée dans l’iléon et le côlon ascendant.
La disponibilité systémique du budésonide après l’administration unique de Cortiment comprimé chez des volontaires sains a été comparée à celle d’Entocort. Le résultat s’est avéré similaire, environ 10%, en raison de l’effet de premier passage hépatique. Les concentrations plasmatiques maximales du budésonide s’élèvent à environ 1,3-1,8 ng/ml 13 à 14 heures après l’administration. L’administration concomitante de Cortiment comprimés et d’aliments n’a pas exercé d’effet cliniquement significatif sur l’absorption. Il n’y a pas de risque d’accumulation du médicament en cas d’administration répétée.
Distribution
Le budésonide présente un volume de distribution élevé (environ 3 L/kg). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 85-90%.
Biotransformation
Le budésonide subit une biotransformation importante dans le foie, où il est dégradé en métabolites à faible activité glucocorticoïde. L’activité glucocorticoïde des principaux métabolites,le 6β-hydroxy-budésonide et le 16α-hydroxy-prednisolone, n’atteint pas 1% de celle du budésonide. Le métabolisme du budésonide dépend essentiellement du CYP3A4, une sous-famille du cytochrome P450.
Élimination
La vitesse d’élimination du budésonide est limitée par son absorption. Le budésonide présente une clairance systémique élevée (environ 1,2 L/min.).
Population pédiatrique
Aucune donnée ou expérience n’est disponible concernant la pharmacocinétique de Cortiment chez la population pédiatrique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques ont montré que le budésonide induit des effets moins sévères ou similaires à ceux d’autres glucocorticoïdes, tels qu’une augmentation du poids, une atrophie des surrénales et du thymus, ainsi que des effets sur la numération leucocytaire. Comme avec d’autres glucocorticostéroïdes, et selon la dose, la durée et les affections, ces effets stéroïdiens peuvent également s’appliquer à l’homme.
Le budésonide n’a aucun effet sur la fertilité chez le rat. Chez les rats et lapins femelles gravides, à l’instar d’autres glucocorticostéroïdes, le budésonide a provoqué des morts fœtales et des anomalies du développement fœtal (diminution de la taille des portées, retard de croissance intra-utérin du fœtus et anomalies du squelette). Certains glucocorticoïdes ont produit des fentes palatines chez l’animal. La pertinence de ces observations pour l’homme n’a pas été établie (voir également rubrique 4.6).
Le budésonide n’a pas eu d’effets mutagènes dans une série de tests in vitro et in vivo. Une légère augmentation du nombre de foyers hépatiques basophiles a été observée dans des études de toxicité chronique menées chez le rat avec le budésonide. Des études de carcinogénicité ont révélé une plus grande incidence de néoplasmes hépatocellulaires primaires, d’astrocytomes (chez les rats mâles) et de tumeurs mammaires (chez les rats femelles). Ces tumeurs sont probablement dues à l’action spécifique des récepteurs stéroïdiens, à l’augmentation de la charge métabolique et aux effets anabolisants sur le foie. Ces effets sont également connus par des études menées avec d’autres glucocorticostéroïdes chez le rat, et constituent donc un effet de classe dans cette espèce.
acide stéarique (E570), lécithine (de soja) (E322), cellulose microcristalline (E460), hydroxypropylcellulose (E463), lactose monohydraté, silice colloïdale hydratée (E551), stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage du comprimé
copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), copolymère d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:2), talc (E553b), dioxyde de titane (E171), citrate de triéthyle
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés sont conditionnés sous plaquettes (polyamide/aluminium/PVC) recouvertes d’un film en aluminium et sont emballés dans un étui en carton.
Présentations de 10, 20, 30, 50, 60 ou 80 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
7 rue Jean-Baptiste Clément
94250 GENTILLY
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 557 1 7 : 10 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC).
· 34009 300 557 2 4 : 20 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC).
· 34009 300 557 3 1 : 30 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC).
· 34009 550 198 3 1 : 50 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC).
· 34009 550 198 4 8 : 60 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC).
· 34009 550 198 5 5 : 80 comprimés sous plaquette (polyamide/aluminium/PVC).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}
{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I