Résumé des Caractéristiques du Produit

La dose de charge sera identique: la posologie d'entretien sera ensuite réduite en rapport avec la diminution de la clairance de la créatinine. Quand la filtration glomérulaire est comprise entre 15 et 30 ml/min, diviser la posologie par deux. Quand la filtration glomérulaire est inférieure à 15 ml/min, diviser la posologie par trois.

Toutefois, les modalités d’adaptation posologique optimales chez l’insuffisant rénal ne sont pas établies.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés en position assise ou debout, au milieu d'un repas, avec un grand verre d'eau afin d’éviter le risque d’ulcération œsophagienne. Il est important de ne pas s'allonger ou de ne pas se coucher pendant les 30 minutes qui suivent la prise des comprimés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux pénicillines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Antécédent d’une réaction d’hypersensibilité immédiate sévère (par exemple anaphylaxie) à une autre bêta-lactamine (par exemple, une céphalosporine, un carbapénème ou un monobactame) (voir rubriques 4.4 et 4.8),

· Anomalies génétiques du métabolisme entraînant un déficit sévère en carnitine, telles qu’un défaut du transporteur de la cartinine, une acidurie méthylmalonique ou une acidémie propionique (voir rubrique 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Limites du cadre d’utilisation de cette spécialité

Les données sont limitées dans le traitement des cystites à risque de complication et des bactériuries asymptomatiques gravidiques.

Population pédiatrique

On ne dispose pas de données cliniques chez l’adolescente et l’enfant.

Hypersensibilité

· Avant de débuter un traitement par pivmécillinam, un interrogatoire approfondi est nécessaire afin de rechercher les antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d’autres bêta-lactamines.

· Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des patients traités par pénicillines. La survenue de telles réactions est plus probable chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à la pénicilline et chez les personnes atteintes d’atopie. La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement par SELEXID et la mise en œuvre d’un traitement adapté (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Ulcérations oesophagiennes

Des cas d’ulcération œsophagienne ont été rapportés avec SELEXID. Par conséquent, en raison de la possibilité d’une aggravation d’une maladie sous-jacente, la prudence est recommandée chez les patients avec des antécédents récents d’affection gastro-intestinale majeure, ou ayant une affection gastro-intestinale haute évolutive, ou toute autre maladie pouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne. De plus, les modalités d’administration devront être respectées afin d’éviter ce risque (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Méthotrexate

L’utilisation concomitante du pivmécillinam et du méthotrexate est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Acide valproïque/valproate

L’utilisation concomitante du pivmécillinam et de l’acide valproïque/valproate est déconseillée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Méthotrexate

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

+ Acide valproïque/valproate

Augmentation du risque de déficit en carnitine pouvant provoquer des myopathies, hypoglycémies, cardiomyopathies voire des encéphalopathies.

Association à prendre en compte

+ Allopurinol

L'association avec l'allopurinol augmente le risque d'accidents cutanés.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des antivitamines K ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines, qui imposent, dans ces conditions, de renforcer la surveillance de l'INR.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses exposées) n’ont mis en évidence aucun effet foetotoxique ni malformatif du pivmécillinam.

Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucune toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3).

L’utilisation du pivmécillinam est envisageable pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

A forte posologie, de faibles quantités de mécillinam passent dans le lait maternel. Par conséquent, une diarrhée, une éruption cutanée ou encore une infection fongique des muqueuses sont possibles chez le nourrisson allaité et pourraient nécessiter l’arrêt de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

SELEXID n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés dans le tableau ci-dessous selon la classification des classes de systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence.

Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100) ; rare (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections gastro-intestinales	Rare : nausées, vomissements, diarrhée, candidose. Indéterminée : ulcération œsophagienne (voir rubriques 4.2 et 4.4)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rare : éruptions cutanées maculo-papuleuses d'origine allergique ou non (voir rubriques 4.3 et 4.4)
Affections hépatobiliaires	Très rare : élévation modérée et transitoire des transaminases et des phosphatases alcalines
Affections des organes de reproduction et du sein	Très rare : irritation vaginale
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Indéterminée : déficit en carnitine (voir rubrique 4.3)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

En cas d'absorption massive, traitement symptomatique en milieu spécialisé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Pénicillines à large spectre, code ATC: J01CA08

Le pivmécillinam est un bioprécurseur du mécillinam, antibiotique actif apparenté chimiquement à la famille des bêta-lactamines: c'est un dérivé de l'acide 6 amidino-penicillanique.

Le mécillinam est bactéricide et agit par blocage de la synthèse de la paroi cellulaire en se fixant sélectivement sur l'enzyme PBP2.

Son mode d'action particulier explique son spectre antibactérien: le mécillinam agit surtout sur les organismes à Gram négatif de la famille des entérobactéries, en raison de sa grande affinité pour les PBP2 de ces organismes.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Recommandations EUCAST (v.5.0, 2015-01-01)

Enterobacteriaceae : S ≤ 8¹ mg/l et R > 8¹ mg/l

¹ Concentrations critiques définies pour E.coli, Klebsiella spp. et P. mirabilis

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classes

ESPÈCES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Aérobies à Gram négatif

Citrobacter koseri

Escherichia coli

Proteus rettgeri

Proteus vulgaris

Espèces inconstamment sensibles

(résistance acquise > 10%)

Aérobies à Gram négatif

Citrobacter freundii

Enterobacter

Klebsiella (+)

Morganella morganii (+)

Proteus mirabilis (+)

Providencia (+)

Serratia (+)

ESPÈCES NATURELLEMENT RESISTANTES

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Staphylococcus saprophyticus (1)

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter sp.

Pseudomonas sp.

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est ≥ 50 % en France.

(1) Une efficacité a été rapportée dans certaines études cliniques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le bioprécurseur pivmécillinam est absorbé à 75 pour cent, puis complètement et rapidement hydrolysé en mécillinam que l'on retrouve dans le compartiment vasculaire. Le taux et la vitesse d'absorption ne sont pas modifiés par la prise de nourriture.

Distribution: chez les sujets normo-rénaux

· Après prise unique de 200, 400 ou 800 mg de pivmécillinam, la concentration sérique maximale en mécillinam, atteinte après environ 60 min, est respectivement de 2 à 3, 4 à 5, 6 à 8 microgrammes/ml, et elle reste supérieure à 1 microgramme/ml pendant respectivement 2, 3 à 4 et 4 à 5 heures.

· La demi-vie plasmatique est d'environ 1 heure (mesurée par voie microbiologique).

· Diffusion humorale et tissulaire : la diffusion est très importante dans le foie, les reins, la prostate et plus particulièrement dans la bile et les urines où elle dépasse très largement les CMI des germes sensibles (respectivement plus de 10 fois et plus de 50 fois).

La diffusion est faible dans le liquide céphalorachidien.

Le passage à travers le placenta est faible.

La concentration est pratiquement nulle dans le lait à dose thérapeutique. A forte posologie, de faibles quantités de mécillinam passent dans le lait maternel.

· La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 10 à 15 pour cent.

Biotransformation

Le bioprécurseur pivmécillinam est complètement hydrolysé en mécillinam au moment de l'absorption. On a identifié dans l'urine 4 métabolites du mécillinam représentant environ 20 pour cent de la dose administrée: un seul possède une activité antibiotique.

Elimination

Le mécillinam est excrété principalement dans les urines, mais aussi dans la bile et, de là, dans les fécès.
Après administration orale de 200 ou 400 mg de pivmécillinam, on obtient dans les 6 premières heures des concentrations urinaires respectivement de 70 et 120 microgrammes/ml. Dans les 6 heures qui suivent l'administration, on retrouve dans l'urine environ 40-45 pour cent de la dose administrée excrétée sous forme inchangée.

Chez les insuffisants rénaux, le délai d'apparition et la hauteur du pic sérique sont augmentés mais toutefois pas dans des proportions aussi fortes que le laisserait prévoir la diminution de la clairance de la créatinine: ce phénomène est dû à une augmentation compensatrice de l'élimination biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropylcellulose, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose 6 cps, siméticone (émulsion à 30%), paraffine synthétique.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.