Résumé des Caractéristiques du Produit

· Bactériémie qui se produit ou qui est suspectée se produire en association avec l'une des infections énumérées ci-dessus.

La fosfomycine doit être utilisée uniquement quand l’utilisation d’agents antibactériens, généralement recommandés pour le traitement initial des infections énumérées ci-dessus, n’est pas jugée appropriée ou si ces agents antibactériens n’ont démontré aucune efficacité.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

ADULTES: 100 à 200 mg/kg/24 heures, soit 8 à 12 g par 24 heures (voire 16 g par 24 heures lors d'infections très sévères).

L'administration se fait en plusieurs perfusions de 4 g, de préférence en perfusions lentes dans un volume de 200 à 250 ml d'une solution compatible (voir rubrique 6.2).

La durée de chaque perfusion est de 4 heures. L'intervalle entre chaque perfusion est déterminé en fonction de la dose quotidienne:

· En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min.) la posologie et le rythme d'administration n'ont pas à être modifiés.

· Si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min., la posologie doit être adaptée comme suit : conserver la dose de 4 g par perfusion de 4 heures, mais modifier l'intervalle entre les perfusions :

La posologie recommandée est de: une perfusion de 2 g après chaque séance de dialyse.

Les perfusions lentes, dans un volume de 200 à 250 ml d'une solution compatible, seront préférées aux injections dans la tubulure car elles permettent d'obtenir et de maintenir pendant 24 heures, des taux sériques supérieures aux CMI des souches sensibles.

Lors de traitements prolongés par des doses élevées, il est recommandé de surveiller la kaliémie notamment chez les insuffisants cardiaques traités par un digitalique (possibilité d'hypokaliémie).

Chez l'insuffisant rénal, adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 57,4 mmol (ou 1320 mg) de sodium par 4 grammes de fosfomycine A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Il est indispensable d'utiliser la fosfomycine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants (résistance acquise, de nature chromosomique). Les associations avec les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, la colistine, la vancomycine sont souvent synergiques et jamais antagonistes.

Le fosfomycine peut être utilisée dans les méningites à staphylocoques méti-R en association avec un autre antibiotique administré par voie générale ou locale.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

En raison du bénéfice thérapeutique attendu, l'utilisation de la fosfomycine peut être envisagée si besoin quel que soit le terme de la grossesse.

En effet, les données cliniques, bien qu'en nombre limitées, et les données animales sont rassurantes.

La fosfomycine s'élimine par petite quantité dans le lait maternel; par mesure de prudence et en l'absence d'étude précise chez le nouveau-né, l'allaitement est déconseillé pendant la période du traitement.

Réactions d'hypersensibilité : Il n'a pas été rapporté d'allergie croisée avec d'autres antibiotiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

La fosfomycine est un antibiotique bactéricide naturel n'ayant aucune parenté structurale avec les autres classes d'antibiotiques existantes. Il s'agit de l'acide L-cis 1-2-époxy propyl phosphonique. Seul son sel disodique, très soluble dans l'eau, est actuellement disponible.

La fosfomycine agit en inhibant les premiers stades de la synthèse de la paroi bactérienne.

Pour agir, la fosfomycine doit pénétrer dans la bactérie en utilisant des synthèses de transport: l'un constitutif (L-glycérophosphate) et l'autre inductible (hexoses monophosphate). Ce dernier ne fonctionne qu'en présence d'un inducteur comme le glucose-6-phosphate et semble être le système prédominant, notamment pour Klebsiella, Enterobacter et Providencia.

D'autres antibiotiques agissent également au niveau de la synthèse de la paroi bactérienne, mais à une étape différente, ce qui peut expliquer:

· d'une part l'activité de la fosfomycine sur les germes résistants à ces antibiotiques et

· d'autre part, son action synergique en association avec des antibiotiques agissant sur un autre site de la bactérie.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories		Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)

ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Enterococcus faecalis		20 - 40 %
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *		2 - 40 %

Aérobies à Gram négatif
Citrobacter
Enterobacter		10 - 30 %
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella		16 - 30 %
Neisseria meningitidis
Pasteurella
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris		10 - 20 %
Providencia stuartii		10 - 40 %
Pseudomonas aeruginosa		30 - 70 %
Salmonella
Serratia		15 - 40 %
Shigella

Anaérobies
Fusobacterium

	ESPÈCES RÉSISTANTES
	Aérobies à Gram positif
	Corynebacterium
	Enterococcus faecium
	Erysipelothrix
	Listeria monocytogenes
	Staphylococcus saprophyticus
	Streptococcus

	Aérobies à Gram négatif
	Acinetobacter
	Burkholderia cepacia
	Morganella morganii
	Stenotrophomonas maltophilia
	Vibrio cholerae

	Anaérobies
	Bacteroides
	Clostridium
	Prevotella

	Autres
	Chlamydia
	Mycoplasma

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Une perfusion continue pendant 4 heures d'une dose unique de 4 g donne des concentrations plasmatiques maximum (concentration à l'arrêt de la perfusion) de 123 ± 16 μg/ml.

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 2 ± 0,2 heures après perfusion intra-veineuse.

Le taux de fixation aux protéines circulantes a été déterminé par la méthode d'ultra-filtration. La liaison aux protéines est pratiquement nulle, inférieure à 10%.

Molécule de petite taille (PM=138), diffusant très bien, la fosfomycine est retrouvée dans les différents tissus et humeurs à des taux généralement compris entre 20 et 50% des taux sériques.

*Au cours de la phase active des méningites, le taux moyen dans le liquide céphalo-rachidien (LRC) étant plus élevé.

La fosfomycine passe également dans: le liquide amniotique, les lochies, la lymphe, l'humeur aqueuse, les sécrétions bronchiques, les collections purulentes (plèvres, sinus), l'os, les séquestres osseux (surtout si ceux-ci conservent un certain degré de vascularisation), la bile.

La fosfomycine n'est pas métabolisée. Elle ne subit pas de cycle entérohépatique.

La fosfomycine est éliminée par voie urinaire sous forme active, principalement par filtration glomérulaire sans sécrétion ni résorption tubulaire et avec une clairance rénale similaire à celle de la clairance de la créatinine (100 à 200 ml/min.).

La fosfomycine est éliminée dans les urines à plus de 85% [(une partie de l'antibiotique se retrouve dans les fèces (0,075%)].

Les concentrations urinaires sont élevées. Lors d'une perfusion de 4 g de fosfomycine en 4 heures, elles atteignent :

La toxicité aiguë et subaiguë de la fosfomycine sodique a été étudiée chez des souris, des rats et des lapins. Les signes de toxicité chez les souris ou les rats ayant reçu de la fosfomycine sodique étaient similaires et comprenaient une dépression de l’activité motrice, une réduction de la respiration et parfois des tremblements. Les souris ou les rats ayant survécu et recevant de la fosfomycine sodique n’ont développé aucun changement pathologique de la spécificité du médicament.

On n’a observé aucune mort chez les rats aux doses inférieures à 1,000 mg/kg. Aucune différence significative dans le poids corporel n’a été observée à des doses inférieures à 500 mg/kg.

On n’a observé aucun changement significatif de l’état général des différents groupes de lapins. Leurs poids corporels moyens et leurs apports alimentaires moyens étaient quasiment similaires à ceux du groupe témoin.

Aucun effet sur la capacité de reproduction chez les rats mâles et femelles n’a été observé suite à une administration intrapéritonéale répétée de fosfomycine sodique allant jusqu'à 1500 mg/kg/jour.

Les rats ont été traités par voie intrapéritonéale à la dose maximale de 1500 mg/kg/jour et les lapins ont été traités par voie intraveineuse à la dose maximale de 800 mg/kg/jour. Aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité n’a été observé.

Aucun potentiel mutagène et/ou génotoxique n’a été démontré lors de tests in vitro utilisant Salmonella typhimurium (test d'Ames), des cultures de lymphocytes humains, des cellules de hamster chinois ou lors de test in vivo du micronoyau de souris.

Aucune étude animale de cancérogénicité à long terme n'a été réalisée parce que la fosfomycine est destinée à un usage à court terme uniquement chez l’Homme.

Après reconstitution : La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures à +25°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

Dose quotidienne	Mode d'administration
8 g	2 perfusions de 4 g avec un intervalle de 8 heures.
12 g	3 perfusions de 4 g avec des intervalles de 4 heures.

Clairance de la créatinine (ml/min.)	Période libre entre 2 perfusions (heures)
40-60	12
30-40	24
20-30	36
10-20	48
5-10	75

Système classe organes	Fréquence des Effets indésirables
Système classe organes	Fréquence indéterminée
Troubles du métabolisme	œdèmes troubles de la vigilance
Effets hématologiques	Neutropénies transitoires agranulocytoses transitoires
Effets dermatologiques	urticaire, éruptions érythémateuses éruptions bulleuses

	LCR	Liquide pleural	Amygdales	Muqueuse sinusale	Expectorats
En % du taux sérique	environ 20%*	7-43%	environ 50%	environ 30%	5-10%