Résumé des Caractéristiques du Produit

Un contrôle des transaminases doit être pratiqué avant la mise en route du traitement. Le malade sera informé de la nécessité d’avertir immédiatement le médecin traitant en cas d’apparition de symptômes ou de signes pouvant faire suspecter une atteinte hépatique (voir rubrique 4.4).

Ce contrôle devra être répété périodiquement lors des bilans de contrôle ultérieurs. Une élévation de l’activité sérique des transaminases au delà de 3 fois la limite supérieure de la normale doit faire arrêter le traitement.

L’examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d'écarter le diagnostic d’affection pulmonaire interstitielle. Le traitement par ANANDRON doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes et un traitement médical approprié de la dyspnée doit être initié.

Le traitement par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT.

Chez les patients avec un antécédent ou des facteurs de risques d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant concomitamment des médicaments qui pourraient allonger l’intervalle QT (voir rubriques 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice risque y compris le risque de torsades de pointes avant d’initier Anandron.

En cas d’allongement de l’intervalle QT, le traitement doit être arrêté (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladie héréditaire rare).

Précautions d’emploi :

· Avant traitement :

La fonction hépatique et l’état respiratoire du malade doivent être évalués et le malade sera informé de la nécessité de signaler tout signe clinique faisant suspecter une atteinte hépatique ou respiratoire.

· En cours de traitement :

La découverte d’une pneumopathie interstitielle doit faire arrêter définitivement le traitement afin de réduire le risque de progression vers une fibrose pulmonaire.

L’administration de corticoïdes peut être envisagée chez les patients ayant des gaz du sang fortement perturbés.

En cas de signes cliniques faisant suspecter une hépatite (nausées ou vomissements, douleurs abdominales, ictère ou urines foncées, prurit, asthénie, anorexie, syndrome pseudo-grippal), il est recommandé de faire doser immédiatement les transaminases.

Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure à la normale doit faire définitivement interrompre le traitement.

La prise d’alcool doit être évitée si des manifestations d’intolérance telles que malaise et bouffées vasomotrices apparaissent.

Le syndrome de sevrage aux Antiandrogènes : Chez les patients ayant progressé sous traitement par un anti-androgène, l'arrêt de l'antiandrogène peut provoquer un syndrome de sevrage. Dans un sous-groupe de patients, l'arrêt du traitement anti-androgène diminue les valeurs du PSA et améliore l'état clinique ; cependant le mécanisme n'est pas clairement défini et on ne sait pas si cela se traduit par une survie prolongée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le nilutamide, en agissant peut-être sur certains mécanismes enzymatiques microsomaux, peut réduire le métabolisme hépatique de certaines substances telles que : antivitamines K, phénytoïne, propranolol, chlordiazépoxide, diazépam et théophylline, dont l’élimination peut ainsi être retardée et les taux sanguins augmentés.

La posologie de ces médicaments, ou d’autres ayant un métabolisme semblable, peut nécessiter un ajustement lorsqu’ils sont coadministrés avec le nilutamide.

En cas de traitement conjoint par les antivitamines K, il est recommandé de contrôler attentivement la coagulation (taux de prothrombine, INR) et de réduire, le cas échéant, la posologie des antivitamines K durant le traitement par le nilutamide.

Puisqu’un traitement par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT, le traitement par Anandron doit être évalué avec prudence en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des médicaments pouvant induire des torsades de pointes tels que les médicaments antiarythmiques de la classe IA (ex : quinidine, disopyramide) ou de la classe III (ex : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc… En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4).

Une intolérance à l’alcool peut apparaître pendant le traitement par le nilutamide (malaise et bouffées vasomotrices).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’attention est attirée, chez les conducteurs de véhicules et chez les utilisateurs de machines, sur les possibilités de troubles oculaires et d’effet antabuse (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables rapportés ci-dessous sont classées comme très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000) ou indéterminé (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

· Affections oculaires :

Très fréquents

Troubles de l’accommodation à l’obscurité et de la vision des couleurs (environ 25% des malades traités), nécessitant rarement l’arrêt du traitement.

Ces troubles, qui peuvent diminuer malgré la poursuite du traitement, sont peu graves et toujours réversibles à l’arrêt du traitement. Ils peuvent être améliorés par le port de verres teintés.

Fréquents

Cécité nocturne

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquents

Maladie interstitielle pulmonaire (incluant pneumopathie interstitielle et fibrose pulmonaire pouvant être fatale).

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés avec une incidence de 1 à 2 % au cours des essais cliniques. L’apparition survient habituellement au cours des 3 premiers mois de traitement. Typiquement, les patients présentent une dyspnée progressive parfois accompagnée de toux, de douleurs thoraciques et/ou de fièvre. La radiographie pulmonaire montre des anomalies interstitielles ou alvéolo-interstitielles.

Très rares

La pneumopathie s’installe brutalement avec une insuffisance respiratoire aiguë ou évolue vers une insuffisance respiratoire aiguë (voir rubrique 4.4).

Un arrêt précoce de l’Anandron, avec ou sans corticothérapie, entraîne habituellement la régression des symptômes.

· Affections hépatobiliaires :

Très fréquents

Augmentation des transaminases pouvant être transitoire.

Rares

Possibilité d’hépatite cytolytique ou mixte, exceptionnellement hépatite fulminante (voir rubrique 4.4). Ces atteintes surviennent principalement pendant les 6 premiers mois de traitement.

· Atteintes de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquents

Hypersudation, alopécie.

· Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très rares

Anémie aplasique

· Affections gastro-intestinales :

Très fréquents

Nausées, vomissements.

· Affections du système de reproduction et des seins :

Très fréquents

Impuissance.

Fréquence indéterminée

Gynécomastie.

· Affections psychiatriques :

Très fréquents

Baisse de la libido

· Affections vasculaires :

Très fréquents

Bouffées de chaleur.

· Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquents

Intolérance à l’alcool : Malaise avec bouffées vasomotrices

· Affections cardiaques :

Indéterminée

Allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

L’absorption de doses supérieures à 300 mg/j peut entraîner des effets secondaires tels que troubles digestifs (nausées et vomissements) et/ou, vertiges qui cèdent en arrêtant ou réduisant la prise.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIHORMONES, code ATC : L02BB02.

Le nilutamide est un anti-androgène spécifique non stéroïdien, sans action sur les récepteurs stéroïdiens (estrogène, progestérone, minéralo et glucocorticoïdes) et donc dépourvu de toute autre activité hormonale ou anti-hormonale.

In vitro, il se fixe au récepteur androgène, empêchant ainsi les androgènes de se lier à lui.

In vivo, grâce à sa biodisponibilité et à sa cinétique, il interagit de manière permanente avec ce récepteur sans effet androgène (peu de translocation nucléaire). Cela se traduit par une activité anti-androgène périphérique complète lorsqu’est associée une castration chirurgicale ou chimique (par analogue de la LH-RH) avec comme conséquences :

· inhibition des effets des androgènes d’origine surrénalienne (dont la sécrétion est conservée quel que soit le mode de castration) ;

· inhibition des effets potentiels de l’augmentation de la testostérone entraînée par un analogue de la LH-RH, dans les premiers jours du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration unique :

· le nilutamide est rapidement et totalement absorbé ;

· le produit circulant est essentiellement du produit inchangé ;

· la demi-vie d’élimination est en moyenne de 56 heures chez les patients ;

· le nilutamide est fixé à 80-84% sur les protéines plasmatiques par une liaison non saturable, à des concentrations comprises entre 0,32 et 32,1 mg/l ; dans le sang total, il est fixé à 36% sur les érythrocytes ;

· le produit est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme de métabolites glucuro et/ou sulfoconjugués, la proportion de produit inchangé dans les urines est négligeable ;

· les études du métabolisme chez l’homme montrent que le nilutamide est lentement mais presque totalement biotransformé. 5 métabolites ont été identifiés dans les urines dont les plus importants sont les dérivés aminés et hydroxyméthylé.

Après administration répétée chez le malade :

· l’état stable est atteint en 2 semaines sans qu’on observe par la suite d’accumulation ;

· les concentrations plasmatiques observées à l’équilibre sont proportionnelles aux doses, indépendantes de la créatininémie et indépendantes du nombre de prises par jour à dose quotidienne constante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose, polyvidone excipient, docusate de sodium, stéarate de magnésium, talc.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur