Résumé des Caractéristiques du Produit

Vaccin diphtérique, tétanique et coquelucheux (acellulaire, multicomposé) (adsorbé, à teneur réduite en antigène(s)).

Anatoxine diphtérique …………………………………………………. supérieure ou égale à 2 UI* (2 Lf)

Anatoxine tétanique ………………………………………………….... supérieure ou égale à 20 UI* (5 Lf)

Anatoxine pertussique ......................................................................................... 2,5 microgrammes

Hémagglutinine filamenteuse ................................................................................... 5 microgrammes

Pertactine ............................................................................................................. 3 microgrammes

Fimbriae de types 2 et 3 ......................................................................................... 5 microgrammes

Adsorbé sur phosphate d’aluminium ........................................................ 1,5 mg (0,33 mg aluminium)

* Limite inférieure de confiance (p = 0,95) de l’activité mesurée selon l’essai décrit dans la Pharmacopée Européenne.

Ce vaccin peut contenir des traces de formaldéhyde et de glutaraldéhyde utilisés au cours du processus de fabrication (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’administration de TRIAXIS doit être déterminée sur la base des recommandations officielles.

Une dose unique (0,5 ml), est recommandée quelque soit le groupe d'âge concerné.

TRIAXIS est un vaccin contenant une dose réduite d’antigènes diphtérique, tétanique et coquelucheux indiqué pour les vaccinations de rappel. Lors de l’administration du vaccin, les indications et les intervalles entre les injections en accord avec les recommandations officielles doivent être pris en considération pour tous les antigènes contenus dans le vaccin.

Les sujets n’ayant pas eu de primovaccination ou dont le schéma de primovaccination était incomplet vis à vis des anatoxines diphtérique et tétanique ne doivent pas être vaccinés avec TRIAXIS.

TRIAXIS peut être utilisé chez les personnes présentant un statut vaccinal anticoquelucheux incomplet ou n'ayant pas été vaccinées contre la coqueluche. Toutefois, une réponse à une dose de rappel sera uniquement obtenue chez les personnes ayant déjà été vaccinées ou infectées naturellement.

TRIAXIS peut être utilisé en vaccination de rappel pour stimuler l'immunité contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche dans un intervalle de 5 à 10 ans (voir rubrique 5.1). La vaccination de rappel doit être réalisée selon avec les recommandations officielles.

TRIAXIS peut être utilisé dans la prise en charge des sujets présentant des blessures à risque tétanigène avec ou sans administration concomitante d’immunoglobulines tétaniques selon les recommandations officielles.

Les enfants âgés de plus de 4 ans et les adolescents recevront la même posologie que les adultes.

Une dose unique (0,5 ml) de TRIAXIS doit être injectée par voie intramusculaire. L'administration se fera de préférence dans le muscle deltoïde.

TRIAXIS ne doit pas être administré dans la fesse; les voies intradermique ou sous-cutanée ne doivent pas être utilisées (la voie sous-cutanée peut être envisagée dans des cas exceptionnels, voir rubrique 4.4).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

· à l'un des résidus du processus de fabrication (formaldéhyde ou glutaraldéhyde) qui peut être présent à l'état de traces indétectables.

· TRIAXIS ne doit pas être administré chez les personnes ayant présenté une encéphalopathie d’origine inconnue dans les 7 jours suivant une précédente vaccination par un vaccin contenant la valence coquelucheuse.

· Comme avec les autres vaccins, TRIAXIS doit être différé chez les personnes souffrant de maladie fébrile aiguë sévère. La présence d'une infection mineure n'est pas une contre-indication.

Il convient de respecter de manière générale les recommandations officielles en ce qui concerne l’intervalle entre une dose de rappel de TRIAXIS et les doses de rappel antérieures de vaccins diphtériques et/ou tétaniques. Des données cliniques ont montré qu’il n’existait pas de différence significative sur le plan clinique au niveau de la fréquence des réactions indésirables, que le vaccin de rappel tétanique, diphtérique et coquelucheux ait été administré dès 4 semaines ou au moins 5 ans après une précédente dose de vaccin tétanique ou diphtérique.

La vaccination doit être précédée d'une étude de l'historique médical du patient (en particulier les vaccinations antérieures et les événements indésirables possibles). Chez les personnes ayant présenté des réactions sévères ou graves survenues dans les 48 heures qui ont suivi l’injection antérieure d’un vaccin contenant des composants similaires, l’administration de TRIAXIS doit être soigneusement évaluée.

Comme pour tout vaccin injectable, un traitement médical approprié doit être disponible immédiatement et une surveillance doit être effectuée dans le cas d'une réaction anaphylactique rare survenant après l'administration du vaccin. Si un syndrome de Guillain-Barré ou une névrite brachiale sont survenus lors de l'administration antérieure d'un vaccin contenant de l’anatoxine tétanique, la décision d’administrer un vaccin contenant l’anatoxine tétanique doit être basée sur l'évaluation rigoureuse des bénéfices potentiels et des risques possibles.

TRIAXIS ne doit pas être administré aux personnes atteintes de troubles neurologiques progressifs, d’épilepsie non contrôlée ou d’encéphalopathie progressive tant qu’un schéma thérapeutique n’a pas été établi et que leur état ne s’est pas stabilisé.

L’immunogénicité du vaccin peut être réduite en cas de traitement immunosuppresseur ou immunodéficience. Il est recommandé de différer la vaccination jusqu'à la fin de la maladie ou du traitement dans la mesure du possible. Néanmoins, la vaccination des personnes infectées par le VIH ou des personnes atteintes d’immunodéficience chronique telle que le SIDA, est recommandée même si la réponse en anticorps risque d’être limitée.

Les injections intramusculaires doivent être effectuées avec précaution chez les patients recevant un traitement anticoagulant ou souffrant de troubles de la coagulation en raison du risque d'hémorragie. Dans ce cas, l’administration de TRIAXIS par injection sous-cutanée profonde peut être envisagée bien que le risque de réactions locales soit accru.

Comme tout vaccin, la vaccination avec TRIAXIS peut ne pas protéger 100% des personnes vaccinées.

Un nodule persistant au site d’injection peut apparaître avec tous les vaccins adsorbés en particulier si ceux-ci sont administrés dans les couches superficielles des tissus sous-cutanés.

Les sites d'injection doivent être situés sur des membres différents lors de vaccinations parentérales concomitantes. Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec d’autres vaccins, produits biologiques ou médicaments. Toutefois, conformément aux directives de vaccination communément acceptées, étant donné que TRIAXIS est un produit inactivé, il peut être administré en même temps que d'autres vaccins ou immunoglobulines en un site d’injection différent.

En cas de traitement immunosuppresseur, veuillez vous référer à la rubrique 4.4.

Les données relatives à un nombre limité de grossesses exposées n’ont indiqué aucun effet indésirable lié à TRIAXIS sur la grossesse ou la santé du fœtus/nouveau-né. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible à ce jour. Des études réalisées sur des animaux n’indiquent aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal.

TRIAXIS doit être administré à la femme enceinte uniquement si le contexte médical le justifie et sur la base d’une évaluation des bénéfices et des risques.

Il n’est pas connu que les substances actives contenues dans TRIAXIS soient excrétées dans le lait humain, mais des anticorps contre les antigènes du vaccin seraient transmis aux lapereaux non encore sevrés. Une étude de développement réalisée sur des lapins n'a pas révélé d'effets nocifs des anticorps maternels induits par le vaccin sur le développement postnatal de la progéniture.

L’effet sur les enfants allaités lors de l’administration de TRIAXIS à leur mère n’a toutefois pas été étudié. Les risques et les bénéfices de la vaccination doivent être évalués avant de décider de vacciner une femme qui allaite.

Lors d’essais cliniques, TRIAXIS a été administré à 4546 personnes, dont 298 enfants (âgés de 4 à 6 ans), 1 313 adolescents (âgés de 11 à 17 ans) et 2935 adultes (âgés de 18 à 64 ans). Les réactions les plus fréquemment rapportées à la suite de la vaccination incluaient des réactions locales au site d'injection (douleur, rougeur et gonflement) qui surviennent chez 21% - 78% des personnes vaccinées, des maux de tête et une fatigue qui surviennent chez 16% - 44% des personnes vaccinées. Ces signes et symptômes étaient généralement d'intensité légère et apparaissaient dans les 48 heures suivant la vaccination. Ceux-ci ont tous disparu sans séquelles.

Au cours d’une étude clinique, une analyse de la tolérance a été réalisée chez 1 042 adolescents en bonne santé, filles et garçons, âgés de 10 à 17 ans. Ils avaient reçu un vaccin quadrivalent contre le papillomavirus humain de type 6/11/16/18 (Gardasil) en même temps qu’une dose de TRIAXIS et une dose de vaccin conjugué quadrivalent contre le méningocoque de sérogroupe A, C, Y et W135. Les profils de tolérance étaient similaires dans le groupe ayant reçu une administration concomitante de vaccins par rapport au groupe sans administration concomitante. Dans le groupe d’administration concomitante, on a observé une fréquence plus élevée de gonflement au site d’injection du Gardasil, de formation d’ecchymoses et de douleur aux sites d’injection du TRIAXIS. Les différences observées entre les groupes d’administration concomitante et non concomitante étaient inférieures à 7% et, chez la majorité des sujets, les événements indésirables rapportés étaient d’intensité légère à modérée.

Les effets indésirables sont classés en terme de fréquence selon la convention suivante :

Fréquence indéterminée Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Le Tableau 1 présente les réactions indésirables observées au cours des études cliniques. Il inclut également des événements indésirables additionnels rapportés spontanément lors de l'utilisation après la mise sur le marché de TRIAXIS dans le monde entier. Etant donné que les événements intervenant après la commercialisation sont rapportés de manière volontaire par une population dont la taille est incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au vaccin. C’est pourquoi la catégorie « Fréquence indéterminée » est assignée à ces effets indésirables.

Tableau 1 : Evénements indésirables issus des études et de l’expérience post-marketing dans le monde

Classe de système d’organe	Fréquence	Enfants (4 à 6 ans)		Adolescents (11 à 17 ans)	Adultes (18 à 64 ans)
Affections du système immunitaire	Fréquence indéterminée	Réaction d’hypersensibilité (anaphylactique) (angio-œdème, œdème, éruption cutanée, hypotension)*
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Anorexie (diminution de l’appétit)
Affections du système nerveux	Très fréquent	Maux de tête
Affections du système nerveux	Fréquence indéterminée	Paresthésie, hypoesthésie, syndrome de Guillian-Barré, névrite brachiale, paralysie faciale, convulsions, syncope, myélite
Affections cardiaques	Fréquence indéterminée	Myocardite*
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Diarrhée		Diarrhée, nausées	Diarrhée
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Nausées, vomissements		Vomissements	Nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissus sous-cutané	Fréquent	Eruption cutanée
Affections de la peau et du tissus sous-cutané	Fréquence indéterminée	Prurit, urticaire
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Très fréquent			Douleurs généralisées ou faiblesse musculaire, arthralgie ou gonflement au niveau des articulations	Douleurs généralisées ou faiblesse musculaire
	Fréquent	Douleurs généralisées ou faiblesse musculaire, arthralgie ou gonflement au niveau des articulations			Arthralgie ou gonflement au niveau des articulations
	Fréquence indéterminée	Myosite*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réactions au site d’injection**	Très fréquent	Fatigue/asthénie, Douleur au site d’injection, érythème, gonflement		Fatigue/asthénie, frissons, Malaise	Fatigue/asthénie, Malaise
	Fréquent	Fièvre, frissons, adénopathie axillaire		Fièvre, adénopathie axillaire	Fièvre, frissons, adénopathie axillaire
	Fréquence indéterminée		Ecchymose au site d’injection, abcès stérile au site d’injection

Des réactions importantes au site d’injection (>50 mm), y compris le gonflement du membre pouvant s'étendre du site d'injection au-delà de une ou deux articulations peuvent survenir suite à l'administration de TRIAXIS chez des adolescents et des adultes. Ces réactions débutent généralement dans les 24 à 72 heures suivant la vaccination et elles peuvent être associées à un érythème, une chaleur, une sensibilité au toucher ou une douleur au site d’injection. Ces réactions se sont résorbées spontanément dans les 3 à 5 jours.

Le profil de tolérance de Triaxis, tel que présenté au Tableau 1, inclut des données issues d’une étude clinique portant sur 298 enfants âgés de 4 à 6 ans qui avaient précédemment reçu un total de 4 doses (y compris une primo-immunisation) de vaccin DTaP-IPV/Hib à l’âge approximatif de 2, 4, 6 et 18 mois. Au cours de cette étude clinique, les événements indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés dans les 14 jours suivant la vaccination étaient une douleur au site d’injection (chez 39,6% des sujets) et une fatigue (chez 31,5% des sujets).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.ansm.sante.fr.

Les réponses immunitaires observées un mois après la vaccination avec TRIAXIS chez 265 enfants, 527 adolescents et 743 adultes sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 : Réponse immunitaire chez des enfants, adolescents et adultes un mois après la vaccination avec TRIAXIS

* Pour les enfants âgés entre 4 et 6 ans ayant déjà reçu un premier vaccin DTCa (anatoxine diphtérique [dose pédiatrique], tétanique et coquelucheux acellulaire) à l’âge de 2, 4, 6 et 18 mois, la réponse immunitaire de rappel est définie comme une multiplication par quatre de la concentration en anticorps anticoquelucheux.

Pour les adolescents et adultes, une réponse immunitaire de rappel est définie comme une multiplication par deux de la concentration en anticorps anticoquelucheux chez les participants présentant une concentration prévaccinale élevée et une multiplication par quatre chez les participants présentant une concentration prévaccinale peu élevée.

Le profil de tolérance et l’immunogénicité de TRIAXIS observés chez les adultes et les adolescents sont comparables à ceux observés avec une dose unique d’une formulation pour adultes du vaccin adsorbé diphtérique-tétanique (Td) contenant la même quantité d’anatoxines tétanique et diphtérique.

Une corrélation entre sérologie et protection contre la coqueluche n'a pas été établie. En comparaison avec les données issues des essais Sweden I réalisés entre 1992 et 1996 sur l’efficacité contre la coqueluche où la primovaccination avec la formulation DTCa (Ca : anticoquelucheux acellulaire) pour nourrissons de Sanofi Pasteur Limited a confirmé une efficacité protectrice de 85% contre la coqueluche, on considère que TRIAXIS a permis d'obtenir des réponses immunitaires protectrices. Les niveaux d’anticorps coquelucheux pour tous les antigènes suivant une dose de rappel de TRIAXIS chez les adolescents et les adultes ont dépassé ceux observés lors d’une étude sur les contacts familiaux menée dans le cadre de l’essai d’efficacité.

Tableau 3 : Comparaison des CGM en anticorps anticoquelucheux** observées un mois après une dose de TRIAXIS chez des adolescents et des adultes et de celles constatées chez les nourrissons un mois après la vaccination à l’âge de 2, 4 et 6 mois dans l'essai d’efficacité Sweden I portant sur DTCa

Adolescents

Adultes

Rapport des CGM TRIAXIS*/DTCa

† (IC 95%)

Rapport des CGM TRIAXIS‡/DTCa †

(IC 95%)

Anti-PT

3,6

(2,8, 4,5)§

2,1

(1,6, 2,7)§

Anti-FHA

5,4

(4,5, 6,5)§

4,8

(3,9, 5,9)§

Anti-PRN

3,2

(2,5, 4,1)§

3,2

(2,3, 4,4)§

Anti-FIM

5,3

(3,9, 7,1)§

2,5

(1,8, 3,5)§

* N = 524 à 526, nombre d’adolescents présents dans la population traitée selon le protocole sur lesquels des données étaient disponibles pour TRIAXIS.

† N = 80, nombre de nourrissons ayant reçu le vaccin dTCa à 2, 4 et 6 mois sur lesquels des données étaient disponibles après la dose 3 (analyse des sérums de l'étude de l'efficacité Sweden I effectuée en même temps que celle d’échantillons provenant de l'essai clinique Td506).

‡ N = 741, nombre d’adultes présents dans la population traitée selon le protocole sur lesquels des données étaient disponibles pour TRIAXIS.

§ Les CGM observées après l'administration de TRIAXIS n'étaient pas inférieures à celles constatées après l’administration de DTCa (limite inférieure de l’IC à 95% du rapport des CGM TRIAXIS /DTCa > 0,67).

** Les CGM en anticorps, mesurées en unités ELISA, ont été calculées séparément pour les nourrissons, les adolescents et les adultes.

Des études pivotales conduites avec TRIAXIS (composant dTca de REPEVAX; contenant la même quantité d'antigènes diphtériques, tétaniques et coquelucheux) fournissent un suivi des données sérologiques à 3, 5 et 10 ans, chez les individus précédemment immunisés avec une seule dose de rappel de TRIAXIS. La persistance de la séroprotection contre la diphtérie et le tétanos, ainsi que la séropositivité à la coqueluche sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Persistance des taux de séroprotection/séropositivité chez les enfants, adolescents et adultes à 3, 5 et 10 ans suivant une dose de TRIAXIS (composant dTca de REPEVAX) (Population PPI1)

		Enfants (4-6 ans)²	Adolescents (11-17 ans)²			Adultes (18-64 ans)²
Point dans le temps		5 ans	3 ans	5 ans	10 ans	3 ans	5 ans	10 ans
Anticorps		N=128-150	N=300	N=204-206	N=28-39	N=292	N=237-238	N=120-136
Diphtérie (SN, UI/mL)	≥ 0,1	86,0	97,0	95,1	94,9	81,2	81,1	84,6
Diphtérie (SN, UI/mL)	≥ 0,01	100,0	100,0	100,0	100,0	95,2	93,7	99,3
Tétanos (ELISA, UI/mL)	≥ 0,1	97,3	100,0	100,0	100,0	99,0	97,1	100,0
Coqueluche (ELISA, UI/mL)	Sero-positivité³	63,3	97,3	85,4	82,1	94,2	89,1	85,8
PT		63,3	97,3	85,4	82,1	94,2	89,1	85,8
FHA		97,3	100,0	99,5	100,0	99,3	100,0	100,0
PRN		95,3	99,7	98,5	100,0	98,6	97,1	99,3
FIM		98,7	98,3	99,5	100,0	93,5	99,6	98,5

N = Nombre de sujet avec des données disponibles; SN: séroneutralisation; ELISA: Enzyme Linked Immunoassay

¹Sujets éligibles pour qui les données d'immunogénicité étaient disponibles pour au moins un antigène à un point dans le temps spécifiques

³Pourcentage de sujets avec des anticorps ≥ 4 EU/ml pour PT, FHA et PRN et ≥ 17 EU/ml pour FIM pour le suivi de 3 ans; ≥ 4 EU/ml pour PT,FIM et PRN, et ≥ 3 EU/ml pour FHA pour le suivi sur 5 et 10 ans.

Dans les études de suivi sérologique conduites avec REPEVAX, les niveaux de séroprotection d'anticorps (≥ 1:8 dilution) pour chaque poliovirus (type 1, 2 et 3) étaient maintenus pour 95 à 100% des enfants, adolescents et adultes au terme du suivi de 5 ans et 100% des adolescents au terme du suivi de 10 ans.

L'immunogénicité de TRIAXIS (composant dTca de REPEVAX) suivant le rappel de vaccination a été évaluée 10 ans après une dose précédente de TRIAXIS ou REPEVAX. Un mois après la vaccination >98.5% des participants de l'étude ont atteint des taux séroprotecteurs d'anticorps (>0,1 UI/ml) pour la diphtérie et le tétanos, et > 84% ont eu des réponses à la piqure de rappel pour les antigènes coquelucheux. (Une réponse au rappel coquelucheux a été définie par une concentration d'anticorps post-vaccinale ≥ 4 fois le LLOQ si le taux de pré-vaccination était < à LLOQ; > à 4 fois, le taux de pré-vaccination s'il était > à LLOQ mais < à 4 fois LLOQ; ou > à 2 fois le niveau de pré-vaccination s'il était > à 4 fois le LLOQ).

Basé sur les données du suivi sérologique et de la vaccination de rappel, REPEVAX peut être utilisé à la place d'un vaccin dT ou d'un vaccin dT-polio inactivé pour stimuler l'immunité contre la Coqueluche en complément de la diphtérie, du tétanos et de la polio.

Les produits biologiques parentéraux doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence la présence de particules ou un changement de coloration avant administration. Dans l'un ou l'autre de ces cas, jeter le médicament. L’aspect normal du vaccin est une suspension uniforme, trouble, blanchâtre qui peut sédimenter pendant sa conservation. Bien agiter le flacon afin d'obtenir une suspension homogène avant d'administrer le vaccin.

Lors de l’administration d’une dose contenue dans un flacon avec bouchon, n’enlever ni le bouchon, ni le sceau métallique qui le maintient en place.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

· 34009 494 066 8 5 : 0,5 ml suspension injectable en flacon (verre de type I) muni d'avec un bouchon (élastomère) et d'un sceau (aluminium) doté d'un capuchon flip-off (plastique) en boîtes de 1.

· 34009 494 514 0 1 : 0,5 ml suspension injectable en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (élastomère) et d'un sceau (aluminium) doté d'un capuchon flip-off (plastique) en boîtes de 10.

· 34009 494 515 7 9 : 0,5 ml suspension injectable en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (élastomère) et d'un sceau (aluminium) doté d'un capuchon flip-off (plastique) en boîtes de 20.

	Réponse immunitaire	Enfants (4 à 6 ans) 265 personnes %	Adolescents (11 à 17 ans) 527 personnes %	Adultes (18 à 64 ans) 743 personnes %
Antigène
Anatoxine diphtérique	≥0,1 UI/ml	100,0	99,8	94,1
Anatoxine tétanique	≥0,1 UI/ml	100,0	100,0	100,0
Anatoxine pertussique		91,9	92,0	84,4
Hémagglutinine filamenteuse	Réponse immunitaire de rappel*	88,1	85,6	82,7
Pertactine		94,6	94,5	93,8
Fimbriae types 2 et 3		94,3	94,9	85,9