RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/09/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 5 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 5 mg de fumarate de bisoprolol et 6,25 mg d'hydrochlorothiazide.

Excipients:

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond de couleur rose, gravé «5» sur une face et «BH» sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle légère à modérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

D'autres dosages de ce médicament ou d'autres spécialités sont disponibles.

La posologie initiale est de un comprimé dosé à 2,5 mg de bisoprolol / 6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour.

En cas de réponse insuffisante au traitement, la posologie sera augmentée à un comprimé dosé à 5 mg de bisoprolol / 6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour; si la réponse à cette dernière dose est encore insuffisante, la posologie pourra être augmentée à un comprimé dosé à 10 mg de bisoprolol / 6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour.

Les comprimés doivent être pris le matin; ils peuvent être pris au cours du repas. Les comprimés doivent être avalés avec un peu de liquide et ne doivent pas être mâchés.

Insuffisance rénale et hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ou une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/mn).

Patients âgés

Chez les patients âgés, le traitement doit être instauré à une dose faible et sous surveillance étroite (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants:

Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant du bisoprolol/hydrochlorothiazide; son administration est donc déconseillée chez l'enfant.

4.3. Contre-indications

BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA est contre-indiqué chez les patients présentant une :

· hypersensibilité au bisoprolol, à l’hydrochlorothiazide, aux autres thiazides, aux sulphonamides ou à l’un des excipients.

· insuffisance cardiaque aigüe ou pendant les épisodes de décompensation de l'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope par voie intraveineuse.

· choc cardiogénique.

· bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré.

· maladie du sinus.

· bloc sino-auriculaire.

· bradycardie symptomatique.

· asthme bronchique ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives dans leurs formes sévères.

· syndrome de Raynaud et troubles occlusifs artériels périphériques dans leurs formes sévères.

· phéochromocytome non traité.

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

· insuffisance hépatique sévère.

· acidose métabolique.

· hypokaliémie persistante.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le traitement par le bisoprolol ne doit pas être abandonné brutalement sauf indication formelle, car le retrait brutal du bisoprolol peut conduire à une détérioration aiguë de l'état du patient, en particulier chez les patients atteints de cardiopathie ischémique.

BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant :

Une maladie du foie

En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l’administration de diurétiques doit être immédiatement interrompue.

Les femmes qui allaitent

Ce traitement ne doit pas être pris pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6).

Asthme et broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Les bêtabloquants ne peuvent être administrés qu'en cas de formes légères d'asthme ou de broncho-pneumopathies chroniques obstructives en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Il est recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoires avant la mise en route du traitement.

Un traitement broncho-dilatateur concomitant est conseillé chez les patients symptomatiques. Une augmentation de la résistance aérienne peut parfois se produire chez les patients atteints d'asthme ou de broncho-pneumopathie chronique obstructive, et il peut donc être nécessaire d'augmenter la dose de bêta2-stimulants.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque contrôlée qui nécessite un traitement par bêta-bloquant, le bisoprolol peut être administré à une dose initiale très faible, qui sera augmentée progressivement sous surveillance médicale stricte.

Bloc auriculo-ventriculaire de premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmétal

Les bêtabloquants peuvent augmenter la fréquence et la durée des crises chez les patients souffrant d’un angor de Prinzmétal. L'utilisation d'un bêta-bloquant β₁ sélectif est possible, dans les formes mineures et mixtes de l’angor, à condition d’administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles occlusifs artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles occlusifs artériels périphériques (TOAP) ou du syndrome de Raynaud, les bêtabloquants peuvent entraîner une aggravation de ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier un bêtabloquant β₁ sélectif.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocytome, le bisoprolol/hydrochlorothiazide ne doit être administré qu’après le traitement par alpha-bloquant.

La pression artérielle doit être étroitement surveillée.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Cependant, les patients âgés doivent faire l'objet d'une surveillance accrue (voir paragraphe : équilibre hydro-électrolytique).

Sujet diabétique

Les patients diabétiques doivent être avertis du risque d’épisodes hypoglycémiques et de la nécessité accrue d’une auto-surveillance attentive de la glycémie au début du traitement. Les signes annonciateurs d’une hypoglycémie, notamment tachycardie, palpitations et sueurs, peuvent être masqués.

Psoriasis

Des cas d’aggravation du psoriasis sous traitement bêtabloquant ayant été décrits, le bisoprolol ne doit être administré qu’en cas de nécessité absolue.

Réactions allergiques

Chez les patients ayant un risque de réaction anaphylactique sévère, quelle qu’en soit la cause, notamment en cas d’utilisation de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.5) au cours de traitements d'immunothérapie spécifique (désensibilisation), le traitement bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction anaphylactique et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Chez les patients sous anesthésie générale, les bêtabloquants réduisent l'incidence des arythmies et de l'ischémie myocardique pendant l'induction de l’anesthésie et l'intubation, et la période post-opératoire. Il est actuellement recommandé de maintenir le traitement bêtabloquant pendant la période périopératoire. L'anesthésiste doit être prévenu de la prise du traitement bêtabloquant en raison des interactions potentielles avec d'autres médicaments, entraînant des bradyarythmies, une atténuation de la tachycardie réflexe et une diminution de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine.

Si l'arrêt du traitement par bêtabloquant est jugé nécessaire avant l'intervention chirurgicale, l'arrêt doit être progressif et finalisé environ 48 heures avant l'anesthésie.

Thyrotoxicose

Les bêtabloquants peuvent masquer les signes cardiovasculaires de l’hyperthyroïdie.

Sportifs

Les sportifs doivent être avertis que ce médicament contient un agent pouvant induire une réaction positive lors des contrôles antidopage.

Jeûne strict

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients observant un jeûne strict.

Association avec le vérapamil, le diltiazem ou le bepridil

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement (voir rubrique 4.5).

Equilibre hydro-électrolytique

Au cours d'un traitement de longue durée par bisoprolol/hydrochlorothiazide, un contrôle périodique des électrolytes sériques (particulièrement le potassium, le sodium, le calcium), de la créatinine et de l'urée, des lipides sériques (cholestérol et triglycérides), de l'acide urique ainsi que de la glycémie est recommandé.

L'administration continue sur une longue durée de l'hydrochlorothiazide peut induire des troubles hydro-électrolytiques, en particulier une hypokaliémie et une hyponatrémie, ainsi qu'une hypomagnésémie, une hypochlorémie, et une hypercalcémie.

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, et à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut entraîner une hyponatrémie, avec des conséquences graves dans certains cas.

La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques.

Kaliémie

La déplétion potassique entraînant une hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés.

Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue.

Le traitement doit être interrompu avant un bilan de la fonction parathyroïdienne.

Association avec le lithium

Cette association doit être évitée du fait de la présence d'un diurétique (voir rubrique 4.5).

Glycémie

Un contrôle de la glycémie chez les diabétiques est important, en particulier en présence d'hypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie < 25 mg/ml ou 220 µmol/l chez l’adulte).

La valeur de la créatininémie doit être corrigée en fonction de l’âge, du poids et du sexe, en utilisant la formule de Cockroft, par exemple:

* Cl_Cr = (140 - âge) x poids/0,814 x créatininémie

où l’âge est exprimé en années, le poids en kg et la créatininémie en µmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et elle doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L’hypovolémie secondaire à la perte d’eau et de sodium induite par le diurétique au début du traitement entraîne une diminution de la filtration glomérulaire ; il peut en résulter une élévation de l’urée sanguine et de la créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients qui ont une fonction rénale normale, mais elle peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Association avec d'autres agents antihypertenseurs

Il est recommandé de diminuer la posologie en cas d’association avec un autre antihypertenseur, au moins au début du traitement.

Photosensibilité

Si des réactions de photosensibilité se produisent, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels. Dans les cas graves, il peut être nécessaire d'arrêter le traitement.

Sportifs

Les sportifs doivent être avertis que ce médicament contient un agent pouvant induire une réaction positive lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Lithium

BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA peut intensifier l’effet cardiotoxique et neurotoxique du lithium par diminution de l’excrétion du lithium.

+ Antagonistes calciques du type Vérapamil et du type diltiazem

Effets négatifs sur la contractilité du cœur et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse du vérapamil chez les patients sous bêtabloquants peut entraîner une hypotension profonde et un bloc auriculo-ventriculaire.

+ Antihypertenseurs à action centrale

L'utilisation simultanée d'antihypertenseurs à action centrale peut induire une réduction additive de la fréquence et du débit cardiaque ainsi qu'une vasodilatation. Un arrêt brutal peut augmenter le risque « d'hypertension rebond ».

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine

L'utilisation concomitante peut majorer le risque d'hypotension et une augmentation du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

L’utilisation concomitante avec d’autres agents antihypertenseurs ou avec d’autres médicaments diminuant la pression sanguine peut augmenter le risque d’hypotension.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII)

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujets porteurs de sténose de l'artère rénale).

Lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par l'IEC ou par l'ARAII, soit administrer des doses initiales réduites de l'IEC ou de l'ARAII.

+ Agents anti-arythmiques de classe I

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré et l’effet inotrope négatif augmenté.

+ Agents anti-arythmiques de classe III

L'effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

+ Médicaments antiarythmiques donnant des torsades de pointes

L'hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

+ Médicaments non antiarythmiques pouvant donner des torsades de pointes

L'hypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

+ Médicaments parasympathomimétiques

L’utilisation concomitante peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie.

+ Bêtabloquants topiques (par ex. gouttes oculaires pour le traitement du glaucome)

Peuvent potentialiser les effets systémiques du bisoprolol.

+ Insuline et antidiabétiques

Augmentation de l’effet hypoglycémiant. Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques peuvent masquer les symptômes de l'hypoglycémie.

+ Anesthésiques

Atténuation de la tachycardie réflexe et augmentation du risque d'hypotension.

+ Digitaliques

Augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire, réduction de la fréquence cardiaque. Si une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie se produit au cours du traitement avec BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA, le myocarde peut montrer une sensibilité accrue aux glucosides cardiaques, conduisant à un effet accru et des effets indésirables des glycosides

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS peuvent réduire l’effet hypotenseur.

Chez les patients développant une hypovolémie, l’administration concomitante d’AINS peut entraîner une insuffisance rénale aigüe.

+ Médicaments bêta-sympathomimétiques

L’association avec le bisoprolol, peut diminuer les effets de ces deux médicaments.

+ Sympathomimétiques qui activent à la fois les récepteurs bêta et alpha-adrénergiques

L’association avec le bisoprolol peut conduire à une augmentation de la pression sanguine. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêta-bloquants non sélectifs.

+ Hypokaliémiants

Peuvent entraîner une augmentation des pertes de potassium.

+ Méthyldopa

Une hémolyse due à la formation d'anticorps à l'hydrochlorothiazide a été décrite dans des cas isolés.

Les effets des hypo-uricémiants peuvent être diminués par l'administration concomitante de BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA.

+ Cholestyramine, colestipol

Réduit l’absorption du composant hydrochlorothiazide de BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA.

Associations à prendre en compte

+ Méfloquine

Augmentation du risque de bradycardie.

+ Corticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

BISOPROLOL

Le bisoprolol possède des effets pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou sur le fœtus et le nouveau-né. D'une manière générale, les bêta-bloquants réduisent la perfusion placentaire; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement bêta-bloquant est nécessaire, il faut préférer un bêta-bloquant bêta-1 sélectif.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto‑placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Allaitement

BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA n’est pas recommandé chez les femmes qui allaitent. L’hydrochlorothiazide peut inhiber la production de lait.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Généralement, BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA n’a pas ou peu d’influence sur la capacité à conduire et utiliser des machines.

Selon la réaction du patient au traitement avec bisoprolol/hydrochlorothiazide, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peuvent être diminuées. Ceci doit être particulièrement pris en compte en début de traitement et en association avec l'alcool.

4.8. Effets indésirables

*Ces symptômes apparaissent notamment au début du traitement. Ils sont généralement de faible intensité et disparaissent habituellement en une à deux semaines.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les signes les plus courants d'un surdosage d'un bêtabloquant sont la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aigüe et l'hypoglycémie. On observe de larges variations inter-individuelles de la sensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patients présentant une insuffisance cardiaque sont probablement très sensibles.

Le tableau clinique en cas de surdosage aigu ou chronique d'hydrochlorothiazide est caractérisé par l'importance de la perte hydro-électrolytique.

Les signes les plus fréquents sont les sensations vertigineuses, les nausées, la somnolence, l'hypovolémie, l'hypotension, l'hypokaliémie.

Traitement

Généralement, en cas de surdosage, l'arrêt du bisoprolol/hydrochlorothiazide et un traitement de soutien et symptomatique est recommandé.

Bradycardie : administrer de l'atropine en intraveineuse. Si la réaction est inadéquate, de l'isoprénaline ou un autre agent ayant des propriétés chronotropes positives peut être donné avec prudence. Dans certains cas, l'insertion d'un stimulateur cardiaque transveineux peut être nécessaire.

Hypotension : un remplissage vasculaire et des substances vasopressives doivent être administrés en intraveineuse.

Bloc auriculo-ventriculaire (du deuxième ou du troisième degré) : les patients doivent être surveillés et traités avec une perfusion d'isoprénaline ou l'insertion d'un stimulateur cardiaque intraveineux.

Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque : administrer des diurétiques, des agents inotropes, des agents vasodilatateurs en IV.

Bronchospasme : administrer un traitement broncho-dilatateur tel que l'isoprénaline, des substances sympathomimétiques bêta₂ et/ou de l'aminophylline.

Hypoglycémie : administrer du glucose en IV.

Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est difficilement dialysable. Le degré d'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Association d'un bêta-bloquant et d'un diurétique thiazidique

Code ATC: C07BB07

Les études cliniques ont montré que les effets antihypertenseurs de ces deux principes actifs sont additifs; l'efficacité de la dose la plus faible, soit 2,5 mg/6,25 mg, dans le traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée a été démontrée.

Les effets pharmacodynamiques, notamment l'hypokaliémie (hydrochlorothiazide) et la bradycardie, l'asthénie et les céphalées (bisoprolol), sont dose-dépendants.

L'association des deux substances actives au quart ou la moitié des doses utilisées en monothérapie (2,5 mg/6,25 mg) vise à réduire ces effets.

Le bisoprolol est un inhibiteur β1-adrénergique puissant très sélectif, dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque et qui n'a pas d'effet stabilisant de membrane significatif.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs β1, le mécanisme de l'effet antihypertenseur du bisoprolol n'a pas été complètement élucidé. Il a cependant été observé que le médicament induit une réduction nette du taux de rénine plasmatique et une diminution de la fréquence cardiaque.

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui possède une action antihypertensive. Son effet diurétique est dû à une inhibition du transport actif du Na+ des tubules rénaux vers le sang, ce qui empêche la réabsorption du Na⁺.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

BISOPROLOL

Absorption

Le T_max varie de 1 à 4 heures.

La biodisponibilité est élevée (88 %), avec un très faible effet de premier passage hépatique, et l'absorption n'est pas modifiée par la prise alimentaire. La cinétique est linéaire pour des doses comprises entre 5 mg et 40 mg.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 % et le volume de distribution est élevé (environ 3 l/kg).

Métabolisme

Le bisoprolol est métabolisé pour 40 % dans le foie. Les métabolites formés sont inactifs.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 11 heures.

Les clairances rénale et hépatique sont à peu près équivalentes; la moitié de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, ainsi que les métabolites. La clairance totale est d'environ 15 l/h.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Absorption

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets et elle est comprise entre 60 % et 80 %. Le T_max varie de 1,5 à 5 heures (la moyenne est de 4 heures environ).

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

Elimination

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et il est excrété presque en totalité sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou cardiaque, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée et la demi-vie d'élimination est augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, chez lesquels on observe également une augmentation de la C_max.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le bisoprolol et l'hydrochlorothiazide ne se sont pas révélés nocifs chez l'homme au cours des tests standards de toxicité précliniques (toxicité à long terme, pouvoir mutagène, génotoxicité ou carcinogénicité) Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol administré à des doses élevées au cours des études chez l'animal a induit des effets toxiques chez la mère (diminution de la prise alimentaire et de la prise de poids) et chez l'embryon et/ou le fœtus (fréquence accrue d'avortements tardifs, réduction du poids à la naissance, retard de développement jusqu'à la fin de l'allaitement). Cependant, il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène du bisoprolol ou de l'hydrochlorothiazide. Il n'a pas été observé d'augmentation de la toxicité lorsque les deux substances actives ont été administrées de façon concomitante.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, hydrogénophosphate de calcium anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Hypromellose, polysorbate 80, macrogol 400, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette thermoformée aluminium/aluminium, contenant 14, 28, 30, 56, 60, 90 ou 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 382 234-6 ou 34009 382 234 6 0: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 382 235-2 ou 34009 382 235 2 1: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 382 236-9 ou 34009 382 236 9 9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 382 237-5 ou 34009 382 237 5 0: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 382 238-1 ou 34009 382 238 1 1: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 388 165-6 ou 34009 388 165 6 3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 382 239-8 ou 34009 382 239 8 9: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.