RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 04/10/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMATINIB CIPLA 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 100 mg d’imatinib (sous la forme de mésilate).

Excipient à effet notoire : chaque gélule de 100 mg contient 40 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule de taille « 3 » contenant des granulés jaunes claires; la tête de la gélule est marron et le corps est blanc.

Longueur de la gélule : 15,8 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMATINIB CIPLA est indiqué dans le traitement :

· des patients pédiatriques atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (BCR-ABL) positive (Ph+) récemment diagnostiquée chez qui la greffe de moelle osseuse ne peut pas être envisagée en tant que traitement de première intention ;

· des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par interféron alpha, en phase accélérée ou en crise blastique ;

· des patients adultes atteints de LMC Ph+ en crise blastique ;

· des patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) récemment diagnostiquée en association avec la chimiothérapie ;

· des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie ;

· des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) ;

· des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) avec réarrangement du FIP1L1-PDGFRα ;

· des patients adultes atteints d’un dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) non résécable et des patients adultes atteints d’un DFSP récurrent et/ou métastatique ne relevant pas de la chirurgie.

L'effet d’imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été déterminé.

Chez les patients adultes et pédiatriques, l'efficacité d’imatinib est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologiques et cytogéniques dans la LAL Ph+ et les SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques dans le SHE/la LCE et sur les taux de réponses objectives chez les patients adultes atteints de DFSP non résécable et/ou métastatique. L'expérience avec l’imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). Il n'existe pas d’essai clinique contrôlé démontrant un bénéfice clinique ou une augmentation de la survie dans ces maladies.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de tumeurs hématologiques et de sarcomes malins.

Posologie dans la LMC chez les patients adultes

La dose recommandée d’IMATINIB CIPLA est de 600 mg/jour pour les patients adultes en crise blastique. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30 % dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.

Durée du traitement : L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.

Chez les patients en crise blastique, en l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, des augmentations de doses de 600 mg à 800 mg maximum (soit 400 mg deux fois par jour) peuvent être envisagées dans les circonstances suivantes : incapacité à obtenir une réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement, incapacité à obtenir une réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte d’une réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Etant donné la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à des posologies plus élevées, les patients devront être étroitement surveillés après une augmentation de la dose.

Posologie dans la LMC chez les enfants

Chez les enfants, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m²). Chez les enfants atteints de LMC en phase chronique ou de LMC en phase avancée, la dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m² (il convient de ne pas dépasser la dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques sont actuellement fondées sur un faible nombre de patients pédiatriques (voir rubriques 5.1 et 5.2). On ne dispose d'aucune expérience du traitement des enfants de moins de 2 ans.

Chez les enfants, en l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, des augmentations de doses de 340 mg/m² par jour à 570 mg/m² par jour (sans dépasser la dose totale de 800 mg) peuvent être envisagées dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à tout moment) ; incapacité à obtenir une réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; incapacité à obtenir une réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d’une réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Etant donné la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à des posologies plus élevées, les patients devront être étroitement surveillés après une augmentation de la dose.

Posologie dans la LAL Ph+ chez les patients adultes

La dose recommandée d’IMATINIB CIPLA est de 600 mg/jour pour les patients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devra être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement.

Schéma thérapeutique : D’après les données existantes, l’imatinib s'est avéré efficace et sûr lorsqu'il est administré à la dose de 600 mg/jour en association à une chimiothérapie en phase d'induction, dans les phases de consolidation et d'entretien de la chimiothérapie (voir rubrique 5.1) pour les patients adultes atteints de LAL Ph+ récemment diagnostiquée. La durée du traitement par IMATINIB CIPLA peut varier en fonction du programme de traitement sélectionné, mais les traitements prolongés par imatinib ont généralement permis d’obtenir de meilleurs résultats.

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par imatinib à la dose de 600 mg/jour est sûre, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.

Posologie dans la LAL Ph+ chez les enfants

Chez les enfants, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m²). Chez les enfants atteints de LAL Ph+, la dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m² (il convient de ne pas dépasser la dose totale de 600 mg).

Posologies dans les SMD/SMP

La dose recommandée d’IMATINIB CIPLA est de 400 mg/jour pour les patients adultes atteints de SMD/SMP.

Durée du traitement : Dans le seul essai clinique réalisé à ce jour, le traitement par IMATINIB CIPLA a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). Au moment de l'analyse, la durée médiane du traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).

Posologie dans le SHE/la LCE

La dose recommandée d’IMATINIB CIPLA est de 100 mg/jour pour les patients adultes atteints de SHE/LCE.

Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables si les évaluations démontrent une réponse insuffisante au traitement.

Le traitement doit être poursuivi tant que l’on observe un bénéfice thérapeutique pour le patient.

Posologie dans le DFSP

La dose recommandée d’IMATINIB CIPLA est de 800 mg/jour pour les patients adultes atteints de DFSP.

Ajustement posologique en cas d’effets indésirables

Effets indésirables non hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable non hématologique sévère sous IMATINIB CIPLA, le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.

En cas d'élévations de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) du laboratoire ou des transaminases > 5 x la LSN du laboratoire, le traitement par IMATINIB CIPLA doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le traitement par IMATINIB CIPLA peut alors être repris à une dose quotidienne réduite. Chez les adultes, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg, de 600 à 400 mg, ou de 800 à 600 mg ; chez les enfants, la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m²/jour.

Effets indésirables hématologiques

En cas de neutropénie ou de thrombopénie sévère, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement tel qu’indiqué dans le tableau ci-dessous :

Ajustements posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie :

Populations particulières

Utilisation pédiatrique : il n'y a pas d'expérience chez les enfants de moins de 2 ans atteints de LMC et chez les enfants de moins de 1 an atteints de LAL Ph+ (voir rubrique 5.1). L'expérience est très limitée chez les enfants atteints de SMD/SMP, de DFSP, et de SHE/LCE.

La sécurité et l'efficacité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE n'ont pas été établies dans le cadre d’essais cliniques. Les données publiées actuellement disponibles sont résumées dans la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être formulée.

Insuffisance hépatique : l'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique doivent recevoir la dose minimale recommandée de 400 mg/jour. La dose peut être réduite si elle n’est pas tolérée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Classification des altérations hépatiques :

LSN = limite supérieure de la normale du laboratoire

ASAT : aspartate aminotransférase

Insuffisance rénale : les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse doivent recevoir la dose minimale recommandée de 400 mg par jour en tant que dose initiale. La prudence est toutefois recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle n’est pas tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées : la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence de pharmacocinétique liée à l’âge significative n'a été observée chez les patients adultes inclus dans les essais cliniques qui comprenaient plus de 20 % de patients de 65 ans et plus. Aucune recommandation posologique particulière n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Mode d’administration

La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un repas et un grand verre d'eau, afin de minimiser le risque d'irritations gastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg doivent être administrées une fois par jour, tandis que la dose quotidienne de 800 mg doit être administrée en deux prises de 400 mg par jour, une le matin et l’autre le soir.

Pour les patients (enfants) incapables d'avaler les gélules, leur contenu peut être dispersé dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme.

Dans la mesure où les études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction et que le risque potentiel pour le fœtus humain n’est pas connu, les femmes en âge de procréer qui ouvrent les gélules doivent être averties de la nécessité de manipuler le contenu des gélules avec précaution et d'éviter tout contact avec les yeux ou toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il convient de se laver les mains immédiatement après la manipulation des gélules ouvertes.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des interactions médicamenteuses sont possibles en cas de co-administration d’imatinib avec d'autres médicaments. Des précautions doivent être prises en cas d'utilisation d’imatinib avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit (par ex. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres dérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou Hypericum perforatum [également connu sous le nom de millepertuis]) peut réduire de façon significative l'exposition à l’imatinib et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation concomitante des inducteurs puissants du CYP3A4 et de l'imatinib devra être évitée (voir rubrique 4.5).

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et sous traitement substitutif par lévothyroxine pendant le traitement par imatinib (voir rubrique 4.5). Les taux de thyréostimuline (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.

Hépatotoxicité

Le métabolisme de l’imatinib est principalement hépatique, et seulement 13 % de l'excrétion se fait par les reins. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou sévère), la numération globulaire périphérique et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). Il convient de noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques susceptibles d’entraîner une insuffisance hépatique.

Des cas de lésions hépatiques, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique, ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été détectée. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée dans les cas où l'imatinib est associé à des chimiothérapies également connues comme associées à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Rétention hydrique

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été rapportés chez environ 2,5 % des patients atteints de LMC récemment diagnostiquée sous imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids rapide et inattendue devra être attentivement étudiée et un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques appropriés devront si nécessaire être mis en place. Dans les essais cliniques, une augmentation de l'incidence de ces événements a été observée chez les personnes âgées ainsi que chez les patients présentant des antécédents de maladies cardiaques. La prudence est donc recommandée chez les patients présentant une altération de la fonction cardiaque.

Patients atteints d'une maladie cardiaque

Les patients atteints d’une maladie cardiaque, présentant des facteurs de risque d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale devra être examiné et traité.

Chez les patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (SHE) avec infiltration de cellules SHE dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique/d'altération de la fonction ventriculaire gauche ont été associés à la dégranulation de cellules SHE à l'instauration du traitement par imatinib. Cette affection s'est avérée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, avec des mesures d'assistance circulatoire et avec l'interruption temporaire de l'imatinib. Des effets indésirables cardiaques ayant été peu fréquemment rapportés avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement par imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant l'instauration du traitement.

Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs avec réarrangements du gène du récepteur PDGFR pourraient être associés à des taux élevés d'éosinophiles. Une évaluation par un cardiologue, la réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront par conséquent être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un de ces examens est anormal, le suivi par un cardiologue et l’utilisation prophylactique d'une corticothérapie systémique (1 à 2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devront être envisagés à l'instauration du traitement.

Hémorragie gastro-intestinale

Dans l'étude réalisée auprès de patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). D’après les données disponibles, aucun facteur de prédisposition (par ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la coagulation) n'a été identifié comme exposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de présenter l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisque l’augmentation de la vascularisation et la tendance aux saignements sont propres à la nature et à l'évolution clinique des GIST, des pratiques et des procédures standard pour le suivi et la prise en charge des hémorragies devront être appliquées pour tous les patients.

De plus, des ectasies vasculaires antrales (EVA), une cause rare d'hémorragies gastro-intestinales, ont été rapportées en pharmacovigilance chez des patients atteints de LMC, de LAL et d'autres maladies (voir rubrique 4.8). Si nécessaire, l'arrêt du traitement par imatinib doit être envisagé.

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible d’un syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter des taux d’acide urique élevés avant l’instauration du traitement par imatinib (voir rubrique 4.8).

Analyses biologiques

Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par imatinib. Le traitement par imatinib de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou à une thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est susceptible d’être associée au stade de la maladie traitée et elles ont été plus fréquemment observées chez les patients en crise blastique que chez ceux atteints de LMC en phase chronique. Le traitement par imatinib peut être interrompu ou la dose réduite, tel que recommandé dans la rubrique 4.2.

La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit être régulièrement surveillée chez les patients sous imatinib.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib semble supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d'un taux plasmatique élevé d'alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéine se liant à l'imatinib, chez ces patients. Les patients présentant une altération de la fonction rénale doivent recevoir la dose initiale minimale. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être traités avec précaution. La dose peut être réduite si elle n’est pas tolérée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Un traitement au long terme par imatinib peut être associé à une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement en portant une attention particulière aux patients présentant des facteurs de risque d’altération de la fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée, une prise en charge et un traitement adapté doivent être mis en place en accord avec les recommandations standards de traitement.

Population pédiatrique

Des cas de retard de croissance ont été rapportés chez des enfants et des préadolescents sous imatinib. Les effets à long terme d’un traitement prolongé par imatinib sur la croissance des enfants sont inconnus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance chez les enfants sous imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par l’imatinib. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib :

Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par ex. inhibiteurs de protéase tels qu'indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ; certains macrolides tels qu'érythromycine, clarithromycine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme et augmenter les concentrations de l'imatinib. Une augmentation significative de l'exposition à l'imatinib (la valeur moyenne de la C_max et de l'ASC de l’imatinib a augmenté respectivement de 26 % et 40 %) a été observée chez des sujets sains lors de l'administration concomitante d'une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est recommandée en cas d'administration d'imatinib avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'imatinib :

Les médicaments inducteurs de l'activité du CYP3A4 (par ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone ou Hypericum perforatum [également connu sous le nom de millepertuis]) pourraient réduire de façon significative l'exposition à l’imatinib et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un prétraitement par des doses multiples de rifampicine 600 mg suivies d'une dose unique de 400 mg d’imatinib a entraîné une diminution de la C_max et de l'ASC (0-∞) d'au moins 54 % et 74 %, par rapport à leurs valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités par imatinib et des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne. L'ASC plasmatique de l'imatinib a diminué de 73 % par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L'utilisation concomitante de rifampicine ou d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et d’imatinib devra être évitée.

Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l’imatinib

L'imatinib multiplie la valeur moyenne de la C_max et de l'ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) par 2 et 3,5 respectivement, ce qui indique une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. La prudence est par conséquent recommandée en cas d’administration d’imatinib avec des substrats du CYP3A4 à index thérapeutique étroit (par ex. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). L’imatinib peut augmenter la concentration plasmatique d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l'HMG Co-A réductasec’est-à-dire statines, etc.).

En raison de l’augmentation connue des risques de saignements associés à l'utilisation de l'imatinib (par ex. hémorragies), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine de bas poids moléculaire ou standard plutôt que des dérivés de la coumarine tels que la warfarine.

In vitro, l’imatinib inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. A la dose de 400 mg deux fois par jour, l'imatinib a eu un effet inhibiteur sur le métabolisme du métoprolol médié par le CYP2D6, avec une augmentation de la C_max et de l'ASC du métoprolol de 23 % environ (IC à 90 % : 1,16 à 1,30). Aucun ajustement posologique ne semble nécessaire en cas de co-administration d’imatinib avec des substrats du CYP2D6. Cependant, la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 à index thérapeutique étroit tels que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, une surveillance clinique devra être envisagée.

In vitro, l’imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 µmol/l. Cette inhibition n'a pas été observée in vivo après l'administration de 400 mg d’imatinib et 1 000 mg de paracétamol. Des doses plus élevées d’imatinib et de paracétamol n'ont pas été étudiées.

La prudence est donc recommandée en cas d’utilisation concomitante de fortes doses d’imatinib et de paracétamol.

Chez les patients ayant subi une thyroïdectomie et traités par lévothyroxine, l’exposition plasmatique à la lévothyroxine peut être diminuée en cas de co-administration avec l’imatinib (voir rubrique 4.4). La prudence est donc recommandée. Cependant, le mécanisme de cette interaction observée est actuellement inconnu.

Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique de la co-administration d’imatinib avec une chimiothérapie (voir rubrique 5.1). Toutefois, les interactions médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas de chimiothérapie n'ont pas été clairement déterminées. Les effets indésirables de l'imatinib, c.-à-d. hépatotoxicité, myélosuppression ou autres, peuvent augmenter et il a été rapporté que l’utilisation concomitante avec la L-asparaginase pouvait être associée à une augmentation de l’hépatotoxicité (voir rubrique 4.8). Par conséquent, l’utilisation de l’imatinib en association nécessite des précautions particulières.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Les données concernant l’utilisation de l’imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel pour le fœtus n'est pas connu. L’imatinib ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas de nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Les informations concernant le passage de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Des études réalisées chez deux femmes allaitantes ont montré que l'imatinib et son métabolite actif pouvaient être distribués dans le lait maternel. Chez une patiente, le rapport lait/plasma s’est avéré de 0,5 pour l’imatinib et de 0,9 pour le métabolite, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En tenant compte de la concentration combinée de l'imatinib et du métabolite et de la quantité quotidienne de lait ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10 % d’une dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition à faible dose à l’imatinib chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes sous imatinib ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Dans les études précliniques, la fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée (voir rubrique 5.3). Aucune étude n'a été réalisée sur des patients sous imatinib et son effet sur la fertilité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fertilité sous traitement par imatinib doivent consulter leur médecin.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients devront être informés qu'ils peuvent présenter des effets indésirables tels que sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolence au cours du traitement par imatinib. La prudence est donc recommandée en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l’évaluation du lien entre l’administration de l’imatinib et la survenue d’événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.

Dans les essais cliniques réalisés dans la LMC, un arrêt du traitement pour des effets indésirables associés au médicament a été observé chez 2,4 % des patients récemment diagnostiqués, 4 % des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par interféron, 4 % des patients en phase accélérée après échec du traitement par interféron et 5 % des patients en crise blastique après échec du traitement par interféron. Dans les GIST, l’étude a été arrêtée en raison d'effets indésirables associés au médicament chez 4 % des patients.

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, avec deux exceptions. Davantage de myélosuppressions ont été observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude sur des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, 7 patients (5 %) ont présenté des saignements de grade 3/4 selon la classification CTC : saignements gastro-intestinaux (GI) (3 patients), saignements intratumoraux (3 patients) ou les deux (1 patient). La localisation de la tumeur GI peut avoir été à l'origine des saignements GI (voir rubrique 4.4). Les saignements GI et intratumoraux peuvent être graves et parfois fatals. Les effets indésirables associés au médicament les plus fréquemment rapportés (≥ 10 %) dans les deux indications ont été les suivants : nausées modérées , vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et éruption cutanée. Des œdèmes superficiels ont été observés dans toutes les études et décrits principalement comme œdèmes périorbitaires ou œdèmes des membres inférieurs. Ces œdèmes ont toutefois rarement été sévères et ont pu être pris en charge par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques ou grâce à la réduction de la dose d’imatinib.

En cas d’association de l'imatinib avec des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée Au vu des données de sécurité limitées, les effets indésirables rapportés ci-après chez les enfants sont cohérents avec le profil de sécurité connu chez les adultes atteints de LAL Ph+. Les données de sécurité chez les enfants atteints de LAL Ph+ sont très limitées, bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.

Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire et prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont été regroupés sous le terme générique de « rétention hydrique ». Ces effets peuvent habituellement être pris en charge grâce à l'interruption temporaire du traitement par imatinib et l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire menacer le pronostic vital, et plusieurs patients en crise blastique sont décédés avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Aucun problème de sécurité particulier n’a été observé dans les essais cliniques pédiatriques.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans plus d’un cas isolé sont repris dans le tableau suivant, par classe de système d’organes et fréquence. Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, <1/10), peu fréquent (³1/1 000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1 Tableau récapitulatif des effets indésirables

* Ces types d’effets indésirables ont principalement été rapportés après la mise sur le marché de l’imatinib. Cela comprend les cas spontanément rapportés, ainsi que les effets indésirables graves observés dans les études cliniques en cours, les programmes d'accès élargi, les études de pharmacologie clinique et les études exploratoires réalisées dans le cadre d’indications thérapeutiques non approuvées. Etant donné que ces effets indésirables sont rapportés dans une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'évaluer de façon fiable leur fréquence ni d'établir une relation causale avec l'exposition à l’imatinib.

# Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir rubrique 4.4).

¹. Les cas de pneumonie ont été le plus fréquemment observés chez des patients atteints de LMC en transformation et des patients atteints de GIST.

². Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

³. En termes de patient-année, les effets cardiaques, notamment l'insuffisance cardiaque congestive, ont été plus fréquemment observés chez des patients atteints de LMC en transformation que chez ceux atteints de LMC chronique.

⁴. Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez des patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez des patients atteints de GIST et des patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).

⁵. Les cas d’épanchement pleural ont été plus fréquemment rapportés chez des patients atteints de GIST et des patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez des patients atteints de LMC chronique.

^6+7. Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment observées chez des patients atteints de GIST.

⁸. Quelques cas fatals d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

⁹. Les douleurs musculo-squelettiques et les effets associés ont été plus fréquemment observés chez des patients atteints de LMC que chez des patients atteints de GIST.

¹⁰. Des cas fatals ont été rapportés chez des patients présentant une maladie à un stade avancé, des infections sévères, une neutropénie sévère et d'autres affections concomitantes sévères.

Anomalies biologiques

Hématologie

Dans la LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études, avec une fréquence semblant plus élevée à de fortes doses ≥ 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies était également clairement dépendante du stade de la maladie, la fréquence des neutropénies (NAN < 1,0 x 10⁹/l) et des thrombopénies (taux de plaquettes < 50 × 10⁹/l) de grade 3 ou 4 étant 4 à 6 fois plus élevée en crise blastique et en phase accélérée (respectivement 59 à 64 % et 44 à 63 % pour les neutropénies et pour les thrombopénies) que dans la LMC en phase chronique récemment diagnostiquée (16,7 % de neutropénies et 8,9 % de thrombopénies). Dans la LMC en phase chronique récemment diagnostiquée, les neutropénies (NAN < 0,5 × 10⁹/l) et les thrombopénies (taux de plaquettes < 10 × 10⁹/l) de grade 4 ont été observées chez respectivement 3,6 % et < 1 % des patients. La durée médiane des épisodes de neutropénie et de thrombopénie est habituellement de 2 à 3 semaines et de 3 à 4 semaines, respectivement. Ces événements peuvent généralement être pris en charge soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par imatinib, mais peuvent, dans de rares cas, conduire à une interruption définitive du traitement. Chez les enfants pédiatriques atteints de LMC, les toxicités le plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombopénies et des anémies. De façon générale, elles surviennent dans les premiers mois du traitement.

Dans l'étude réalisée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, des anémies de grade 3 et 4 ont été rapportées respectivement chez 5,4 % et 0,7 % des patients ; ces anémies pouvaient être associées à un saignement gastro-intestinal ou intratumoral chez au moins certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 et 4 ont été observées chez respectivement 7,5 % et 2,7 % des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7 % des patients. Aucun patient n'a présenté de thrombopénie de grade 4. Les diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles sont principalement survenues au cours des six premières semaines du traitement, avec des valeurs restant relativement stables par la suite.

Biochimie

Des augmentations sévères des transaminases (< 5 %) ou de la bilirubine (< 1 %) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement prises en charge par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1 % des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), 6,8 % d'augmentations de grade 3 ou 4 de l’ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8 % d'augmentations de grade 3 ou 4 de l’ASAT (aspartate aminotransférase) ont été observés. L'augmentation de la bilirubine était inférieure à 3 %.

Des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et d’insuffisance hépatique ont été rapportés. Dans certains cas, l'issue a été fatale, notamment pour un patient recevant une dose élevée de paracétamol.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. De rares cas de surdosage d’imatinib ont été rapportés spontanément et dans la littérature. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être administré. De façon générale, l’issue rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ». Les événements qui ont été rapportés à différentes fourchettes posologiques sont les suivants :

Population adulte

1 200 à 1 600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanées, érythème, œdème, gonflement, fatigue, spasmes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, céphalées, diminution de l'appétit.

1 800 à 3 200 mg (jusqu'à 3 200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, augmentation du taux de créatine phosphokinase, augmentation du taux de bilirubine, douleur gastro-intestinale.

6 400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature concernant un patient ayant présenté nausées, vomissements, douleurs abdominales, pyrexie, œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles, augmentation des transaminases.

8 à 10 g (dose unique) : des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.

Population pédiatrique

Un garçon de 3 ans exposé à une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon de 3 ans exposé à une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques ; inhibiteurs des protéines kinases, code ATC : L01XE01

Mécanisme d'action

L'imatinib est une petite molécule inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK) BCR-ABL, ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du CSF [colony stimulating factor]) et les récepteurs alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les événements cellulaires médiés par l'activation de ces kinases de récepteurs.

Effets pharmacodynamiques

L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase BCR-ABL aux niveaux in vitro, cellulaire et in vivo. Le composé inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires BCR-ABL positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positive.

In vivo, le composé présente une activité antitumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez des modèles animaux porteurs de cellules tumorales BCR-ABL positives.

L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R, et il inhibe les événements cellulaires médiés par le PDGF et le SCF. L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases ABL résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, a été impliquée dans la pathogenèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des kinases ABL ou PDGFR.

Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique

L'efficacité de l’imatinib est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et la survie sans progression. Il n'existe pas d’essai contrôlé démontrant un bénéfice clinique tel qu'une amélioration des symptômes associés à la maladie ou une augmentation de la survie.

Une étude de phase II à grande échelle en ouvert, internationale, non contrôlée, a été réalisée chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en crise blastique. De plus, des enfants ont été traités dans deux études de phase I et une étude de phase II.

Dans l’étude clinique, 38 % des patients avaient ≥ 60 ans et 12 % des patients avaient ≥ 70 ans.

Crise blastique myéloïde : 260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. Au total, 95 patients (37 %) avaient reçu une chimiothérapie préalable en traitement antérieur d'une phase accélérée ou d'une crise blastique (« patients prétraités »), tandis que 165 patients (63 %) n'en avaient pas reçu (« patients non traités »). Les 37 premiers patients ont débuté le traitement à une dose de 400 mg. Le protocole a ensuite été modifié pour permettre une posologie plus élevée, et les 223 patients restants ont reçu une dose initiale de 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse hématologique complète, soit une absence de signe de leucémie (c.-à-d. disparition des blastes de la moelle osseuse et du sang, mais sans récupération hématologique périphérique complète observée dans le cas de réponses complètes), soit un retour en phase chronique de la LMC. Dans cette étude, 31 % des patients ont obtenu une réponse hématologique (36 % chez les patients non prétraités et 22 % chez les patients prétraités) (Tableau 2). Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités à la dose de 600 mg (33 %) par rapport aux patients traités à la dose de 400 mg (16 %, p = 0,0220). L'estimation actuelle de la survie médiane des patients non prétraités et des patients prétraités était respectivement de 7,7 et de 4,7 mois.

Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients a été inclus dans les études de phase I (n = 10). Le taux de réponse hématologique était de 70 % sur une durée de 2 à 3 mois.

Tableau 2 Réponses observées chez les patients adultes atteints de LMC en crise blastique

Patients pédiatriques : au total, 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans présentant soit une LMC en phase chronique (n = 11) soit une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n = 15) ont été inclus dans une étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients lourdement prétraités, dans la mesure où 46 % avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et 73 % d'une polychimiothérapie préalable. Les patients recevaient des doses d’imatinib de 260 mg/m2/jour (n = 5), 340 mg/m2/jour (n = 9), 440 mg/m2/jour (n = 7) et 570 mg/m2/jour (n = 5). Sur les 9 patients atteints de LMC en phase chronique dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 4 (44 %) ont obtenu une réponse cytogénétique complète et 3 (33 %) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77 %.

Au total, 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC en phase chronique récemment diagnostiquée et non traitée ont été inclus dans une étude de phase II à bras unique, multicentrique, en ouvert. Les patients étaient traités par imatinib 340 mg/m2/jour sans interruption de traitement en l’absence d’une toxicité dose limitante. Le traitement par imatinib induit une réponse rapide chez les patients pédiatriques atteints de LMC récemment diagnostiquée avec une RHC de 78 % après 8 semaines de traitement. Le taux élevé de RHC s'accompagne d'une réponse cytogénétique complète (RCyC) de 65 %, comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique partielle (RCyP) était observée dans 16 % des cas, pour une RCyM de 81 %. La plupart des patients ayant obtenu une RCyC ont présenté cette réponse entre 3 et 10 mois avec un délai médian de réponse de 5,6 mois, selon l’estimation de Kaplan-Meier.

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l’imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation BCR-ABL) (voir rubrique 4.2 pour des informations concernant l'usage pédiatrique).

Etudes cliniques dans la LAL Ph+

LAL Ph+ récemment diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l'imatinib et la chimiothérapie d'induction chez 55 patients récemment diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l'imatinib utilisé seul a induit un taux de réponse hématologique complète significativement plus élevé que la chimiothérapie (96,3 % contre 50 % ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de sauvetage par imatinib a été administré aux patients qui n'avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9 patients (81,8 %) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé à une réduction plus importante des taux de transcrits BCR-ABL après 2 semaines de traitement (p = 0,02) chez les patients sous imatinib par rapport aux patients sous chimiothérapie. Tous les patients ont reçu l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitement d'induction et les taux de transcrits BCR-ABL étaient identiques entre les deux bras à la semaine 8. Comme prévu d’après le plan de l'étude, aucune différence n'a été observée au niveau de la durée de rémission, de la survie sans maladie ou de la survie globale, même si les patients ayant obtenu une réponse moléculaire complète et chez qui persistait une maladie résiduelle minime présentaient un pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p = 0,02).

Les résultats observés dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ récemment diagnostiquée dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01) sont cohérents avec les résultats décrits ci-dessus. L'imatinib en association avec la chimiothérapie d'induction (voir Tableau 3) a permis d'obtenir un taux de réponse hématologique complète de 93 % (147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 90 % (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de réponse moléculaire complète était de 48 % (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG) ont constamment dépassé 1 an et elles étaient supérieures aux données historiques des groupes témoins (SSM p < 0,001 ; SG p < 0,0001) dans deux études (AJP01 et AUS01).

Tableau 3 Chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib

Patients pédiatriques : dans l'étude I2301, une étude de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints de LAL Ph+ ont été inclus et traités par imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec une chimiothérapie intensive après un traitement d'induction. Imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce de cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte intensité d’imatinib (la plus longue durée en jours avec une administration continue d’imatinib pendant les premiers cycles de chimiothérapie). L'exposition quotidienne continue à l’imatinib de façon précoce dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la cohorte 5 (n = 50) a augmenté la survie sans événement (SSE) à 4 ans par rapport aux groupes témoins historiques (n = 120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sans imatinib (69,6 % contre 31,6 %, respectivement). La SG à 4 ans estimée était de 83,6 % chez les patients de la cohorte 5 contre 44,8 % chez ceux des groupes témoins historiques. Au total, 20 patients sur les 50 patients (40 %) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Tableau 4 Chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib dans l'étude I2301

G-CSF = Granulocyte Colony Stimulating Factor ; VP-16 = étoposide ; MTX = méthotrexate ; IV = intraveineuse ; SC = sous-cutanée ; IT = intrathécale ; PO = per os ; IM = intramusculaire ; ARA-C = cytarabine ; CPM = cyclophosphamide ; VCR = vincristine ; DEX = dexaméthasone ; DAUN = daunorubicine ; 6-MP = 6-mercaptopurine ; E. coli L-ASP = L-asparaginase ; PEG-ASP = asparaginase pégylée ; MESNA = 2-mercaptoéthane sulfonate sodium ; iii = ou jusqu'à ce que le taux de méthotrexate soit < 0,1 µM, toutes les 6 h ; Gy = Gray.

L'étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus 128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités par imatinib en association à une chimiothérapie. Les données de sécurité issues de cette étude semblent correspondre au profil de sécurité de l'imatinib chez les patients atteints de LAL Ph+.

LAL Ph+ en rechute ou réfractaire : lorsque l'imatinib était utilisé en monothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, on a observé un taux de réponse hématologique de 30 % (9 % de réponses complètes) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23 % parmi les 53 patients sur 411 évaluables pour la réponse. (Remarque : sur ces 411 patients, 353 avaient été traités dans le cadre d'un programme d'accès élargi sans recueil de la réponse primaire.) La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, et le survie globale médiane était de 4,9 à 9 mois chez les 401 patients évaluables. Les données étaient similaires lorsque l'analyse a été de nouveau réalisée en incluant uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.

Etudes cliniques dans les SMD/SMP

L'expérience avec l’imatinib dans cette indication est très limitée et fondée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques. Il n'existe pas d’essai clinique contrôlé démontrant un bénéfice clinique ou une augmentation de la survie. Une étude clinique de phase II, en ouvert, multicentrique, (étude B2225) a été réalisée avec l’imatinib chez diverses populations de patients atteints de maladies menaçant le pronostic vital associées aux tyrosine kinases ABL, Kit ou PDGFR. Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par imatinib à la dose de 400 mg/jour. Trois patients ont présenté une réponse hématologique complète (RHC) et un patient a présenté une réponse hématologique partielle (RHP). Au moment de l'analyse originale, trois des quatre patients présentant des réarrangements du gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 RHC et 1 RHP). Ces patients avaient de 20 à 72 ans. De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications. Au total, 21 patients ont été traités par imatinib à la dose de 400 mg/jour, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus faibles. Chez 11 patients, un réarrangement du gène du récepteur PDGFR a été détecté ; 9 d'entre eux ont présenté une RHC et 1 patient une RHP. Ces patients avaient de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, les données à jour sur 6 de ces 11 patients ont révélé que tous ces patients étaient restés en rémission cytogénétique (suivi de 32 à 38 mois). La même publication a rapporté des données de suivi à long terme sur 12 patients atteints de SMD/SMP avec des réarrangements du gène du PDGFR (dont 5 patients de l'étude B2225). Ces patients ont reçu de l’imatinib pendant une durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de ces patients, le suivi dépasse désormais 4 ans. Au total, 11 patients ont obtenu une RHC rapide ; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou une disparition des transcripts de fusion tel que mesuré par RT-PCR. Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47 mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic (25 à 234 mois). De façon générale, l'administration d’imatinib chez des patients sans translocation génétique n'a entraîné aucune amélioration.

Il n'existe pas d’essai contrôlé chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4 publications. Ces patients avaient de 3 mois à 4 ans et l'imatinib était administré à une dose de 50 mg par jour ou à des doses comprises entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont obtenu une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.

Etudes cliniques dans les SHE/LCE

Une étude clinique de phase II, en ouvert, multicentrique, (étude B2225) a été réalisée avec l’imatinib chez diverses populations de patients atteints de maladies menaçant le pronostic vital associées aux tyrosine kinases ABL, Kit ou PDGFR. Dans cette étude, 14 patients atteints de SHE/LCE ont été traités par 100 mg à 1 000 mg d’imatinib par jour. De plus, 162 patients atteints de SHE/LCE, rapportés dans 35 publications sous la forme de rapports de cas et de séries de cas, ont reçu de l’imatinib à des doses comprises entre 75 mg et 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176 patients. Chez 61 de ces 117 patients, la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα a été identifiée. Quatre autres patients atteints de SHE se sont avérés FIP1L1-PDGFRα positifs dans 3 autres rapports publiés. Les 65 patients positifs pour la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ont obtenu une RHC maintenue pendant plusieurs mois (de plus d'un mois à plus de 44 mois censurés à la date du rapport). Tel que rapporté dans une publication récente, 21 de ces 65 patients ont également obtenu une rémission moléculaire complète avec une durée médiane de suivi de 28 mois (13 à 67 mois). Ces patients avaient de 25 à 72 ans. Par ailleurs, les investigateurs ont rapporté, dans ces rapports de cas, des améliorations de la symptomatologie et des anomalies de fonctionnement d'autres organes. Les améliorations ont été observées sur les systèmes d'organes cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal, musculo-squelettique/systémique/vasculaire et gastro-intestinal.

Il n'existe pas d’essai contrôlé chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. Ces patients avaient de 2 à 16 ans et l'imatinib était administré à une dose de 300 mg/m² par jour ou à des doses comprises entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont obtenu une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète et/ou une réponse moléculaire complète.

Etudes cliniques dans le DFSP

Une étude de phase II, en ouvert, multicentrique (étude B2225) a été réalisée ; elle a inclus 12 patients atteints de DFSP traités par imatinib à la dose de 800 mg/jour Les patients atteints de DFSP avaient entre 23 et 75 ans ; le DFSP était métastatique, localement récurrent après une chirurgie d'exérèse initiale et n'était pas considéré comme relevant d'une autre chirurgie d'exérèse au moment de l'entrée dans l'étude. Le critère primaire d'efficacité reposait sur les taux de réponse objective. Sur les 12 patients inclus, 9 ont répondu : un a présenté une réponse complète et 8 ont présenté des réponses partielles. Chez trois des répondeurs partiels, la maladie a ensuite disparu grâce à une intervention chirurgicale. La durée médiane de traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. Au total, 6 autres patients atteints de DFSP et traités par imatinib ont été rapportés dans le cadre de 5 rapports de cas publiés ; ils avaient entre 18 mois et 49 ans. Les patients adultes rapportés dans la littérature publiée ont reçu soit 400 mg (4 cas) soit 800 mg (1 cas) d’imatinib par jour. Au total, 5 patients ont répondu : 3 complètement et 2 partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature publiée était comprise entre 4 semaines et plus de 20 mois. La translocation t(17:22)[(q22:q13)], ou son produit génique, était présente chez pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.

Il n'existe pas d’essai contrôlé chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) patients atteints de DFSP associé à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. Ces patients avaient de 0 à 14 ans et l'imatinib était administré à une dose de 50 mg par jour ou à des doses comprises entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont obtenu une réponse partielle et/ou complète.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique de l’imatinib

La pharmacocinétique de l’imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés au jour 1, puis au jour 7 ou au jour 28, au moment où les concentrations plasmatiques avaient atteint un état d'équilibre.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98 %. Il existe une forte variabilité interpatient de l'ASC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Administré au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est très peu réduit (diminution de 11 % de la C_max et prolongation de 1,5 h de T_max), avec une légère diminution de l'ASC (7,4 %) par rapport à une administration à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a pas été étudié.

Distribution

A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques était approximativement de 95 %, d’après les études in vitro, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et, dans une faible mesure, aux lipoprotéines.

Biotransformation

Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé, qui présente une activité in vitro similaire à celle de la molécule mère. L'ASC plasmatique de ce métabolisme n'atteint que 16 % de l'ASC de l'imatinib. La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.

Ensemble, l'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent environ 65 % du taux circulant de radioactivité (ASC_{[0-48 h]}). Le taux circulant de radioactivité restant consiste en plusieurs métabolites mineurs.

Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments co-administrés potentiels (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V), seuls l'érythromycine (IC₅₀ 50 µM) et le fluconazole (IC₅₀ 118 µM) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant présenter une pertinence clinique.

In vitro, l'imatinib s’est avéré un inhibiteur compétitif des substrats marqués des CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4/5. Dans les microsomes hépatiques humains, les valeurs de K_i étaient respectivement de 27, 7,5 et 7,9 µmol/l. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 2 à 4 µmol/l. Par conséquent, une inhibition du métabolisme des médicaments co-administrés médié par les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (K_i = 34,7 µM). Cette valeur de K_i est nettement supérieure aux taux plasmatiques attendus d'imatinib chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.

Elimination

D’après l’élimination des composés après une dose orale d'imatinib marqué au ¹⁴C, environ 81 % de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68 % dans les fèces et 13 % dans les urines). Au total, 25 % de la dose (5 % dans les urines, 20 % dans les fèces) représentaient de l’imatinib sous forme inchangée, le reste représentant ses métabolites.

Pharmacocinétique plasmatique

Après une administration par voie orale chez des volontaires sains, la demi-vie était d'environ 18 h, suggérant qu’une administration une fois par jour est appropriée. L'augmentation de l'ASC moyenne avec l’augmentation de la dose est linéaire et proportionnelle à la dose, à des doses d’imatinib allant de 25 à 1 000 mg après une administration orale. Lors d'administrations répétées, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée, mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5 dans le cadre d’une administration une fois par jour.

Pharmacocinétique chez les patients atteints de GIST

Chez les patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/jour) chez les patients atteints de LMC. D’après une analyse de pharmacocinétique de population préliminaire chez des patients atteints de GIST, 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) se sont avérées présenter une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. La réduction des valeurs d'albumine a entraîné une diminution de la clairance (Cl/f) et l’augmentation des taux de globules blancs a induit une réduction de la Cl/f. Toutefois, ces associations ne sont pas suffisamment prononcées pour justifier un ajustement posologique. Dans cette population de patients, la présence de métastases hépatiques pourrait potentiellement entraîner une insuffisance hépatique et une diminution du métabolisme.

Pharmacocinétique de population

Une analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12 % chez les patients > 65 ans). Cependant, cette variation ne semble pas cliniquement significative. L'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib est tel que pour un patient de 50 kg, la clairance moyenne est censée être de 8,5 l/h, contre 11,8 l/h pour un patient de 100 kg. Ces changements ne sont pas considérés comme suffisants pour justifier un ajustement posologique en fonction du poids corporel. Le sexe n'a aucun effet sur la cinétique de l'imatinib.

Pharmacocinétique chez les enfants

Comme chez les adultes, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez les patients pédiatriques dans des études de phase I et de phase II. Chez les enfants, l'administration de doses de 260 et de 340 mg/m²/jour a permis d'obtenir la même exposition, respectivement, que des doses de 400 mg et 600 mg chez les patients adultes. La comparaison de l'ASC _(0-24) au jour 8 et au jour 1 à la dose de 340 mg/m²/jour a révélé une accumulation du médicament multipliée par 1,7 après des prises uniquotidiennes répétées.

D’après une analyse combinée de données de pharmacocinétique de population chez des patients pédiatriques atteints d'affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib), la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel et l'indice de masse corporelle n’ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les patients pédiatriques recevant 260 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était similaire à celle des patients adultes ayant reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.

Altération des fonctions organiques

L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale semblent présenter une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est environ 1,5 à 2 fois supérieure, correspondant à la multiplication par 1,5 du taux plasmatique d'AGP, à laquelle l'imatinib se lie fortement. La clairance de l'imatinib libre est probablement similaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et ceux présentant une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale représente uniquement une voie d'élimination mineure de l'imatinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Bien que les résultats de l'analyse pharmacocinétique aient montré une variabilité interindividuelle considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité préclinique de l'imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.

Des études de toxicité à doses multiples ont révélé des modifications hématologiques légères à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et le chien.

Le foie était un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations légères à modérées des transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n'a été observée au niveau du foie du rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités pendant 2 semaines, avec une augmentation des enzymes hépatiques, une nécrose hépatocellulaire, une nécrose du canal biliaire et une hyperplasie du canal biliaire.

Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant 2 semaines, avec une minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une augmentation du taux d'azote uréique sanguin et de la créatinine a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les rats, une hyperplasie de l'épithélium transitionnel dans la papille rénale et dans la vessie a été observée à des doses ≥ 6 mg/kg dans l'étude de 13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et sanguins. Une augmentation du taux d'infections opportunistes a été observée avec le traitement chronique par imatinib.

Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose sans effet nocif observé (DSENO) a été établie à la dose la plus faible de 15 mg/kg, soit environ un tiers de la dose maximale de 800 mg chez l'homme, basée sur la surface corporelle. Le traitement a entraîné une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.

L'imatinib n'a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes in vitro (test d'Ames), dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec l'imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) en présence d’une activation métabolique. Deux produits intermédiaires du processus de fabrication, également présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d'Ames. L'un de ces produits intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.

Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 jours avant l’accouplement, le poids des testicules et de l'épididyme et le pourcentage de sperme motile ont diminué à la dose de 60 mg/kg, qui correspond approximativement à la dose clinique maximale de 800 mg/jour, basée sur la surface corporelle. Cela n'a pas été observé à des doses ≤ 20 mg/kg. Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a également été observée chez le chien à des doses orales ≥ 30 mg/kg. Chez des rats femelles traitées pendant 14 jours avant l’accouplement et jusqu’au 6^e jour de gestation, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. A la dose de 60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte fœtale post implantation significative et une diminution du nombre de fœtus vivants. Cela n'a pas été observé à des doses ≤ 20 mg/kg.

Au cours d'une étude sur le développement pré- et postnatal chez le rat avec administration par voie orale, un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 14^e ou 15^e jour de gestation. A la même dose, le nombre de rats mort-nés ou décédant au cours des 4 premiers jours du post-partum était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids corporels moyens étaient réduits de la naissance jusqu'au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation préputiale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée, tandis qu'une augmentation du nombre de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observées à la dose de 45 mg/kg/jour. La dose sans effet observé (DSEO) pour les mères et la génération F1 était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).

L'imatinib s’est avéré tératogène chez le rat, administré au cours de l'organogenèse à des doses ≥ 100 mg/kg, approximativement équivalentes à la dose clinique maximale de 800 mg/jour, basée sur la surface corporelle. Les effets tératogènes étaient notamment les suivants : exencéphalie ou encéphalocèle, réduction/absence de l'os frontal et absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤ 30 mg/kg.

Au cours de l’étude de toxicologie sur le développement juvénile du rat (jours 10 à 70 postpartum), aucun nouvel organe-cible n'a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans cette même étude, des effets sur la croissance, un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation préputiale ont été observés à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², soit environ 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne. De plus, des décès ont été observés chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², soit environ 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne.

Dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans réalisée chez le rat avec imatinib administré aux doses de 15, 30 et 60 mg/kg/jour, une réduction statistiquement significative de la longévité a été observée chez les mâles à la dose de 60 mg/kg/jour et chez les femelles à une dose ≥ 30 mg/kg/jour. L'examen histopathologique des animaux morts a révélé des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies progressives chroniques (chez les femelles) et des papillomes des glandes préputiales, en tant que principales causes de décès ou de sacrifice. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins, la vessie, l'urètre, les glandes préputiales et clitoridiennes, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac non glandulaire.

Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales/clitoridiennes ont été observés à des doses à partir de 30 mg/kg/jour, soit environ 0,5 ou 0,3 fois l'exposition quotidienne humaine (basée sur l'ASC) à des doses de 400 mg/jour ou 800 mg/jour respectivement et 0,4 fois l'exposition quotidienne pédiatrique (basée sur l'ASC) à la dose de 340 mg/m²/jour. La dose sans effet observé (DSEO) était de 15 mg/kg/jour. Les adénomes/carcinomes rénaux, papillomes de la vessie et de l'urètre, adénocarcinomes de l'intestin grêle, adénomes des parathyroïdes, tumeurs médullaires bénignes et malignes des glandes surrénales et carcinomes/papillomes de l'estomac non glandulaire ont été observés à la dose de 60 mg/kg/jour, soit environ 1,7 ou 1 fois l'exposition quotidienne humaine (basée sur l'ASC) à des doses de 400 mg/jour ou 800 mg/jour respectivement et 1,2 fois l'exposition quotidienne pédiatrique (basée sur l'ASC) à la dose de 340 mg/m²/jour. La dose sans effet observé (DSEO) était de 30 mg/kg/jour.

Le mécanisme et la pertinence pour les hommes des résultats de l'étude de carcinogénicité réalisée chez le rat ne sont pas encore clarifiés.

Des lésions non néoplasiques, non identifiées au cours d'études précliniques antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et les dents. Les modifications les plus importantes comprenaient une hypertrophie et une dilatation cardiaque, entraînant des signes d'insuffisance cardiaque chez quelques animaux.

La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes vivant dans les sédiments.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Lactose anhydre, crospovidone (Type B), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), laurilsulfate de sodium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en PVC/PE/PVDC-Aluminium.

Boîte contenant 20, 60, 120 et 180 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIPLA EUROPE NV

Uitbreidingstraat 80

2600 anvers

Belgique

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 633 6 1 : Boîte de 20 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 300 633 7 8 : Boîte de 60 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 300 633 8 5 : Boîte de 120 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 300 634 0 8 : Boîte de 180 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en hématologie, en oncologie, en médecine interne ou en gastro-entérologie, ou aux médecins compétents en cancérologie ».