RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/10/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOPIRAMATE SANDOZ 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Topiramate ........................................................................................................................... 200 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

En monothérapie, chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de plus de 6 ans dans l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées.

En association aux autres antiépileptiques chez l'enfant à partir de 2 ans, l'adolescent et l'adulte dans l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées, ainsi que dans le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.

Le topiramate est indiqué chez l'adulte dans le traitement prophylactique de la migraine après une évaluation minutieuse des alternatives thérapeutiques possibles. Le topiramate n'est pas indiqué dans le traitement de la crise.

4.2. Posologie et mode d'administration

Généralités

Pour un contrôle optimal des crises chez l'adulte et l'enfant, il est conseillé de commencer le traitement à faible dose et d'augmenter ensuite progressivement la posologie jusqu'à atteindre la dose efficace. La posologie et l'augmentation de la posologie doivent être guidées par la réponse clinique.

Il est recommandé de ne pas couper les comprimés pelliculés de TOPIMARATE SANDOZ.

Avaler le comprimé avec un peu d'eau.

Une présentation sous forme de gélule pouvant être ouverte et mélangée dans la nourriture est adaptée aux patients qui ont des difficultés à avaler, par exemple les enfants et les sujets âgés.

En raison du risque de fausse-route, cette forme comprimé n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans.

Lorsque le patient ne tolère pas le schéma d'adaptation posologique, des augmentations de doses plus faibles ou de paliers de doses plus longs peuvent être utilisés.

Il n'est pas nécessaire de contrôler les taux plasmatiques pour optimiser le traitement par topiramate.

Dans de rares cas, l'ajout de topiramate à la phénytoïne peut nécessiter une adaptation de la posologie de la phénytoïne pour obtenir une réponse clinique optimale. L'ajout ou le retrait de la phénytoïne et de la carbamazépine à un traitement en association avec le topiramate peut nécessiter l’adaptation posologique du topiramate.

TOPIRAMATE SANDOZ peut être administré sans tenir compte des repas.

Chez les patients avec ou sans antécédent de convulsion ou d'épilepsie, les médicaments antiépileptiques dont le topiramate doivent être arrêtés progressivement afin de minimiser le risque potentiel de crise convulsive ou d'augmentation de la fréquence des crises. Au cours des essais cliniques, les doses journalières ont été diminuées par paliers hebdomadaires de 50-100 mg chez l'adulte présentant une épilepsie et de 25-50 mg chez l'adulte recevant du topiramate à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour dans le traitement prophylactique de la migraine. Au cours des essais cliniques chez l'enfant, le topiramate a été progressivement arrêté sur une période de 2 à 8 semaines.

Epilepsie - Traitement en monothérapie

Généralités

Lors de l'arrêt des anti-épileptiques concomitants en vue d'une monothérapie par topiramate, l'effet de cet arrêt sur le contrôle des crises doit être pris en compte. A l'exception de problèmes de tolérance nécessitant un arrêt brusque des anti-épileptiques associés, une diminution progressive des anti-épileptiques associés au rythme d'environ un tiers de la dose toutes les deux semaines est recommandée.

Lors de l'arrêt de médicaments inducteurs enzymatiques, les concentrations de topiramate vont augmenter. Une diminution de la posologie de TOPIRAMATE SANDOZ peut s'avérer nécessaire si elle est cliniquement justifiée (voir rubrique 4.5).

Adultes

La dose et l'adaptation posologique doivent être guidées par la réponse clinique.

Le traitement doit débuter par 25 mg le soir pendant une semaine.

La posologie doit ensuite être progressivement augmentée de 25 ou 50 mg par jour administrés en 2 prises, par paliers d'une ou deux semaines.

Lorsque le patient ne tolère pas l'augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés.

La posologie cible initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie est de 100 mg/jour à 200 mg/jour en 2 prises.

La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg en 2 prises.

Certains patients présentant des formes réfractaires d'épilepsie ont toléré des doses de 1 000 mg/jour de topiramate en monothérapie.

Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés compris, en l'absence d'insuffisance rénale sous-jacente.

Population pédiatrique (enfants de plus de 6 ans)

La dose et l'adaptation posologique chez l'enfant doivent être guidées par la réponse clinique.

Le traitement des enfants de plus de 6 ans doit débuter par 0,5 à 1 mg/kg le soir pendant la première semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 0,5 à 1 mg/kg/jour, administrés en deux prises, par paliers d'une à deux semaines.

Si l'enfant ne tolère pas l'augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés.

La posologie initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez l'enfant de plus de 6 ans est de 100 mg/jour en fonction de la réponse clinique (correspondant à environ 2 mg/kg/jour chez l'enfant de 6 à 16 ans).

Dans une étude clinique, certains patients présentant une épilepsie partielle récemment diagnostiquée ont reçu des doses allant jusqu'à 500 mg/jour de topiramate.

Traitement de l'épilepsie en association à d'autres anti-épileptiques (épilepsie partielle avec ou sans généralisation, crises tonico-cloniques généralisées, ou crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut)

Adultes

Le traitement doit débuter par 25-50 mg le soir pendant une semaine. L'utilisation de doses plus faibles a été rapportée, mais n'a pas été étudiée de façon systématique. En conséquence, par paliers d'une ou deux semaines, la posologie sera augmentée de 25-50 mg/jour et administrée en 2 prises.

La posologie efficace peut être atteinte chez certains patients en une prise par jour.

Dans les essais cliniques en association avec d'autres anti-épileptiques, la dose de 200 mg a été la dose minimale efficace.

La posologie journalière usuelle est de 200-400 mg/jour en deux prises.

Dans certains cas, des doses jusqu'à 1000 mg par jour, dose maximale à ne pas dépasser, peuvent s'avérer nécessaires.

Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés inclus, en l'absence d'insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (enfants âgés de 2 ans et plus)

La posologie journalière totale recommandée de topiramate en association avec d'autres anti-épileptiques est d'environ 5 à 9 mg/kg en deux prises.

Le traitement doit débuter à 25 mg (ou moins, dans l'intervalle 1 à 3 mg/kg/jour) le soir pendant la première semaine. La posologie doit ensuite être augmentée par paliers de une à deux semaines, par paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (administrés en 2 prises), pour atteindre la posologie cliniquement optimale.

Des posologies journalières allant jusqu'à 30 mg/kg/jour ont été étudiées et ont été généralement bien tolérées.

Migraine

Adultes

La dose journalière totale recommandée de topiramate dans le traitement prophylactique de la migraine est de 100 mg/jour administrés en deux prises. L'adaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant une semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 25 mg/jour administrés par paliers d'une semaine. Si le patient ne tolère pas l'augmentation posologique, des paliers plus longs peuvent être utilisés.

Certains patients peuvent présenter une amélioration clinique à la dose journalière totale de 50 mg/jour. Des patients ont reçu des doses journalières totales allant jusqu'à 200 mg/jour. Cette dose peut être adaptée chez certains patients, néanmoins, la prudence est recommandée du fait d'une augmentation de l'incidence des effets secondaires.

Population pédiatrique

En l’absence de données de sécurité d'emploi et d'efficacité suffisantes, TOPIRAMATE SANDOZ (topiramate) n'est pas recommandé pour le traitement ou la prévention de la migraine chez l'enfant.

Recommandations posologiques générales chez les populations particulières de patients recevant du topiramate

Patient insuffisant rénal

Chez les patients insuffisants rénaux (CLCR ≤ 70 ml/min) le topiramate doit être administré avec précautions puisque les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées.

Les patients présentant une insuffisance rénale connue peuvent nécessiter un délai plus long pour atteindre l'état d'équilibre après chaque dose. La moitié de la dose normale d’initiation et d’entretien est recommandée (voir rubrique 5.2).

L'adaptation posologique se fera par palier de 50 mg.

A partir d'une dose quotidienne de 200 mg, l'adaptation posologique sera particulièrement prudente (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, le topiramate étant éliminé du plasma par hémodialyse, une dose supplémentaire de TOPIRAMATE SANDOZ équivalente à environ la moitié de la dose quotidienne doit être administrée les jours d'hémodialyse. La dose supplémentaire doit être administrée en deux prises, au début et à la fin de la séance d'hémodialyse. La dose supplémentaire peut varier selon les caractéristiques du matériel de dialyse utilisé.

Patient insuffisant hépatique

En principe, un ajustement des doses n'est pas nécessaire.

Le topiramate doit cependant être administré avec précautions chez les patients insuffisants hépatiques modérés à sévères car la clairance du topiramate est diminuée (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale.

Modalités d'arrêt du traitement

L'arrêt du traitement doit se faire de manière progressive (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· hypersensibilité connue aux sulfamides,

· en association avec le millepertuis,

· traitement prophylactique de la migraine chez la femme enceinte ou chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas des méthodes contraceptives efficaces.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Dans les situations où un arrêt rapide du topiramate est médicalement nécessaire, un suivi approprié est recommandé (voir rubrique 4.2 pour plus de détails).

L'efficacité du topiramate n'a pas été démontrée dans les absences.

Comme avec les autres antiépileptiques, une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises peuvent survenir chez certains patients traités par le topiramate. Ces phénomènes peuvent être dus à un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, un surdosage, une diminution des concentrations plasmatiques des antiépileptiques associés, la progression de la maladie ou à un effet paradoxal.

Il est très important d'assurer une hydratation adéquate au cours du traitement par le topiramate. L'hydratation peut diminuer le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Une hydratation adéquate avant et pendant des activités telles que l'exercice physique ou l'exposition à des températures élevées peut diminuer le risque d'effets indésirables liés à la chaleur (voir rubrique 4.8).

Oligohydrose

Une oligohidrose (diminution de la transpiration) a été rapportée avec l'utilisation du topiramate. Une diminution de la transpiration et une hyperthermie (élévation de la température corporelle) peuvent apparaître particulièrement chez les jeunes enfants exposés à une température ambiante élevée.

Néphrolithiase

Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou du flanc.

Les facteurs de risque de néphrolithiase incluent des antécédents de formation de calculs rénaux, des antécédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédire avec certitude la formation de calculs pendant un traitement par topiramate.

De plus, les patients prenant d'autres traitements associés à la survenue de néphrolithiase peuvent avoir un risque accru.

Diminution de la fonction hépatique

Le topiramate doit être administré avec prudence chez les insuffisants hépatiques, la clairance du topiramate pouvant être diminuée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Myopie aiguë et glaucome par fermeture de l'angle

Un syndrome incluant une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapporté chez des patients traités par le topiramate. Les symptômes incluent la survenue brutale d'une diminution de l'acuité visuelle et/ou d'une douleur oculaire. L'examen ophtalmologique peut mettre en évidence une myopie, un rétrécissement de la chambre antérieure, une hyperémie (rougeur) oculaire et une augmentation de la pression intraoculaire. Une mydriase peut être ou non présente. Ce syndrome peut être associé à une effusion supraciliaire entraînant un déplacement antérieur du cristallin et de l'iris, avec glaucome secondaire à angle fermé.

Les symptômes surviennent généralement au cours du premier mois suivant l'instauration du traitement par topiramate. Contrairement au glaucome primitif à angle étroit, rare avant 40 ans, le glaucome secondaire à angle fermé associé au topiramate a été rapporté chez des patients pédiatriques ainsi que chez des adultes.

Le traitement inclut un arrêt du topiramate, dans les meilleurs délais selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriées visant à réduire la pression intraoculaire.

Ces mesures résultent généralement en une diminution de la pression intraoculaire.

Une pression intraoculaire élevée non traitée, quelle qu'en soit l'étiologie, peut entraîner des séquelles graves incluant une perte permanente de la vision.

La décision d'un traitement par topiramate chez les patients présentant des antécédents de troubles oculaires doit être évaluée

Altérations du champ visuel

Des altérations du champ visuel ont été rapportées chez des patients recevant le topiramate indépendamment de la pression intraoculaire élevée. Lors des essais cliniques, la plupart de ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement par topiramate. Si les altérations du champ visuel se produisent à tout moment durant le traitement par topiramate, un arrêt du traitement doit être envisagé.

Acidose métabolique

Une acidose métabolique, hyperchlorémique, sans trou anionique (c'est-à-dire diminution des bicarbonates sériques en dessous des limites de la normale et en l'absence d'alcalose respiratoire) est associée au traitement par le topiramate. Cette diminution des bicarbonates sériques est due à l'effet inhibiteur du topiramate sur l'anhydrase carbonique rénale. En général, la diminution des bicarbonates survient en début de traitement bien qu'elle puisse survenir à tout moment au cours du traitement. Ces diminutions sont généralement légères à modérées (en moyenne, égales ou supérieures à 4 mmol/l à la dose de 100 mg/jour ou plus chez l'adulte et à la dose d'environ 6 mg/kg/jour chez l'enfant). Dans de rares cas, les patients ont présenté des diminutions jusqu'à des valeurs inférieures à 10 mmol/l. Les co-morbidités ou les traitements qui prédisposent à l'acidose (par exemple maladie rénale, troubles respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime cétogène, ou certains médicaments) peuvent accentuer la diminution des bicarbonates due au topiramate. Une acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calcul rénal et peut potentiellement entraîner une ostéopénie.

Chez l'enfant, une acidose métabolique chronique peut diminuer la croissance. L'effet du topiramate sur la croissance et l'ossification n'a pas été étudié de façon systématique chez l'enfant ou l'adulte.

En tenant compte des antécédents médicaux, une évaluation adéquate des taux de bicarbonates sériques est recommandée au cours du traitement par le topiramate. Si des signes ou des symptômes (par exemple respiration de Kussmaul, dyspnée, anorexie, nausée, vomissement, fatigue excessive, tachycardie ou arythmie), indicatifs d’une acidose métabolique sont présents, une évaluation des taux de bicarbonates sériques est recommandée. Si une acidose métabolique se développe et persiste, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doit être envisagé (avec diminution progressive des doses).

Le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une pathologie ou utilisant un traitement constituant un facteur de risque d'apparition d'acidose métabolique.

Complément alimentaire

Certains patients peuvent perdre du poids lorsqu'ils sont traités par topiramate. Il est recommandé de surveiller la perte de poids des patients traités par topiramate.

Un complément alimentaire ou une augmentation de l'apport alimentaire doit être envisagé chez le patient présentant une perte de poids au cours du traitement par le topiramate.

Troubles de l'humeur/dépression

Une augmentation de l'incidence des troubles de l'humeur et de la dépression a été observée au cours du traitement par topiramate. Une attention particulière devra donc être portée aux patients présentant des antécédents de dépression ou de troubles psychotiques, notamment au début du traitement.

Suicide/idées suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des données d'essais randomisés, contrôlés versus placebo réalisés avec des anti-épileptiques a montré une légère augmentation des idées et des comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec le topiramate. Lors des essais cliniques en double-aveugle, la fréquence des évènements indésirables liés au suicide (idées suicidaires, tentative de suicide et suicide) a été de 0,5% chez les patients traités par topiramate (46 sur 8 652 patients traités) et l'incidence a été presque 3 fois plus importante que celle relevée chez les patients traités par le placebo (0,2% ; 8 sur 4 045 patients traités).

Les patients doivent donc faire l'objet d'un suivi pour rechercher les signes d'idées et de comportements suicidaires et un traitement adéquat doit être envisagé. Les patients (et les personnels soignants) doivent être informés de la nécessité de demander un avis médical en cas d'apparition d'idées ou de comportements suicidaires.

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Diminution de la fonction rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (CL_CR ≤ 70 ml/min), le topiramate doit être administré avec prudence car les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. Pour les recommandations spécifiques de posologies chez les patients ayant une fonction rénale diminuée, voir la rubrique 4.2., paragraphe Patient insuffisant rénal.

Trouble de la fonction cognitive

Dans l’épilepsie, les troubles cognitifs sont multifactoriels et peuvent être dus à une étiologie sous-jacente, à la maladie épileptique elle-même ou au traitement antiépileptique. Il a été rapporté dans la littérature des cas de troubles de la fonction cognitive chez l’adulte traité par le topiramate, nécessitant une réduction du dosage ou l’arrêt du traitement. Cependant, les études évaluant les conséquences cognitives chez des enfants traités par le topiramate sont insuffisantes et ces effets nécessitent encore d’être élucidés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets du topiramate sur les autres médicaments antiépileptiques

L'adjonction de TOPIRAMATE SANDOZ à d'autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone, lamotrigine) n'a pas d'effet sur leurs concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ; exceptionnellement, chez certains patients, l'adjonction de TOPIRAMATE SANDOZ à la phénytoïne peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Cela est probablement dû à l'inhibition d'une isoforme enzymatique polymorphique spécifique (CYP2C19). Par conséquent, chez tout patient sous phénytoïne qui présente des signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôler les taux de phénytoïne.

Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des patients atteints d'épilepsie a montré que l'ajout de topiramate à un traitement par lamotrigine n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques de lamotrigine à l'état d'équilibre, avec des doses de topiramate allant de 100 à 400 mg/jour. De plus, il n'a pas été observé de modification des concentrations plasmatiques de topiramate pendant ou après l'arrêt du traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour).

Le topiramate inhibe l'enzyme CYP2C19 et peut interférer avec d'autres substances métabolisées par cet enzyme (par exemple diazépam, imipramine, moclobemide, proguanil, oméprazole).

Effets du topiramate sur d'autres médicaments

Des études cliniques d'interaction n'ont pas montré de modification significative des concentrations plasmatiques de dihydroergotamine, de pizotifène, de propranolol et de sumatriptan lorsque ces médicaments étaient associés au topiramate.

Effets d’autres médicaments antiépileptiques sur le topiramate

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent le taux plasmatique de topiramate. L'adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par topiramate peut nécessiter une adaptation de la dose de ce dernier. Le résultat clinique doit guider cette adaptation de dose.

L'adjonction ou le retrait de l'acide valproïque n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de topiramate et, par conséquent, ne requiert pas d'adaptation posologique de la dose de topiramate. Les résultats de ces interactions sont résumés ci-dessous :

↔ = Pas d'effet sur la concentration plasmatique (modification ≤ 15%).

** = Concentrations plasmatiques augmentées chez des patients individuels.

↓ = Diminution des concentrations plasmatiques.

NE = Non étudié.

AE = Médicament antiépileptique.

Autres interactions médicamenteuses

Associations contre-indiquées

Millepertuis (Hypericum perforatum).

Un risque de diminution des concentrations plasmatiques aboutissant à une perte d'efficacité peut être observé lors de la co-administration de millepertuis et de topiramate. Il n'y a pas eu d'étude clinique évaluant cette interaction potentielle.

Associations déconseillées

Contraceptifs oraux

Dans une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires saines traitées de façon concomitante par une association contraceptive orale contenant 1 mg de noréthisterone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE), le topiramate administré en absence d'autres médicaments à des doses comprises entre 50 à 200 mg/jour n'a pas été associé à des modifications statistiquement significatives de l'exposition moyenne (ASC) de l'un ou l'autre composant du contraceptif oral.

Dans une autre étude, l'exposition à l'EE était statistiquement diminuée aux doses de 200, 400, et 800 mg/jour (18%, 21%, et 30%, respectivement) lors d'administration en association chez des patientes présentant une épilepsie traitées par l'acide valproïque.

Dans les deux études, le topiramate (50-200 mg/jour chez les volontaires saines et 200-800 mg/jour chez les patientes présentant une épilepsie) n'a pas modifié l'exposition à la NET.

Bien qu'il ait été observé une diminution dose-dépendante de l'exposition à l'EE à des doses comprises entre 200-800 mg/jour (chez les patientes présentant une épilepsie), il n'a pas été observé de diminution cliniquement significative de l'exposition à l'EE pour des doses comprises entre 50-200 mg/jour (chez les volontaires saines).

La signification clinique de ces modifications n'est pas connue. La possibilité d'une diminution de l'efficacité contraceptive et d'une augmentation des saignements intercurrents doit être prise en compte chez les patientes recevant des associations contraceptives orales et traitées par TOPIRAMATE SANDOZ.

Il doit être demandé aux patientes prenant des contraceptifs contenant des œstroprogestatifs de rapporter toute modification de leurs saignements au cours de leurs cycles menstruels. L'efficacité contraceptive peut être diminuée même en l'absence de saignements intercurrents.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Acide valproïque et par extrapolation valpromide

L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients ayant une bonne tolérance à l'un ou l'autre traitement administré seul. Dans la plupart des cas, les symptômes et signes ont régressé après arrêt de l'un des deux traitements. Cet effet indésirable n'est pas dû à une interaction pharmacocinétique. Une association d'une hyperammoniémie avec topiramate en monothérapie ou associé à d'autres médicaments antiépileptiques n'a pas été établie.

Une hypothermie, définie comme une baisse involontaire de la température corporelle <35°C, a été rapportée lors de l’utilisation concomitante de topiramate et d’acide valproïque (VPA), associée ou non à une hyperammoniémie. Cet événement indésirable chez les patients utilisant le topiramate en association avec l’acide valproïque peut survenir après le début du traitement par topiramate ou après l’augmentation de la dose quotidienne de topiramate.

Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.

Carbamazépine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du topiramate et de son efficacité thérapeutique, par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, et si besoin, adaptation posologique du topiramate pendant le traitement par la carbamazépine et après son arrêt.

Lithium

Chez des volontaires sains, une diminution de l'exposition systémique au lithium (18% de l'ASC) a été observée au cours de l'administration concomitante de topiramate 200 mg/jour. Chez des patients présentant un trouble bipolaire, les paramètres pharmacocinétiques du lithium n'ont pas été modifiés au cours du traitement par topiramate aux doses de 200 mg/jour ; cependant, une augmentation de l'exposition systémique (26% de l'ASC) a été observée après administration de topiramate à des doses allant jusqu'à 600 mg/jour.

Un suivi des concentrations de lithium est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le topiramate.

Oxcarbazépine

Diminution des concentrations du topiramate avec risque de moindre efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par l'oxcarbazépine.

Associations à prendre en compte

Dépresseurs du SNC

L'administration concomitante de topiramate et d'alcool ou d'autres agents dépresseurs du système nerveux central n'a pas été étudiée au cours d'essais cliniques. Il est recommandé de ne pas administrer le topiramate concomitamment à de l'alcool ou à d'autres agents dépresseurs du SNC.

Digoxine

Dans une étude clinique à dose unique, l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de digoxine a diminué de 12% lors de l'administration concomitante de topiramate. La signification clinique de cette observation n'a pas été établie. Lorsque le topiramate est introduit ou arrêté chez des patients traités par la digoxine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance des concentrations sériques de digoxine.

Glibenclamide

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des patients présentant un diabète de type 2 a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du glibenclamide (5 mg/jour) seul et associé au topiramate (150 mg/jour). Une diminution de 25% de l'ASC₂₄ du glibenclamide a été observée lors de l'administration de topiramate. L'exposition systémique aux métabolites actifs, 4-trans-hydroxy- glibenclamide (M1) et 3-cis-hydroxyglibenclamide (M2), a également été diminuée de 13% et 15%, respectivement. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du topiramate n'est pas modifiée par l'administration concomitante de glibenclamide.

Lorsque le topiramate est ajouté à un traitement par le glibenclamide ou lorsque le glibencamide est ajouté à un traitement par du topiramate, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.

Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'HCTZ (25 mg par 24 h) et du topiramate (96 mg par 12 h) administrés seuls et en association. Les résultats de cette étude indiquent que la C_max du topiramate était augmentée de 27% et l'ASC de 29% lorsque l'HCTZ était administré avec le topiramate. La signification clinique de cette modification est inconnue.

L'adjonction d'HCTZ à un traitement par le topiramate peut nécessiter une adaptation posologique de topiramate. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'HCTZ n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante de topiramate. Les résultats des tests de laboratoire montraient une diminution du potassium sérique après administration de topiramate ou d'HCTZ, qui était plus marquée lorsque l'HTCZ et le topiramate étaient administrés ensemble.

Metformine

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la metformine et du topiramate lorsque la metformine était administrée seule et lorsque la metformine et le topiramate étaient administrés concomitamment. Les résultats de cette étude ont montré que la Cmax moyenne de la metformine et l'ASC_0-12h moyenne augmentaient de 18% et 25%, respectivement, alors que le CL/F moyen diminuait de 20% lorsque la metformine était co-administrée avec le topiramate. Le topiramate ne modifie pas le tmax de la metformine.

La signification clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas explicitée. La clairance plasmatique orale du topiramate semble être diminuée après administration de metformine. L'importance de la modification de la clairance n'est pas connue. La signification clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas déterminée.

Lors de l'introduction ou du retrait du TOPIRAMATE SANDOZ chez des patients traités par la metformine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.

Pioglitazone

Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone administrés seuls et en association. Une diminution de 15% de l'ASC_τ,ss de la pioglitazone sans modification de la C_max,ss a été observée. Cette modification n'était pas statistiquement significative. De plus, une diminution de 13% et 16% de la C_max,ss et de l'ASC_τ,ss respectivement, du métabolite actif hydroxylé a été observée ainsi qu'une diminution de 60% de la C_max,ss et de l'ASC_τ,ss du métabolite kéto-actif.

La signification clinique de cette observation est inconnue. Lorsque TOPIRAMATE SANDOZ est ajouté à un traitement par la pioglitazone ou lorsque la pioglitazone est ajoutée à un traitement par TOPIRAMATE SANDOZ, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète.

Rispéridone

Des études d'interaction croisée réalisées à dose unique chez des volontaires sains et à doses répétées chez des patients présentant un trouble bipolaire ont donné des résultats similaires. Lors de l'administration concomitante de topiramate à doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour, il a été observé une diminution de l'exposition systémique (de 16% et 33% de l'ASC à l'état d'équilibre aux doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement) de la rispéridone (administrée à des doses allant de 1 à 6 mg/jour). Cependant, les différences dans l'ASC de la fraction active totale entre le traitement par la rispéridone seule et en association avec le topiramate n'ont pas été statistiquement significatives.

Des modifications minimes de la pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone) et une absence de modifications de la 9-hydroxyrispéridone ont été observées. Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'exposition systémique à la fraction active totale ou du topiramate. Lorsque le topiramate a été ajouté à un traitement par rispéridone (1 à 6 mg/jour), des évènements indésirables ont été rapportés plus fréquemment qu'avant l'introduction du topiramate (250 à 400 mg/jour) (90% et 54% respectivement).

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés après ajout de topiramate à un traitement par rispéridone ont été : somnolence (27% versus 12%), paresthésies (22% versus 0%) et nausées (18% versus 9% respectivement).

Autres formes d'interactions

Agents prédisposants à la néphrolithiase

Utilisé de façon concomitante avec d'autres agents prédisposants à la néphrolithiase, TOPIRAMATE SANDOZ peut augmenter le risque de survenue de néphrolithiase. Au cours du traitement par TOPIRAMATE SANDOZ, les agents de ce type doivent être évités car ils sont susceptibles de créer des conditions physiologiques qui augmentent le risque de formation de calculs rénaux.

Etudes complémentaires d'interactions pharmacocinétiques

Des études cliniques ont été réalisées pour évaluer le potentiel d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre le topiramate et d'autres molécules. Les modifications de la C_max ou de l'ASC dues à des interactions sont résumées ci-dessous. La seconde colonne (concentration du médicament co- administré) décrit l'effet sur la concentration du médicament associé listé dans la première colonne lorsque le topiramate est co-administré. La troisième colonne (concentration de topiramate) décrit comment la co-administration de la molécule figurant dans la première colonne modifie la concentration du topiramate.

Résumé des Résultats des Etudes Pharmacocinétiques Complémentaires d'Interactions médicamenteuses

^aLes valeurs en % correspondent aux variations des concentrations pendant le traitement en monothérapie de la Cmax ou de l'ASC moyenne.

↔ = Pas d'effet sur Cmax et ASC (modification ≤ 15%) de la molécule inchangée.

NE = Non étudié.

*DEA = désacétyl diltiazem, DEM = N-déméthyl diltiazem.

^bASC de la flunarizine augmentée de 14% chez les sujets prenant la flunarizine seule. Augmentation de l'exposition est peut être due à l'accumulation lors de l'atteinte de l'état d'équilibre.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques (MAE) en général

Un avis spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer. La nécessité du traitement par MAE doit être réévaluée lorsqu’une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement par MAE doit être évité car il peut conduire à la recrudescence des crises, ce qui pourrait avoir de graves conséquences pour la femme et l’enfant à naître. La monothérapie doit être préférée lorsqu’elle est possible car selon les antiépileptiques associés, le traitement par plusieurs MAE peut être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie.

Risque lié au topiramate

Le topiramate est tératogène chez la souris, le rat et le lapin (voir rubrique 5.3). Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Les données cliniques issues de registres de grossesse indiquent que les nourrissons exposés au topiramate en monothérapie ont :

· Un risque accru de malformations congénitales (en particulier, fente labiale/fente palatine, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes) après exposition au cours du premier trimestre de grossesse. Les données issues du registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiques d’Amérique du Nord pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré que l’incidence de malformations congénitales majeures était environ 3 fois supérieure à celle du groupe de référence ne prenant pas de MAE. De plus, les données issues d’autres études indiquent que, comparativement à la monothérapie, il y a une augmentation du risque d’effets tératogènes lors de l’utilisation des MAE en association.

· Une prévalence plus élevée de faible poids de naissance (< 2500 g) par rapport au groupe de référence.

· Une prévalence accrue d’être de petit Poids pour l'Age Gestationnel (PAG: défini par un poids de naissance inférieur au 10^ème percentile après correction en fonction de l’âge gestationnel et stratification en fonction du sexe). Les conséquences à long terme de ces observations de PAG n’ont pas pu être déterminées.

Il est recommandé que les femmes en âge de procréer utilisent une contraception hautement efficace (voir rubrique 4.5) et envisagent d’autres alternatives thérapeutiques.

Dans l’indication épilepsie

Chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé de considérer les alternatives thérapeutiques. Si le topiramate est utilisé chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement (voir rubrique 4.5) et que la femme soit pleinement informée des risques connus d’une épilepsie incontrôlée pendant la grossesse et des risques potentiels du médicament pour le fœtus. Si une femme planifie une grossesse, une visite préconceptionnelle est recommandée dans le but de réévaluer le traitement et considérer les autres options thérapeutiques. Dans le cas d’une administration au cours du premier trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale attentive doit être réalisée.

Dans l’indication prophylaxie de la migraine

Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse ainsi que chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de méthode contraceptive hautement efficace (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Allaitement

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du topiramate dans le lait. L’excrétion du topiramate dans le lait maternel n’a pas été évaluée dans des études contrôlées chez l’Homme. Des observations limitées chez les patients suggèrent une excrétion importante du topiramate dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par le topiramate en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère (voir rubrique 4.4).

Fertilité

Les études effectuées chez l’animal n'ont pas révélé d’altération de la fertilité par le topiramate (voir rubrique 5.3). Chez l’Homme, l'effet du topiramate sur la fertilité n'a pas été établi.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le topiramate a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le topiramate agit au niveau du système nerveux central et peut entraîner somnolence, sensation de vertige ou d’autres symptômes apparentés. Il peut entraîner des troubles de la vision et/ou une vision trouble. Ces effets indésirables peuvent être potentiellement dangereux chez les patients conduisant des véhicules ou utilisateurs de machines, en particulier avant que ne soit établie la sensibilité individuelle du patient au médicament, et en cas d'association à d'autres médicaments sédatifs.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques, la plupart des effets indésirables ont débuté pendant la phase de titration. Une augmentation rapide de doses a été associée à une incidence plus élevée des évènements indésirables conduisant à des sorties d'essai. Ceci nécessite de respecter l'augmentation progressive des doses préconisées (voir rubrique 4.2).

La sécurité d'emploi de topiramate a été évaluée à partir de la base de données cliniques portant sur 4 111 patients (3 182 sous topiramate et 929 sous placebo) ayant participé à 20 essais cliniques en double-aveugle et 2 847 patients qui ont participé à 34 essais en ouvert, respectivement, avec topiramate en association à d'autres antiépileptiques dans les crises tonico-cloniques généralisées, les épilepsies partielles, les crises convulsives associées à un syndrome de Lennox-Gastaut, en monothérapie dans l'épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée ou dans le traitement prophylactique de la migraine. La majorité des effets indésirables (EIs) étaient légers à modérés en sévérité.

Les EIs identifiés dans les essais cliniques, et au cours de l'expérience post-commercialisation (indiqué par « ** ») sont listés par incidence de survenue dans les essais cliniques dans le Tableau 1.

Les fréquences attribuées sont les suivantes :

Les EIs les plus fréquents (ceux avec une incidence > 5% ou plus de celle observée avec le placebo dans au moins une indication au cours d'essais contrôlés en double-aveugle réalisés avec topiramate) incluent: anorexie, diminution de l'appétit, bradyphrénie, dépression, trouble de l'élocution, insomnie, coordination anormale, trouble de l'attention, sensation de vertige, dysarthrie, dysgeusie, hypoesthésie, léthargie, trouble de la mémoire, nystagmus, paresthésie, somnolence, tremblement, diplopie, vision trouble, diarrhée, nausée, fatigue, irritabilité, et perte de poids.

Les effets indésirables observés plus fréquemment avec les fortes doses de topiramate sont indiqués par un astérisque.

* EI observés plus fréquemment avec les fortes doses de topiramate.

** Identifié comme EI dans les cas spontanés rapportés après commercialisation. Sa fréquence a été calculée à partir des données des essais cliniques.

*** Des cas d'oligohydrose (diminution de la transpiration) ayant été rapportés au cours de l'utilisation du topiramate, principalement chez des enfants, il est très important d'assurer une hydratation adéquate au cours du traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Dans les essais cliniques en double-aveugle, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 fois) chez les enfants par rapport aux adultes incluent :

· diminution de l'appétit,

· augmentation de l'appétit,

· acidose hyperchlorémique,

· hypokaliémie,

· troubles du comportement,

· agression,

· apathie,

· difficulté d'endormissement,

· idées suicidaires,

· trouble de l'attention,

· léthargie,

· trouble du rythme circadien du sommeil,

· mauvaise qualité de sommeil,

· larmoiement accru,

· bradycardie sinusale,

· sensation anormale,

· trouble de la marche.

Les EIs rapportés chez l'enfant et non rapportés chez l'adulte au cours des essais cliniques contrôlés en double-aveugle incluent :

· éosinophilie,

· hyperactivité psychomotrice,

· vertige,

· vomissement,

· hyperthermie,

· fièvre,

· difficulté d'apprentissage.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Des surdosages ont été rapportés avec le topiramate. Les signes et symptômes incluent: convulsions, somnolence, troubles de l'élocution, vision trouble, diplopie, trouble de l'idéation, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation, sensation de vertige et dépression. Un état de mal épileptique a été rapporté dans des intoxications massives. Dans la majorité des cas, les conséquences cliniques n'ont pas été graves, toutefois des décès ont été rapportés au cours de surdosages impliquant plusieurs médicaments dont le topiramate. Un surdosage en topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave (voir rubrique 4.4).

Traitement

En cas de surdosage aigu, si l'ingestion est récente, l'estomac peut être immédiatement vidé par lavage gastrique ou par induction des vomissements. Il a été montré que le charbon activé absorbait le topiramate in vitro. Le traitement doit comporter des mesures symptomatiques appropriées et le patient doit être adéquatement hydraté. L'hémodialyse s'est montrée efficace pour éliminer le topiramate de l'organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTIEPILEPTIQUES, PREPARATIONS ANTIMIGRAINEUSES, ATC : N03AX11.

Mécanisme d'action

Le topiramate est classé comme monosaccharide sulfamate-substitué. Le mécanisme précis par lequel le topiramate exerce son effet anticonvulsivant et son effet prophylactique sur la migraine n'est pas connu. Les études électrophysiologiques et biochimiques sur cultures de neurones ont identifié trois propriétés susceptibles de contribuer à l'efficacité antiépileptique du topiramate.

Les potentiels d'action générés de façon répétitive lors de la dépolarisation soutenue des neurones sont bloqués par le topiramate de façon temps-dépendante, suggérant un blocage état-dépendant des canaux sodiques.

Le topiramate augmente la fréquence à laquelle l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) activait les récepteurs GABAA, et augmente la capacité du GABA à induire l'influx des ions chlore dans les neurones, suggérant que le topiramate potentialise l'activité de ce neurotransmetteur inhibiteur. Cet effet n'est pas bloqué par le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, de même le topiramate n'augmente pas la durée d'ouverture du canal, différentiant le topiramate des barbituriques qui ont un effet modulateur sur les récepteurs GABAA. Le profil antiépileptique du topiramate étant sensiblement différent de celui des benzodiazépines, il pourrait avoir un effet modulateur sur un sous-type de récepteur GABAA insensible aux benzodiazépines.

Le topiramate antagonise la capacité du kainate à activer le kainate/AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique) sous-type du récepteur excitateur de l'amino acide (glutamate), mais n'a pas d'effet apparent sur le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type du récepteur NMDA. Ces effets du topiramate étaient concentration-dépendants dans la gamme de 1 µM à 200 µM, avec une activité minimum observée entre 1 µM et 10 µM.

En outre, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, inhibiteur bien connu de l'anhydrase carbonique ; il ne semble pas que cet effet participe de façon importante à l'activité antiépileptique du topiramate.

Au cours des études précliniques, le topiramate a montré une activité anticonvulsivante dans les tests de convulsion maximale par électrochoc (MES) chez le Rat et la Souris et est efficace sur les modèles murins d'épilepsie, qui incluent les convulsions toniques et les absences chez le Rat spontanément épileptique (SER) et les convulsions tonico-cloniques induites chez le Rat par stimulation de l'amygdale ou par ischémie globale. Le topiramate est seulement faiblement efficace sur le blocage des convulsions cloniques induites par l'antagoniste du récepteur GABAA, le pentylènetétrazole.

Les études chez des souris recevant de façon concomitante du topiramate et de la carbamazépine ou du phénobarbital ont montré une activité anticonvulsivante synergistique, alors que l'association avec la phénytoïne a montré un effet anticonvulsivant additif. Dans des essais bien contrôlés en association, aucune corrélation n'a été mise en évidence entre les concentrations plasmatiques à la vallée et son efficacité clinique. Aucun signe de tolérance n'a été observé chez l'Homme.

Crises d'absence

Deux petites études à bras unique ont été menées chez des enfants âgés de 4 à 11 ans (CAPSS-326 et TOPAMAT-ABS-001). Une étude incluait 5 enfants et l'autre incluait 12 enfants avant qu'elle ne soit arrêtée prématurément en raison de l'absence de réponse thérapeutique. Les doses utilisées dans ces études allaient jusqu'à environ 12 mg/kg dans l'étude TOPAMAT-ABS-001 et, au maximum, à la plus faible des doses maximales de 9 mg/kg/jour ou 400 mg/jour dans l'étude CAPSS-326. Ces études ne fournissent pas d'évidence suffisante pour tirer des conclusions relatives à l'efficacité ou la sécurité dans la population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les formulations comprimés pelliculés et gélules sont bioéquivalentes. Le profil pharmacocinétique du topiramate comparativement à d'autres médicaments antiépileptiques montre une demi-vie plasmatique longue, une cinétique linéaire, une clairance essentiellement rénale, une absence de liaison aux protéines plasmatiques, et une absence de métabolites ayant une activité cliniquement significative. Le topiramate n'est pas un inducteur enzymatique puissant, il peut être administré indépendamment des repas, et un contrôle des concentrations plasmatiques n'est pas nécessaire. Dans les essais cliniques, il n'a pas été observé de lien constant entre les concentrations plasmatiques et l'efficacité ou les effets indésirables.

Absorption

Le topiramate est rapidement et bien absorbé. Le suivi des taux plasmatiques de topiramate en routine n'est pas nécessaire. Après administration orale de 100 mg de topiramate chez des volontaires sains, une concentration plasmatique moyenne au pic (C_max) de 1,5 µg/ml a été atteinte en 2 à 3 heures (T_max).

Sur la base de la mesure de la radioactivité retrouvée dans l'urine, le taux moyen d'absorption d'une dose orale de 100 ml de 14C-topiramate était d'au moins 81%. L'alimentation n'a pas d'influence significative sur la biodisponibilité du topiramate en dehors d'une diminution du T_max (2,8 h au lieu de 3,7 h).

Distribution

En général, 13 à 17% du topiramate est lié aux protéines plasmatiques. Un site possédant une faible capacité de liaison pour le topiramate dans/sur les érythrocytes, saturable pour des concentrations plasmatiques supérieures à 4 µg/ml a été observée. Le volume de distribution est inversement proportionnel à la dose. Le volume de distribution moyen était de 0,80 à 0,55 l/kg après une dose unique dans la gamme 100 à 1200 mg. Un effet du sexe sur le volume de distribution a été détecté, avec des valeurs chez la femme d'environ 50 % de celles chez l'homme. Ceci est attribué à un pourcentage plus important de graisses chez les patientes et n'a pas de conséquences cliniques.

Métabolisme

Le topiramate n'est pas fortement métabolisé (~20%) chez les volontaires sains. Il est métabolisé jusqu'à 50% chez les patients recevant un traitement antiépileptique concomitant par des inducteurs enzymatiques. Six métabolites, formés par hydroxylation, hydrolyse et glucuronidation, ont été isolés, caractérisés et identifiés à partir du plasma, des urines et des fèces chez l'homme. Chaque métabolite représente moins de 3% de la radioactivité totale excrétée après administration de ¹⁴C-topiramate. Deux métabolites, qui conservent une grande partie de la structure du topiramate, ont été testés et n'ont montré que peu ou pas d'activité anticonvulsivante.

Élimination

Chez l'homme, la principale voie d'élimination du topiramate inchangé et de ses métabolites est rénale (au minimum 81% de la dose administrée). Environ 66 % de la dose de ¹⁴C-topiramate a été excrétée sous forme inchangée dans les urines en 4 jours. Après administration deux fois par jour de 50 mg à 100 mg de topiramate la clairance rénale moyenne était d'environ 18 ml/min et 17 ml/min, respectivement. Il a été observé une ré-absorption tubulaire rénale du topiramate. Ceci est documenté par des études chez le Rat au cours desquelles le topiramate a été co-administré avec du probénécide, et au cours desquelles une augmentation significative de la clairance rénale du topiramate a été observée. Globalement, la clairance plasmatique est d'environ 20 à 30 ml/min chez l'homme après administration orale.

Linéarité/non-linéarité

Le topiramate présente une faible variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques et, en conséquence, possède une pharmacocinétique prédictible. Les paramètres pharmacocinétiques du topiramate sont linéaires avec une clairance plasmatique demeurant constante et l'aire sous la courbe augmentant de façon proportionnelle à la dose dans la gamme de doses 100 à 400 mg administrées en dose unique chez les volontaires sains. Les patients présentant une fonction rénale normale peuvent atteindre les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre en 4 à 8 jours. La C_max moyenne après administrations répétées, deux fois par jour de doses de 100 mg chez les volontaires sains était de 6,76 µg/ml. Après administration de doses répétées de 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne est d'environ 21 heures.

Utilisation avec d’autres médicaments antiépileptiques

L'administration concomitante de doses répétées de topiramate, 100 à 400 mg deux fois par jour, avec de la phénytoïne ou de la carbamazépine montre une augmentation dose proportionnelle des concentrations plasmatiques de topiramate.

Insuffisance rénale

Les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées chez les patients présentant une fonction rénale anormale (CLcr < 70 ml/min), et la clairance plasmatique est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal. En conséquence, des concentrations plasmatiques plus élevées à l'état d'équilibre sont attendues pour une même dose chez un patient insuffisant rénal comparé à un patient avec fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).

Le topiramate est éliminé de façon efficace du plasma par hémodialyse. Une période prolongée d'hémodialyse peut provoquer une chute des concentrations de topiramate en dessous des niveaux requis pour maintenir l'effet antiépileptique. Afin d'éviter des chutes rapides de concentration plasmatique de topiramate pendant l'hémodialyse, une dose supplémentaire de topiramate peut être nécessaire. L'ajustement doit prendre en compte 1) la durée de la dialyse, 2) la clairance du système de dialyse utilisé et 3) la clairance rénale effective du topiramate chez le patient dialysé.

Chez les sujets âgés

En l'absence de néphropathie sous-jacente, la clairance plasmatique du topiramate reste inchangée.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère

La clairance plasmatique du topiramate est diminuée en moyenne de 26%. L'augmentation de 30% des taux plasmatiques, ne nécessite pas, en principe, d'ajustement des doses. Néanmoins, le topiramate doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La clairance plasmatique du topiramate n'est pas modifiée chez le sujet âgé en l'absence d'insuffisance rénale.

Population pédiatrique (pharmacocinétique, jusqu'à 12 ans)

La pharmacocinétique du topiramate, chez l'enfant, comme chez l'adulte recevant un traitement en association, est linéaire, la clairance est indépendante de la dose et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement à la dose.

Les enfants, toutefois, ont une clairance plus élevée et une demi-vie d'élimination plus courte. En conséquence, les concentrations plasmatiques de topiramate, pour une même dose en mg/kg, peuvent être plus basses chez l'enfant que chez l'adulte (voir rubrique 4.2).

Chez les adultes, les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du topiramate (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de fertilité chez l’animal, malgré une toxicité maternelle et paternelle à la dose de 8 mg/kg/jour, aucun effet n’a été observé chez les rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/dose.

Dans les études précliniques, le topiramate a montré un effet tératogène chez les espèces étudiées (souris, rat et lapin). Chez la souris, le poids fœtal et l’ossification squelettique ont diminué à la dose de 500 mg/kg/jour en lien avec une toxicité maternelle. Globalement, le nombre de malformations fœtales chez la souris a augmenté pour tous les groupes de traitement (20, 100 et 500 mg/kg/jour).

Chez le rat, une toxicité embryo-fœtale et maternelle liées à la dose (diminution du poids fœtal et/ou de l’ossification squelettique) ont été observées à partir de la dose de 20 mg/kg/jour avec des effets tératogènes (défauts des doigts et des membres) à la dose de 400 mg/kg/jour et au-delà.

Chez le lapin, une toxicité maternelle liée à la dose a été observée à partir de la dose de 10 mg/kg/jour avec une toxicité embryo-fœtale (mortalité augmentée) à partir de la dose de 35 mg/kg/jour et des effets tératogènes (malformations des vertèbres et des côtes) à la dose de 120 mg/kg/jour.

Les effets tératogènes observés chez le rat et le lapin ont été similaires à ceux observés avec les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, laquelle n’a pas été associée à des malformations chez l’homme. Les effets sur la croissance se sont aussi traduits par une diminution du poids à la naissance et au cours de l’allaitement des nouveau-nés de rats femelles traitées par 20 ou 100 mg/kg/j pendant la gestation et l’allaitement. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Chez le jeune rat, l’administration de doses journalières orales de topiramate allant jusqu’à des doses de 300 mg/kg/jour pendant la période du développement correspondant à la petite enfance, l’enfance et l’adolescence ont entraîné une toxicité similaire à celle observée chez l’animal adulte (diminution de la consommation de nourriture avec diminution de la prise de poids, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire). Il n’y a pas eu d’effet significatif sur la croissance des os longs (tibia) ni sur la densité minérale des os (fémur), le développement pré-sevrage et reproductif, le développement neurologique (incluant des évaluations de la mémoire et de l’apprentissage), l’accouplement et la fertilité ou les paramètres de l’hystérotomie.

Le topiramate n’a pas montré de potentiel génotoxique au cours d’une batterie d’essais de mutagénicité in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (Type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY jaune 13B52425 [hypromellose 6 cP, dioxyde de titane (E171), macrogol, polysorbate 80, oxyde de fer jaune (E172)].

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) : 2 ans.

Plaquettes (Aluminium/Aluminium) : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56, 60, 84 ou 90 comprimés en flacon polyéthylène haute densité (PEHD).

28, 30, 56, 60, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 390 182 1 8: 28 comprimés en flacon polyéthylène haute densité (PEHD).

· 34009 390 183 8 6: 30 comprimés en flacon polyéthylène haute densité (PEHD).

· 34009 390 184 4 7: 56 comprimés en flacon polyéthylène haute densité (PEHD).

· 34009 390 185 0 8: 60 comprimés en flacon polyéthylène haute densité (PEHD).

· 34009 390 186 7 6: 84 comprimés en flacon polyéthylène haute densité (PEHD).

· 34009 390 187 3 7: 90 comprimés en flacon polyéthylène haute densité (PEHD).

· 34009 390 189 6 6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 34009 390 190 4 8: 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 390 191 0 9: 56 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 390 192 7 7: 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 390 193 3 8: 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 390 195 6 7: 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM.

Liste I.