Résumé des Caractéristiques du Produit

Hémifumarate de bisoprolol .................................................................................................... 10 mg

Comprimé beige, marbré, rond et convexe, comportant le marquage d'identification suivant : « BI » au centre, au-dessus d'une barre de sécabilité et le numéro « 10 » en dessous. Les comprimés peuvent être divisés en deux demi-doses égales.

La posologie doit être adaptée individuellement. Il est recommandé de commencer par la dose la plus faible possible. Chez certains patients, 5 mg par jour peuvent suffire. La posologie usuelle est de 10 mg une fois par jour et la dose maximale recommandée de 20 mg par jour.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min), la posologie ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour. Cette posologie peut éventuellement être divisée par 2.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, cependant une surveillance médicale stricte est recommandée. En cas de troubles graves de la fonction hépatique, la posologie ne doit pas dépasser 10 mg de bisoprolol une fois par jour.

En règle générale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Il est recommandé de commencer le traitement à la posologie la plus faible possible.

Ce médicament n'ayant pas été utilisé en pédiatrie, son utilisation n'est pas recommandée.

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement (voir rubrique 4.4). La posologie doit être diminuée progressivement en la réduisant de moitié chaque semaine.

Le comprimé de bisoprolol 10 mg est à administrer par voie orale. Le comprimé doit être pris le matin et avalé avec une quantité suffisante de liquide (un verre d'eau par exemple). Le comprimé peut être pris avec de la nourriture.

· Insuffisance cardiaque aiguë ou au cours des épisodes de décompensation d'une insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope par voie intraveineuse.

· Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré (non appareillés).

· Asthme bronchique sévère ou maladie pulmonaire obstructive chronique sévère.

· Troubles artériels périphériques occlusifs ou syndrome de Raynaud dans leurs formes sévères.

Le traitement par le bisoprolol ne doit jamais être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique, sauf indication formelle. Cela peut entraîner une aggravation transitoire des troubles cardiaques (voir rubrique 4.2). L'initiation du traitement par bisoprolol nécessite une surveillance régulière. Pour des informations sur la posologie et le mode d'administration, se reporter à la rubrique 4.2.

Le bisoprolol doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une hypertension ou un angor en association à une insuffisance cardiaque.

· Diabète avec fluctuations importantes de la glycémie, les symptômes d'hypoglycémie (par exemple tachycardie, palpitations ou sueurs) pouvant être masqués.

· Traitement de désensibilisation en cours. Comme les autres bêtabloquants, le bisoprolol peut augmenter à la fois la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Le traitement par l'adrénaline ne permet pas toujours d'obtenir l'effet thérapeutique attendu.

· Troubles artériels périphériques occlusifs. Une majoration des symptômes peut être observée notamment en début de traitement.

Chez les patients ayant des antécédents de psoriasis ou ayant un psoriasis, les bêtabloquants tels que le bisoprolol ne doivent être administrés qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.

Les symptômes d'une thyréotoxicose peuvent être masqués lors d'un traitement par bisoprolol.

En cas de phéochromocytome, le bisoprolol ne doit pas être administré avant le traitement alpha-bloquant.

Chez les patients sous anesthésie générale, le bêtabloquant diminue l'incidence des arythmies et des ischémies myocardiques pendant l'induction de l'anesthésie, l'intubation et la période postopératoire. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement bêtabloquant pendant la période de l'intervention chirurgicale. L'anesthésiste doit être prévenu de la prise du traitement bêtabloquant du fait de son potentiel d'interactions avec d'autres médicaments, entraînant des brady-arythmies, une diminution de la tachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l'arrêt du traitement par bêtabloquant paraît nécessaire avant l'intervention, l'arrêt devra être progressif, et terminé 48 heures avant l'anesthésie.

En cas d'asthme ou d'autres maladies pulmonaires obstructives chroniques des voies aériennes pouvant devenir symptomatiques, un traitement bronchodilatateur concomitant est recommandé. Une augmentation de la résistance des voies aériennes peut survenir occasionnellement chez les patients asthmatiques nécessitant une augmentation de la dose des bêta-2-stimulants.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption de glucose ou de galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Antagonistes calciques de type vérapamil, ou, dans une moindre mesure, de type diltiazem :

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse de vérapamil chez les patients sous bêtabloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire.

Antihypertenseurs d'action centrale (par exemple clonidine, méthyldopa, moxonidine, rilménidine) :

L’utilisation concomitante d'antihypertenseurs d'action centrale peut diminuer davantage le tonus central sympathique et entraîner une diminution de la fréquence et du débit cardiaque et une vasodilatation. L'arrêt brutal du traitement, en particulier s'il a lieu avant l'arrêt du bêtabloquant, peut augmenter le risque « d'hypertension rebond ».

Anti-arythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide, lidocaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone) :

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré et l'effet inotrope négatif peut être augmenté.

Antagonistes du calcium (dérivés de la dihydropyridine ; par exemple félodipine et amlodipine) :

L'utilisation concomitante peut augmenter le risque d'hypotension et une augmentation du risque de détérioration supplémentaire de la fonction ventriculaire gauche chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie peuvent être augmentés.

Bêtabloquants d'usage local (par exemple, collyre pour le traitement des glaucomes) :

Majoration de l'effet hypoglycémiant. Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques est susceptible de masquer les signes d'hypoglycémie.

Atténuation de la tachycardie réflexe et augmentation du risque d'hypotension (pour plus d'informations sur l'anesthésie générale se référer à la rubrique 4.4).

Augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire, réduction de la fréquence cardiaque.

Médicaments bêta-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline, dobutamine) :

Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α- et β-adrénergiques (par exemple noradrénaline, adrénaline) :

L'association avec le bisoprolol peut démasquer l'effet vasoconstricteur α-adrénergique de ces médicaments, conduisant à une hypertension et une aggravation d'une claudication intermittente. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêtabloquants non sélectifs.

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs et d'autres médicaments pouvant induire une hypotension (par exemple antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines) peut augmenter le risque d'hypotension.

Majoration de l'effet hypotenseur des bêtabloquants, mais aussi risque de crise hypertensive.

Faible diminution de la demi-vie du bisporolol possiblement due à l'induction des enzymes du métabolisme hépatique des médicaments. Généralement, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie, bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si un traitement par bêtabloquant est nécessaire, il faut préférer un bêtabloquant β1-sélectif. Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si un traitement par le bisoprolol s'avère nécessaire, il est recommandé de surveiller le flux sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale. En cas d'effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, un traitement alternatif est recommandé. Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie surviennent généralement au cours des 3 premiers jours de la vie.

Il n'existe pas de données sur l'excrétion du bisoprolol dans le lait ni sur la sécurité du bisoprolol chez les nouveau-nés exposés. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé au cours d'un traitement par le bisoprolol.

Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100), Rare (> 1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).

Classes de systèmes d’organes	Très fréquent (> 1/10)	Fréquent (> 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100)	Rare (> 1/10 000 à < 1/1 000)	Très rare (< 1/10 000)
Affections psychiatriques			Dépression, troubles du sommeil	Cauchemars, hallucinations
Troubles neurologiques		Sensations vertigineuses, céphalées		Syncope
Affections oculaires				Diminution de la sécrétion de larmes (à prendre en compte si le patient porte des lentilles de contact)	Conjonctivite
Affections de l'oreille et du labyrinthe				Troubles de l'audition
Affections cardiaques	Bradycardie (chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique)		Troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante (chez les patients ayant une hypertension ou un angor), bradycardie (chez les patients ayant une hypertension ou un angor)
Affections vasculaires		Sensation de froid ou d'engourdissement des extrémités, hypotension principalement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Bronchospasme chez les patients atteints d'asthme bronchique ou ayant des antécédents de maladie obstructive des voies aériennes	Rhinite allergique
Affections gastro-intestinales		Affections gastro-intestinales telles que nausées, vomissements, diarrhée, constipation
Affections hépatobiliaires				Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané				Réactions d'hypersensibilité (prurit, flush, rash)	Alopécie. Les bêtabloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire une éruption psoriasiforme
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif			Faiblesse musculaire, crampes musculaires
Affections des organes de reproduction et du sein				Impuissance
Troubles généraux		Asthénie (chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique), fatigue*	Asthénie (chez les patients ayant une hypertension ou un angor)
Investigations				Augmentation des triglycérides, augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT)

* Ces symptômes surviennent surtout au début du traitement. Ils sont généralement d'intensité modérée et disparaissent habituellement en 1 à 2 semaines.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Les signes les plus fréquents attendus en cas de surdosage par un bétabloquant sont la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aiguë et l'hypoglycémie. Il existe peu d'expérience de surdosage avec le bisoprolol, seuls quelques cas ont été rapportés. Ils se sont traduits par une bradycardie et/ou une hypotension. Tous les patients se sont rétablis. On observe de larges variations inter-individuelles de la sensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patients insuffisants cardiaques sont probablement très sensibles.

En général, en cas de surdosage, le traitement par bisoprolol doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être administré.

Compte tenu des actions pharmacologiques attendues et des recommandations pour les autres bêtabloquants, les mesures générales suivantes doivent être envisagées lorsqu'elles sont justifiées au plan clinique.

Bradycardie : administration d'atropine, par voie I.V. Si la réponse est inadaptée, on peut donner, avec précaution, de l'isoprénaline ou un autre médicament ayant des propriétés chronotropes positives. Dans certaines circonstances, la pose d'un pacemaker peut s'avérer nécessaire.

Hypotension : des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent être administrés. Le glucagon par voie intraveineuse peut être utile.

Bloc auriculo-ventriculaire (du 2ème ou 3ème degré) : les patients doivent être surveillés attentivement et traités par perfusion d'isoprénaline ou pose provisoire d'un pacemaker.

Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque : administration, par I.V., de diurétiques, d'agents inotropes, de vasodilatateurs.

Bronchospasme : administration d'un traitement broncho-dilatateur, tel qu’isoprénaline, médicaments bêta-2 sympathomimétiques et/ou aminophylline.

Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est difficilement dialysable.

Le fumarate de bisoprolol est un bêtabloquant hautement sélectif des récepteurs bêta-1-adrénergiques, sans activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane.

Il ne présente qu'une affinité faible pour les récepteurs β-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux et pour les récepteurs β-2 intervenant dans la régulation métabolique. En conséquence, le fumarate de bisoprolol ne modifie généralement pas la résistance des voies aériennes et n'a pas d'effets métaboliques liés à l'action sur les récepteurs β-2. La sélectivité β-1 du bisoprolol s'étend au-delà des doses thérapeutiques.

Comme pour les autres bêta-1-bloquants, son mécanisme d'action dans l'hypertension n'est pas parfaitement connu. Cependant, nous savons que le bisoprolol diminue fortement l'activité rénine plasmatique.

Lors d'une administration aiguë chez les patients ayant une cardiopathie ischémique sans insuffisance cardiaque chronique, le fumarate de bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume d'éjection systolique, et donc le débit cardiaque et la consommation d'oxygène. En administration chronique, les résistances périphériques, initialement élevées, diminuent. Par conséquent, le bisoprolol est efficace pour diminuer ou supprimer les symptômes.

Le bisoprolol est presque totalement résorbé par le tractus gastro-intestinal. De ce fait, en raison d'un très faible effet de premier passage hépatique, sa biodisponibilité est élevée (environ 90 %). Le taux de liaison du bisoprolol aux protéines plasmatiques est d'environ 30 %. Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La clairance totale est d'environ 15 l/h.

La demi-vie d'élimination plasmatique (10-12 heures) permet d'obtenir un effet durant 24 heures après une seule prise quotidienne.

Le bisoprolol est éliminé par deux voies : 50 % de la dose sont transformés dans le foie en métabolites inactifs puis excrétés par voie rénale. Les 50 % restants sont excrétés par voie rénale sous forme non métabolisée. Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voie hépatique, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les insuffisants hépatiques ou rénaux.

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique (classe III de la NYHA), les taux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés et la demi-vie est prolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre est de 64 ± 21 ng/ml pour une dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 ± 5 heures.

20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).