Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 10/10/2016

ACICLOVIR ALMUS 200 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aciclovir................................................................................................................................ 200 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des infections à Virus Herpes Simplex chez les sujets immunodéprimés.

Chez le sujet immunocompétent

Infections cutanées ou muqueuses

Traitement des infections herpétiques cutanées ou muqueuses sévères incluant les primo-infections et les récurrences d’herpès génital (à l’exclusion des infections néonatales à HSV et des infections à HSV sévères chez les enfants immunodéprimés).

Traitement des gingivo-stomatites herpétiques aiguës.

En raison de son mode d’action, l’aciclovir n’éradique pas les virus latents. Après traitement, le malade restera donc exposé à la même fréquence de récidives qu’auparavant.

Prévention des infections à Virus Herpes Simplex, chez les sujets souffrant d’au moins 6 récurrences par an.

Infections ophtalmologiques

Prévention des récidives d’infections oculaires à HSV :

· kératites épithéliales après 3 récurrences par an ou en cas de facteur déclenchant connu,

· kératites stromales et kérato-uvéites après 2 récurrences par an,

· en cas de chirurgie de l’oeil.

Traitement des kératites et kérato-uvéites à HSV.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Réservé à l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans

Chez l’immunodéprimé

Prévention des infections à Virus Herpes Simplex chez le sujet immunodéprimé : 4 comprimés par jour, à prendre à intervalles réguliers, tout au long de la phase d’immunodépression pendant laquelle une prophylaxie anti-herpétique est souhaitée.

Chez le sujet immunocompétent

Infections cutanées ou muqueuses

Traitement des infections herpétiques cutanées ou muqueuses sévères : 5 comprimés par jour, à prendre à intervalles réguliers, pendant 5 à 10 jours.

Traitement des récurrences d’herpès génital : 5 comprimés par jour, à prendre à intervalles réguliers, pendant 5 jours. Le traitement doit être commencé le plus tôt possible, dès l’apparition des symptômes.

Prévention des infections à Virus Herpes Simplex, chez les sujets souffrant d’au moins 6 récurrences par an : 4 comprimés par jour, répartis en 2 prises. Le traitement sera réévalué à des intervalles de temps de 6 à 12 mois, afin d’évaluer tout changement possible lié à l’évolution naturelle de la maladie.

Infections ophtalmologiques

Prévention des récidives d’infections oculaires à HSV :

· kératites épithéliales après 3 récurrences par an, kératites stromales et kérato-uvéites après 2 récurrences par an : 4 comprimés à 200 mg par jour, répartis en 2 prises. Le traitement sera réévalué à des intervalles de temps de 6 à 12 mois, afin d’évaluer tout changement possible lié à l’évolution naturelle de la maladie.

· en cas de chirurgie de l’œil : 4 comprimés à 200 mg par jour, répartis en 2 prises.

Traitement des infections oculaires à HSV :

· kératites et kérato-uvéites : 10 comprimés à 200 mg par jour, répartis en 5 prises.

Sujets âgés

Chez la personne âgée, il faut tenir compte d’une éventuelle insuffisance rénale. La dose sera donc ajustée en conséquence (voir ci-dessous Posologie en cas d’insuffisance rénale).

Il convient d'assurer des apports liquidiens adéquats aux patients âgés qui reçoivent des doses élevées d’aciclovir.

Posologie en cas d'insuffisance rénale

La prudence est recommandée en cas d’administration d’aciclovir à des patients présentant une diminution de la fonction rénale. Il faut veiller à maintenir une bonne hydratation.

Traitement et prophylaxie des infections dues au virus de l'herpès simplex :

Il est conseillé d'administrer une dose de 200 mg 2 fois par jour, environ toutes les 12 heures, chez les patients dont la fonction rénale est sévèrement perturbée (clairance de la créatinine < 10 ml/min.).

Traitement de la varicelle et des infections dues au virus de l'herpès zoster :

Chez les patients dont la fonction rénale est gravement perturbée (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min.), on conseille une dose de 800 mg 2 fois par jour environ toutes les 12 heures.

Chez les patients dont la fonction rénale est modérément perturbée (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 25 ml/min.), on conseille une dose de 800 mg 3 fois par jour, environ toutes les 8 heures.

Population pédiatrique

Chez l’enfant de plus de 6 ans, la posologie est la même que chez l’adulte.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, au valaciclovir ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mise en garde

Le diagnostic de la primo-infection herpétique est un diagnostic de probabilité clinique.

Précautions d’emploi

Patient insuffisant rénal et sujet âgé : l’aciclovir est éliminé par clairance rénale, la posologie doit donc être adaptée suivant la clairance de la créatinine chez les sujets insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Les patients âgés sont susceptibles de présenter des fonctions rénales réduites, par conséquent une diminution de dose doit être envisagée pour ce type de patient. Des troubles neurologiques sont susceptibles de survenir plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale et chez les sujets âgés, nécessitant une surveillance médicale. Dans les cas signalés, ces effets ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

L’utilisation d’autres médicaments néphrotoxiques augmente le risque d’insuffisance rénale.

Chez les sujets immunodéprimés sévères, l’administration prolongée ou répétée peut provoquer une sélection des souches de virus de sensibilité réduite, lesquelles peuvent ne pas répondre au traitement continu par l’aciclovir (voir rubrique 5.1).

Etat d’hydratation du patient : un apport hydrique suffisant doit être assuré pour les patients à risque de déshydratation, notamment les personnes âgées et pour les patients recevant des doses élevées d’aciclovir.

Population pédiatrique

Ne pas donner à l’enfant avant 6 ans, en raison du risque de fausse route.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’aciclovir est éliminé dans l’urine, principalement sous forme inchangée, par sécrétion tubulaire rénale active. L’administration simultanée de médicaments éliminés par le même mécanisme peut augmenter, par compétition, les concentrations plasmatiques de l’aciclovir. L’administration simultanée de probénécide ou de cimétidine augmente l’ASC (aire sous courbe) de l’aciclovir par ce mécanisme, et réduit la clairance rénale de l’aciclovir. De manière similaire, une augmentation des ASCs de l’aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un médicament immunosuppresseur utilisé chez les sujets transplantés, a été démontrée en cas d’administration simultanée. Cependant, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire à cause de l’index thérapeutique élevé de l’aciclovir.

Une étude expérimentale sur cinq sujets masculins indique que la thérapie concomitante de l’aciclovir et de la théophylline augmente l’AUC de la théophylline d’environ 50%. Il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques en théophylline pendant le traitement concomitant avec l'aciclovir.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de l’aciclovir ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus dépassent les risques inconnus potentiels.

Un registre de grossesses post-commercialisation a documenté les issues de grossesse de femmes exposées à toutes formes d’aciclovir. Les données n’ont pas mis en évidence de hausse des malformations à la naissance parmi les sujets exposés à l’aciclovir, en comparaison à la population normale. Les malformations survenues n’ont pas montré de caractère unique ou de tendance suggérant une cause commune.

L'administration systémique d'aciclovir selon des tests standards acceptés de façon internationale n'a pas produit d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez les lapins, les rats ou les souris.

Dans un test non-standard chez le rat, des anomalies fœtales ont été observées seulement après administration de doses sous-cutanées élevées qui ont entrainé une toxicité maternelle. La signification clinique de cette découverte est incertaine.

Allaitement

Après administration orale de 200 mg d’aciclovir cinq fois par jour, l’aciclovir a été détecté dans le lait maternel à des concentrations allant de 0.6 à 4.1 fois la concentration plasmatique en aciclovir. Ces taux peuvent potentiellement exposer les enfants allaités à des doses jusqu’à 0.3 mg/kg/jour. La prudence est donc conseillée en cas d’administration d’aciclovir à des femmes qui allaitent.

Fertilité

Aucune information n’est disponible concernant l’effet de l’aciclovir sur la fertilité humaine.

Dans une étude effectuée chez 20 patients ayant un nombre normal de spermatozoïdes, des doses orales de 1 g par jour d’aciclovir, administrées pendant 6 mois, n’ont provoqué aucun effet significatif sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il est nécessaire de prendre en compte l’état clinique du patient et les effets indésirables de l’aciclovir lorsqu'on évalue la capacité du patient à conduire un véhicule ou à faire fonctionner une machine.

Aucune étude n’a été conduite pour examiner l’effet de l’aciclovir sur la capacité à conduire un véhicule ou à faire fonctionner une machine. Par ailleurs, la pharmacologie de la substance active ne permet pas de conclure à un effet délétère sur ces activités

4.8. Effets indésirables

Les catégories de fréquence attribuées aux réactions indésirables ci-dessous sont des estimations : pour la plupart des événements les données appropriées pour calculer cette incidence ne sont pas disponibles. De plus, l'incidence des effets indésirables peut varier en fonction de l’indication.

La convention suivante a été utilisée pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), et très rare (<1/10 000).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.

Affections psychiatriques et affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, sensations ébrieuses.

Très rare : agitation, confusion, tremblements, ataxie, dysarthrie, hallucinations, psychose, convulsions, somnolence, encéphalopathie, coma.

Ces effets sont généralement réversibles et habituellement rapportés chez des patients insuffisants rénaux ou ayant d’autres prédispositions (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : dyspnée.

Affections hépatobiliaires

Rare : augmentations réversibles de la bilirubine et des enzymes hépatiques sériques.

Très rare : hépatite, jaunisse.

Affections de système immunitaire

Rare : anaphylaxie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : anémie, thrombopénie, leucopénie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : prurit, éruptions cutanées, (y compris photosensibilité).

Peu fréquent : urticaire, perte diffuse et accélérée de cheveux.

La perte diffuse et accélérée de cheveux a été associée à de nombreux processus pathologiques et médicaments, la relation entre cet effet et le traitement par l’aciclovir est incertaine.

Rare : œdème de Quincke

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : augmentation de l’urée et de la créatinine sanguines.

Très rare : insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales.

Les douleurs rénales peuvent être associées à une insuffisance rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue, fièvre.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L’aciclovir n’est que partiellement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Des patients ayant ingéré jusqu'à 20 g d'aciclovir en une dose n'ont pas montré d'effets toxiques en général. Des surdosages accidentels, répétées d'aciclovir oral sur plusieurs jours ont été associés à des effets indésirables gastro-intestinaux (tels que nausées et vomissements) et neurologiques (maux de tête et confusions).

Un surdosage d'aciclovir par voie intraveineuse a été associé à une augmentation de la créatinine sérique avec une insuffisance rénale consécutive. Des effets neurologiques incluant confusion, hallucinations, agitation, convulsion et coma ont été décrits après un surdosage intraveineux.

Traitement

Les patients doivent être étroitement surveillés pour des signes de toxicité. L'hémodialyse permet efficacement d'éliminer l'aciclovir du sang et peut ainsi être considérée comme une option valable en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à action directe, code ATC : J05AB01.

L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpes virus, avec une activité in vitro sur les Virus Herpes Simplex (HSV) types 1 et 2, Varicelle-zona (VZV).

L'aciclovir après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate inhibe la synthèse de l'ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique.

Pour les virus HSV et VZV, il s'agit d'une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus.

La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.

Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec le métabolisme des cellules saines.

L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, (tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)) une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.

Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l'ADN polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L’aciclovir est partiellement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Après prise orale de 200 mg aciclovir toutes les 4 heures, la concentration plasmatique maximale à l’équilibre (C_{ss max}) est de 3,1 micromoles (0,7 μg/ml), et la concentration minimale (C_{ss min}), de 1,8 micromoles (0,4 μg/ml). Après l’administration orale de 400 et 800 mg d’aciclovir toutes les quatre heures, les taux plasmatiques correspondants sont de 5,3 micromoles (1,2 μg/ml) et 8 micromoles (1,8 μg/ml) pour la C_{ss max} et de 2,7 micromoles (0,6 μg/ml) et 4 micromoles (0,9 μg/ml) pour la C_{ss min}.

Chez l’adulte, après une administration intraveineuse, la demi-vie plasmatique terminale moyenne de l’aciclovir, est d’approximativement 2,9 heures. La majeure partie de la dose est éliminée sous forme inchangée par voie rénale. La clairance de l’aciclovir est très supérieure à celle de la créatinine indiquant qu’outre la filtration glomérulaire la sécrétion tubulaire est impliquée dans l’élimination rénale du médicament. La quantité du principal métabolite de l’aciclovir, la 9-(carboxyméthoxyméthyl)guanine, retrouvée dans l’urine représente 10-15% de la dose administrée. Quand l’aciclovir est administré une heure après 1 g de probénécide, la demi-vie plasmatique terminale de l’aciclovir et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sont prolongés de 18% et de 40%, respectivement.

Chez l’adulte, après une perfusion d’une heure de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg d’aciclovir, les concentrations plasmatiques maximales à l’équilibre (C_{ss max}) sont de 22,7 micromoles (5,1 μg/ml), 43,6 micromoles (9,8 μg/ml) et 92 micromoles (20,7 μg/ml), respectivement. Les concentrations minimales (C_{ss min}) correspondantes, 7 heures plus tard, sont de 2,2 micromoles (0,5 μg /ml), 3,1 micromoles (0,7 μg/ml) et 10,2 micromoles (2,3 μg/ml), respectivement.

Chez l’enfant de plus d’un an, des concentrations maximales (C_{ss max}) et minimales (C_{ss min}) similaires ont été observées quand une dose de 250 mg/m² a été substituée par une dose de 5 mg/kg et une dose de 500 mg/m² a été substituée par une dose de 10 mg/kg.

Chez le nouveau-né (de 0 à 3 mois) après administration de 10 mg/kg d’aciclovir en perfusion d’une heure, toutes les 8 heures, la C_{ss max} a été de 61,2 micromoles (13,8 μg/ml) et la C_{ss min} a été 10,1 micromoles (18,8 μg/ml). Dans un autre groupe de nouveau-nés, traités avec 15 mg/kg d’aciclovir, toutes les 8 heures, une augmentation approximativement proportionnelle à la dose a été observée, avec des valeurs de C_{ss max} de 83,5 micromoles (18,8 μg/ml) et de C_{ss min} de 14,1 micromoles (3,2 μg/ml).

Chez le sujet âgé, la baisse de clairance totale, parallèle à l’augmentation de l’âge, est associée à une diminution de la clairance de la créatinine, cependant l’altération de la demi-vie terminale de l’aciclovir est faible.

Chez le patient insuffisant rénal chronique la demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 19,5 heures. La demi-vie moyenne de l’aciclovir durant l’hémodialyse est de 5,7 heures. Les concentrations de l’aciclovir ont baissé d’approximativement 60% durant la dialyse.

Les taux dans le liquide céphalorachidien sont environ 50% des concentrations plasmatiques.

L’aciclovir est peu lié aux protéines plasmatiques (9 à 33%) et on ne prévoit pas d'interactions médicamenteuses dues au déplacement du médicament de son site de liaison.

5.3. Données de sécurité préclinique

Mutagénicité

Les résultats de nombreux tests de mutagénicité in vitro et in vivo montrent que l’aciclovir est peu susceptible de présenter un risque génétique chez l’homme.

Carcinogénicité

L’aciclovir n’a pas été carcinogène au cours d’études à long terme effectuées chez la souris et le rat.

Tératogénicité

Lors d'essais standardisés selon les normes internationales, l'administration systémique d'aciclovir chez la souris, le rat et le lapin n'a pas entraîné d'effets embryotoxiques ou tératogènes.

Dans un test non standardisé chez le rat, on a observé des effets sur le fœtus, mais seulement à des doses très élevées entraînant également une toxicité maternelle.

La pertinence clinique de ces observations est incertaine.

Fertilité

Bien qu'ils soient généralement réversibles, on a signalé des effets indésirables sur la spermatogenèse ainsi qu'un effet toxique global chez des rats et des chiens auxquels on avait administré, par voie générale, des doses d'aciclovir dépassant dans une large mesure les doses thérapeutiques. Une étude réalisée sur deux générations de souris n'a révélé aucun effet de l'aciclovir sur la fertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C, dans l’emballage extérieur d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation