Résumé des Caractéristiques du Produit

Lévétiracétam solution à diluer pour perfusion est indiqué en association :

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez le patient épileptique adulte, adolescent ou enfant à partir de 4 ans ;

· dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile ;

· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

Lévétiracétam solution à diluer pour perfusion constitue une alternative pour les patients (adultes et enfants à partir de 4 ans) lorsque la prise par voie orale est momentanément impossible.

Le traitement par Keppra peut être instauré soit par administration intraveineuse soit par administration orale. Le passage de l’administration orale à intraveineuse ou inversement peut être fait directement, sans ajustement. La dose totale quotidienne et la fréquence d'administration doivent être maintenues.

La dose de départ recommandée est de 250 mg 2 fois par jour ; elle doit être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1 500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association, chez l’adulte (≥ 18 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette posologie peut être débutée dès le premier jour de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 1 500 mg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

Il n’existe pas de données sur l’administration du lévétiracétam par voie intraveineuse pendant plus de 4 jours.

Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il est recommandé de l’arrêter progressivement (par exemple, chez les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jour toutes les deux à quatre semaines ; chez les nourrissons de plus de six mois, les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg : la diminution de dose ne doit pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines ; chez le nourrisson (moins de 6 mois) : la diminution de dose ne doit pas dépasser 7 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines).

Un ajustement de la posologie est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale » ci-dessous).

Pour l’adulte, se reporter au tableau suivant et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (Cl_cr) du patient en ml/min. La Cl_cr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatininémie (mg/dl), chez l’adulte et l’adolescent d’un poids supérieur ou égal à 50 kg, selon la formule suivante :

Cl_cr (ml/min) = ----------------------------------------------- (x 0,85 pour les femmes)

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit :

Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent insuffisants rénaux, d’un poids corporel supérieur à 50 kg :

Groupe	Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)	Dose et fréquence d’administration
Fonction rénale normale	> 80	500 à 1 500 mg 2 fois par jour
Insuffisance rénale légère	50 - 79	500 à 1 000 mg 2 fois par jour
Insuffisance rénale modérée	30 - 49	250 à 750 mg 2 fois par jour
Insuffisance rénale sévère	< 30	250 à 500 mg 2 fois par jour
Patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialyse⁽¹⁾		500 à 1 000 mg 1 fois par jour⁽²⁾

⁽¹⁾ Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.

⁽²⁾ Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Chez l’enfant insuffisant rénal, la posologie de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se fonde sur une étude réalisée chez l’adulte insuffisant rénal.

La Cl_cr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatininémie (mg/dl), chez le jeune adolescent et l’enfant, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :

ks = 0,45 chez le nourrisson à terme et jusqu’à 1 an ; ks = 0,55 chez l’enfant de moins de 13 ans et chez l’adolescente ; ks = 0,7 chez l’adolescent.

Adaptation posologique chez le nourrisson, l’enfant et l’adolescent insuffisants rénaux, d’un poids corporel inférieur à 50 kg :

Groupe	Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)	Posologie et fréquence d’administration
Groupe	Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)	Enfants à partir de 4 ans et adolescents pesant moins de 50 kg
Fonction rénale normale	> 80	10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale légère	50 - 79	10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale modérée	30 - 49	5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale sévère	< 30	5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) 2 fois par jour
Patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialyse	--	10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 1 fois par jour ^{(1) (2)}

⁽¹⁾ Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.

⁽²⁾ Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le patient atteint d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez le patient atteint d’insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l’insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose d’entretien quotidienne est recommandée en cas de clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min/1,73 m².

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en fonction de l’âge, du poids et de la posologie.

La sécurité et l’efficacité de lévétiracétam solution à diluer pour perfusion chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans n'ont pas été établies en monothérapie.

Traitement en association chez l’enfant (4 à 11 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu’à 30 mg/kg deux fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.

⁽¹⁾ Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence démarrer le traitement avec lévétiracétam 100 mg/ml solution buvable.

⁽²⁾ La posologie chez l’enfant et l’adolescent de 50 kg ou plus est la même que chez l’adulte.

La sécurité et l’efficacité de lévétiracétam solution à diluer pour perfusion chez le nourrisson et l’enfant de moins de 4 ans n’ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Lévétiracétam solution à diluer pour perfusion doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement ; la dose recommandée doit être diluée dans au moins 100 ml d’un solvant compatible et administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes (voir rubrique 6.6).

L’administration de lévétiracétam peut nécessiter une adaptation de la posologie chez le patient atteint d’insuffisance rénale. Chez le patient présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’évaluer la fonction rénale avant de déterminer la posologie à administrer (voir rubrique 4.2).

Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (y compris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés, contrôlés versus placebo, portant sur des médicaments antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque de pensées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu.

Par conséquent, les signes de dépression et/ou d’idées et comportements suicidaires devront être recherchés et un traitement approprié des patients concernés devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et à leur entourage) de consulter un médecin en présence de signes de dépression et/ou d’idées et comportements suicidaires.

La forme comprimé n’est pas adaptée aux nourrissons et aux enfants de moins de 6 ans.

Les données disponibles chez l’enfant ne suggèrent pas d’effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, les effets à long terme chez l’enfant sur l’apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la capacité à procréer demeurent inconnus.

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam n’ont pas été évaluées de façon approfondie chez le nourrisson épileptique âgé de moins de 1 an. Lors des études cliniques, le traitement n’a été administré que chez 35 nourrissons de moins de 1 an atteints d’épilepsie partielle, et parmi eux seuls 13 étaient âgés de moins de 6 mois.

Ce médicament contient 2,5 mmol (ou 57 mg) de sodium par dose unique maximale (0,8 mmol [ou 19 mg] par flacon). A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Les données des études cliniques menées chez l’adulte avant la commercialisation montrent que lévétiracétam solution à diluer pour perfusion ne modifie pas les concentrations plasmatiques des autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n’ont pas d’influence sur la pharmacocinétique de lévétiracétam solution à diluer pour perfusion.

Comme chez l’adulte, il n’a pas été mis en évidence d’interaction médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu’à 60 mg/kg/jour de lévétiracétam.

Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (4 à 17 ans) a confirmé que le lévétiracétam administré en association par voie orale ne modifie pas les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent une augmentation de 20 % de la clairance du lévétiracétam chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Le probénécide (500 mg 4 fois par jour), inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, s’est avéré inhiber la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de ce métabolite reste faible.

Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam et de méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant une augmentation/prolongation de la concentration sanguine en méthotrexate jusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques de méthotrexate et lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chez les patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.

Le lévétiracétam à la dose de 1 000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante et progestérone) n’ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de 2 000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine ; les temps de prothrombine n’ont pas été modifiés. L’administration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Il n’existe pas de données concernant l’effet des anti-acides sur l’absorption du lévétiracétam.

Le degré d’absorption du lévétiracétam n’a pas été modifié par la consommation d'aliments, mais la vitesse d’absorption a été légèrement réduite.

Aucune donnée n’est disponible quant à l’interaction du lévétiracétam avec l’alcool.

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du lévétiracétam chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque possible chez l’homme est inconnu.

Sauf en cas de réelle nécessité, lévétiracétam solution à diluer pour perfusion n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peut avoir pour effet de modifier la concentration en lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques du lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 % de la concentration de base avant la grossesse).

Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée. L’arrêt des traitements antiépileptiques peut entraîner une aggravation de la maladie, ce qui peut être préjudiciable à la mère et au fœtus.

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé.

Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam s’avère nécessaire pendant la période d’allaitement, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être pesé en tenant compte de l’importance de l’allaitement.

Aucun impact sur la fertilité n’a été détecté lors des études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible, le risque possible chez l’homme est inconnu.

En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter, particulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la posologie, une somnolence ou d’autres symptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc recommandé à ces patients d'être prudents lors de l’exécution de tâches délicates telles que la conduite d’un véhicule ou l'utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines tant qu’il n’a pas été établi que leur capacité à le faire n’était pas affectée.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Le profil de tolérance présenté ci-dessous repose sur l’analyse de l’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés dans toutes les indications, soit un total de 3 416 patients traités par le lévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l’utilisation du lévétiracétam dans les études correspondantes de prolongation en ouvert, ainsi que par celles issues de la surveillance après commercialisation. Le profil de sécurité du lévétiracétam est généralement similaire entre les différentes tranches d’âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutes les indications autorisées dans l’épilepsie.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adultes, adolescents, enfants et nourrissons de plus de 1 mois) et depuis la commercialisation sont présentés par classe de systèmes d’organes et fréquence, dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité et leur fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Classes de systèmes d’organes MedDRA	Catégories de fréquence
Classes de systèmes d’organes MedDRA	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Infections et infestations	Rhinopharyngite			Infection
Affections hématologiques et du système lymphatique			Thrombopénie, leucopénie	Pancytopénie, neutropénie
Affections du système immunitaire				Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et manifestations systémiques (syndrome DRESS) hypersensibilité (y compris angioedème et anaphylaxie)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie	Perte de poids, prise de poids	Hyponatrémie
Affections psychiatriques		Dépression, hostilité/ agressivité, anxiété, insomnie, nervosité/ irritabilité	Tentative de suicide, idées suicidaires, trouble psychotique, comportement anormal, hallucination, colère, état confusionnel, attaque de panique, labilité émotionnelle/sautes d’humeur, agitation	Suicide, trouble de la personalité, pensée anormale
Affections du système nerveux	Somnolence, céphalée	Confusion, trouble de l’équilibre, sensation vertigineuse, léthargie, tremblement	Amnésie, troubles de la mémoire, trouble de la coordination/ataxie, paresthésie, troubles de l’attention	Choréoathétose, dyskinésie, hyperkinésie
Affections oculaires			Diplopie, vision trouble
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Vertige
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Toux
Affections gastro-intestinales		Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, vomissement, nausée		Pancréatite
Affections hépatobiliaires			Anomalies fonctionnelles hépatiques	Insuffisance hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Rash	Alopécie, eczéma, prurit	Syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Faiblesse musculaire, myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Asthénie/fatigue
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures			Lésion

Le risque d’anorexie est plus important lors de l’administration concomitante de lévétiracétam et de topiramate.

Dans plusieurs cas d’alopécie, une régression été observée à l’arrêt du lévétiracétam.

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, 190 patients au total ont été traités par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo et d’études de prolongation en ouvert. Soixante (60) de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, 645 patients au total ont été traités par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo et d’études de prolongation en ouvert. Deux cent trente-trois (233) de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours des études contrôlées versus placebo. Dans ces deux tranches d’âges pédiatriques, les données sont complétées par les données de pharmacovigilance du lévétiracétam après commercialisation.

De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans une étude de sécurité post-autorisation.

Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié pour les nourrissons épileptiques âgés de moins de 12 mois traités par lévétiracétam.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire entre les différentes tranches d’âge et pour toutes les indications autorisées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance chez les patients pédiatriques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo ont été comparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, à l’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques qui sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 16 ans, des vomissements (très fréquent 11,2 %), une agitation (fréquent 3,4 %), des sautes d’humeur (fréquent 2,1 %), une labilité émotionnelle (fréquent 1,7 %), une agressivité (fréquent 8,2 %), un comportement anormal (fréquent, 5,6 %) et une léthargie (fréquent 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres tranches d’âge ou que dans le profil de tolérance général. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, une irritabilité (très fréquent 11,7 %) et des troubles de la coordination (fréquent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres tranches d’âge ou que dans le profil de tolérance général.

Une étude de non-infériorité évaluant la tolérance dans la population pédiatrique et réalisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, a exploré les effets cognitifs et neuropsychologiques de lévétiracétam solution à diluer pour perfusion chez des enfants de 4 à 16 ans présentant des crises partielles. Il a été conclu que lévétiracétam solution à diluer pour perfusion n’était pas différent du placebo (non inférieur au placebo) concernant l’évolution du score composite Memory Screen de la batterie d’épreuves Attention and Memory de l’échelle Leiter-R dans la population per protocole par rapport au score à l’inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam solution à diluer pour perfusion, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, à savoir la Liste de comportements pour enfants d’Achenbach (Child Behaviour CheckList, CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam solution à diluer pour perfusion dans l’étude de suivi à long terme en ouvert n’ont généralement pas présenté d’altération des fonctions comportementale et émotionnelle ; en particulier, les mesures du comportement agressif n’ont pas montré d’aggravation par rapport aux valeurs à l’inclusion.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosages en lévétiracétam solution à diluer pour perfusion.

Après un surdosage aigu, des vomissements peuvent être provoqués ou un lavage gastrique réalisé. Il n’existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le taux d’élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.

La substance active, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (énantiomère S de l’acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives antiépileptiques existantes.

Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètement élucidé. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intraneuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type N et en réduisant la libération du calcium des réserves intraneuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effet inhibiteur du zinc et des bêta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’exocytose des neurotransmetteurs. Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec leur puissance de protection contre les crises dans le modèle de crises audiogènes chez la souris. Cette observation suggère que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d’action antiépileptique du médicament.

Le lévétiracétam permet une protection contre les crises dans un grand nombre de modèles animaux de crises partielles et de crises généralisées primaires sans induire d’effet convulsivant. Le métabolite principal est inactif.

Chez l’homme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme/réponse photoparoxystique) a confirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez le patient épileptique adulte, adolescent, enfant ou nourrisson à partir de 1 mois.

Chez l’adulte, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans trois études en double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1 000 mg, 2 000 mg ou 3 000 mg par jour, fractionnées en deux administrations, sur une durée de traitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse groupée, le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de la fréquence hebdomadaire des crises partielles par rapport à l’inclusion à dose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour les patients traités respectivement par 1 000, 2 000 ou 3 000 mg de lévétiracétam et de 12,6 % pour les patients sous placebo.

Chez l’enfant (4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude réalisée en double aveugle contrôlée versus placebo et incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à la dose fixe de 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises).

44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.

35 nourrissons âgés de moins de 1 an présentant des crises partielles ont été exposés dans les études cliniques contrôlées versus placebo, dont seulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d’un essai de non-infériorité en double aveugle, avec groupes parallèles, comparativement à la carbamazépine à libération prolongée (LP) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques uniquement. Les patients étaient randomisés pour recevoir la carbamazépine LP à raison de 400 à 1 200 mg/jour ou le lévétiracétam à raison de 1 000 à 3 000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.

Les crises ont été absentes pendant 6 mois chez 73,0 % des patients traités par le lévétiracétam et 72,8 % des patients sous carbamazépine LP ; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC à 95 % : -7,8 à 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés indemnes de crise pendant 12 mois (56,6 % des patients sous lévétiracétam et 58,5 % des patients sous carbamazépine LP).

Dans une étude reflétant la pratique clinique, les antiépileptiques concomitants ont pu être arrêtés chez un nombre limité de patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association (36 patients adultes sur 69).

En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile.

L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients étaient atteints d’épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la dose de 3 000 mg/jour fractionnée en deux administrations. Une réduction d’au moins 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine a été observée chez 58,3 % des patients traités par le lévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo. Avec un traitement maintenu à long terme, une absence de crises myocloniques a été constatée chez 28,6 % des patients pendant au moins 6 mois et 21,0 % pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique

L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques (CGTC) primaires dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l’adolescent, épilepsies-absences de l’enfant, épilepsie avec crises Grand Mal du réveil). Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3 000 mg par jour chez l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant, fractionnée en 2 administrations.

Une diminution d’au minimum 50 % de la fréquence hebdomadaire des CGTC primaires a été observée chez 72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patients sous placebo. Avec un traitement maintenu à long terme, les crises tonico-cloniques ont été absentes pendant au moins 6 mois chez 47,4 % des patients et pendant au moins un an chez 31,5 % des patients.

Des études ont évalué l’administration intraveineuse de doses s’échelonnant jusqu’à 4 000 mg diluées dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et injectées en perfusion de 15 minutes, ainsi que celle de doses allant jusqu’à 2 500 mg également diluées dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et injectées en perfusion de 5 minutes. Le profil pharmacocinétique et le profil de tolérance n’ont pas révélé de problèmes de sécurité.

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- et interindividuelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après une administration répétée. Le profil pharmacocinétique indépendant du temps du lévétiracétam a été également confirmé après perfusion intraveineuse de 1 500 mg 2 fois par jour pendant 4 jours.

Il n’a été constaté aucun signe de variabilité importante liée au sexe, à l'origine ethnique ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et chez le patient épileptique.

Le pic de concentration plasmatique (C_max) observé chez 17 sujets après perfusion intraveineuse d’une dose unique de 1 500 mg pendant 15 minutes était de 51 ± 19 microgrammes/ml (moyenne arithmétique ± écart type).

Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n’est disponible chez l’homme.

Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10 %). Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5 à 0,7 l/kg, valeur proche de l’eau corporelle totale.

Le lévétiracétam n’est pas fortement métabolisé chez l’homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. L’hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d’un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés : l’un obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose) et l’autre par l’ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose).

Les autres composés, non identifiés, n’ont représenté que 0,6 % de la dose.

In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ont pas eu d’effet inhibiteur sur les activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2), de l’enzyme glucuronosyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’époxyde hydroxylase. En outre, le lévétiracétam n’affecte pas la glucuroconjugaison de l’acide valproïque in vitro.

Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu d’effet sur le CYP1A2, la SULT1E1 ou l’UGT1A1, voire aucun. Le lévétiracétam a entraîné une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les données in vitro et les données d’interactions in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu’aucune induction enzymatique significative n’est attendue in vivo. Il est par conséquent peu probable que survienne une interaction de lévétiracétam solution à diluer pour perfusion avec d’autres molécules ou vice versa.

La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7 ± 1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie d’administration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.

La principale voie d’élimination est urinaire, représentant en moyenne 95 % de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures). L’élimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.

L’élimination urinaire cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des 48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d’une réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus d’une filtration glomérulaire. L’élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.

Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’environ 40 % (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale dans cette population (voir rubrique 4.2).

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de Lévétiracétam solution à diluer pour perfusion en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

Chez les sujets adultes anuriques présentant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été d’environ 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.

La fraction de lévétiracétam éliminée a été de 51 % au cours d’une séance classique de dialyse de 4 heures.

Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n’y a eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d’une insuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez l’enfant après administration intraveineuse. Toutefois, sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques du lévétiracétam, des données pharmacocinétiques chez l’adulte après administration intraveineuse et des données pharmacocinétiques chez l’enfant après administration orale, l’aire sous la courbe (ASC) devrait être similaire chez les enfants de 4 à 12 ans après administration intraveineuse et administration orale.

Après administration d’une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a été supérieure d’environ 30 % à celle des adultes épileptiques.

Après administration de doses orales répétées (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique était atteint 0,5 à 1 heure après administration.

Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et l’aire sous la courbe. La demi-vie d’élimination était d’environ 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez le rat, et dans une moindre mesure chez la souris, soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique : modifications hépatiques indiquant une réponse d’adaptation telles qu’une augmentation du poids du foie, une hypertrophie centrolobulaire, une infiltration adipeuse et une élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femelle, aucun effet délétère n’a été observé sur la fertilité ni sur les fonctions de reproduction à des doses atteignant 1 800 mg/kg/jour (dose égale à 6 x la DMRH, calculée en fonction de la surface corporelle en mg/m² ou de l’exposition) administrées aux parents et à la génération F1.

Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réalisées chez le rat à 400, 1200 et 3600 mg/kg/jour. À 3600 mg/kg/jour, dans une seule des études de DFE, une légère diminution du poids fœtal associée à une augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette ont été observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire et aucune augmentation de l’incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sans effet indésirable observé) était de 3600 mg/kg/jour pour les rates gravides (12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m²) et de 1200 mg/kg/jour pour les fœtus.

Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le lapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveau de dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomalies cardio-vasculaires/squelettiques chez les fœtus. Le NOAEL était < 200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal à la MRHD évaluée en mg/m²).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chez le rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg/kg/jour. Le NOAEL était ≥ 1800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, la croissance et le développement de la descendance F1 jusqu’au sevrage (6 x la MRHD évaluée en mg/m²).

Des études réalisées chez des rats et des chiens, nouveau-nés et jeunes, ont démontré l’absence d’effets indésirables sur les paramètres standards d’évaluation du développement ou de la maturation à des doses s’échelonnant jusqu’à 1 800 mg/kg/jour (6 à 17 fois la MRHD évaluée en mg/m²).

L’utilisation de lévétiracétam solution à diluer pour perfusion en conformité avec l’information produit n’est pas susceptible d’avoir un impact environnemental inacceptable (voir rubrique 6.6).

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 7 jours, entre 5°C et 22°C, lorsqu’elle était diluée à une concentration de 2 mg/mL avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, une solution de glucose à 5 % ou une solution de Hartmann.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Ne pas utiliser si le produit montre des signes de dégradation tels qu’une coloration anormale.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Flacon de 5 ml en verre neutre transparent (Type I), muni d’un bouchon gris en caoutchouc chlorobutyle enduit de PTFE (Teflon) de 13 mm scellé par une capsule de type flip-off en aluminium rose.

Le tableau 1 présente les recommandations de préparation et d’administration de lévétiracétam solution à diluer pour perfusion permettant d’obtenir une dose quotidienne de 500 mg, 1 000 mg, 2 000 mg ou 3 000 mg répartie en 2 doses.

Tableau 1. Préparation et administration de lévétiracétam solution à diluer pour perfusion

Ce médicament est à usage unique ; toute solution non utilisée doit être éliminée.

Lévétiracétam solution à diluer pour perfusion dilué à une concentration de 2 mg/ml et mélangé avec les solvants suivants est compatible physiquement et chimiquement stable pendant 7 jours lorsqu’il est conservé dans une poche à perfusion en polyéthylène de 500 ml entre 5°C et 22°C.

Ne pas utiliser le médicament s’il présente des particules ou une coloration anormale.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poids	Dose initiale : 10 mg/kg deux fois par jour	Dose maximale : 30 mg/kg deux fois par jour
15 kg⁽¹⁾	150 mg deux fois par jour	450 mg deux fois par jour
20 kg⁽¹⁾	200 mg deux fois par jour	600 mg deux fois par jour
25 kg	250 mg deux fois par jour	750 mg deux fois par jour
A partir de 50 kg⁽²⁾	500 mg deux fois par jour	1 500 mg deux fois par jour

Dose	Volume utilisé	Volume de solvant	Durée de perfusion	Fréquence d’administration	Dose quotidienne totale
250 mg	2,5 mL (un demi-flacon de 5 mL)	100 mL	15 minutes	Deux fois par jour	500 mg/jour
500 mg	5 mL (un flacon de 5 mL)	100 mL	15 minutes	Deux fois par jour	1 000 mg/jour
1 000 mg	10 mL (deux flacons de 5 mL)	100 mL	15 minutes	Deux fois par jour	2 000 mg/jour
1 500 mg	15 mL (trois flacons de 5 mL)	100 mL	15 minutes	Deux fois par jour	3 000 mg/jour