RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 03/11/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Cymevan 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 500 mg de ganciclovir (sous forme de ganciclovir sodique).

Après reconstitution avec 10 ml d’eau pour préparations injectables, chaque ml contient 50 mg de ganciclovir.

Excipient(s) à effet notoire : environ 43 mg (2 mEq) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).

Lyophilisat blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cymevan est indiqué chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans pour :

- le traitement des infections à cytomégalovirus (CMV) chez les patients immunodéprimés

- la prévention des infections à CMV chez les patients présentant une immunosuppression induite par un traitement médicamenteux (par exemple à la suite d’une greffe d’organe ou d’une chimiothérapie anticancéreuse).

Il convient de prendre en compte les recommandations officielles sur l’utilisation appropriée des agents antiviraux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Traitement des infections à CMV chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans ayant une fonction rénale normale

- Traitement d’induction : 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 12 heures pendant 14 à 21 jours.

- Traitement d’entretien : un traitement d’entretien peut être administré aux patients immunodéprimés exposés à un risque de rechute. 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une heure une fois par jour 7 jours par semaine, ou 6 mg/kg administrés une fois par jour 5 jours par semaine. La durée du traitement d’entretien doit être déterminée au cas par cas en tenant compte des recommandations thérapeutiques locales.

- Traitement d’une progression de la maladie : Le traitement peut être réadministré à la posologie indiquée pour le traitement d’induction chez tout patient dont l’infection à CMV progresse sous traitement d’entretien ou suite à l’arrêt du traitement par ganciclovir.

Prophylaxie ou traitement pré-emptif des infections à CMV chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans ayant une fonction rénale normale

- Prophylaxie :

5 mg/kg par perfusion intraveineuse d’une heure une fois par jour 7 jours par semaine, ou 6 mg/kg une fois par jour 5 jours par semaine. La durée du traitement prophylactique doit être déterminée selon le risque d’infection à CMV en tenant compte des recommandations thérapeutiques locales.

- Traitement pré-emptif :

Traitement d’induction : 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 12 heures pendant 7 à 14 jours.

Traitement d’entretien : 5 mg/kg par perfusion intraveineuse d’une heure une fois par jour 7 jours par semaine, ou 6 mg/kg une fois par jour 5 jours par semaine. La durée du traitement d’entretien doit être déterminée selon le risque d’infection à CMV ; les recommandations thérapeutiques locales doivent être consultées.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux, la dose de ganciclovir doit être modifiée selon la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir les rubriques 4.4 et 5.2).

Modifications posologiques chez les patients insuffisants rénaux :

Une estimation de la clairance de la créatinine peut être calculée à partir de la créatininémie en utilisant la formule suivante :

Pour un homme : (140 – âge [années]) x (poids corporel [kg])

72 x (0,011 x créatininémie [micromole/l])

Pour une femme : 0,85 x valeur pour un homme

La créatininémie ou la clairance estimée de la créatinine doit être surveillée car des modifications de posologie sont recommandées chez les patients insuffisants rénaux.

Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie ou pancytopénie sévère

Voir rubrique 4.4 avant l’initiation du traitement.

Si la numération sanguine diminue significativement au cours du traitement par ganciclovir, un traitement par facteurs de croissance hématopoïétique et/ou l’arrêt de l’administration du ganciclovir doivent être envisagés (voir les rubriques 4.4 et 4.8).

Patients âgés

Aucune étude de l’efficacité ou de la sécurité d’emploi du ganciclovir chez les patients âgés n’a été menée. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l’âge, le ganciclovir doit être administré aux patients âgés avec une attention particulière sur l’état de leur fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les informations sur la sécurité et l’efficacité du ganciclovir chez enfants de moins de 12 ans, y compris les nouveau-nés, sont limitées (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Les recommandations thérapeutiques doivent être consultées.

Mode d’administration

Attention :

Le ganciclovir doit être administré par perfusion intraveineuse d’une heure à une concentration ne dépassant pas 10 mg/mL. Ne pas administrer par injection intraveineuse rapide ou en bolus, car les concentrations plasmatiques excessives qui en résulteraient peuvent augmenter la toxicité du ganciclovir.

Ne pas administrer par injection intramusculaire ou sous-cutanée, car cela peut provoquer une irritation tissulaire sévère due au pH élevé (~11) de la solution de ganciclovir (voir rubrique 4.8).

Ne pas dépasser la posologie, la fréquence et la vitesse de perfusion recommandées.

Cymevan est une poudre pour solution à diluer pour perfusion. Après reconstitution, Cymevan est une solution incolore à légèrement jaunâtre pratiquement dépourvue de particules visibles.

La perfusion doit être administrée dans une veine dont le débit sanguin est adéquat, de préférence au moyen d’une canule en plastique.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament :

Le ganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez l’homme, des précautions doivent être prises lors de sa manipulation (voir rubrique 6.6)

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, au valganciclovir ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et de celle de l’aciclovir et du penciclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. Cymevan doit donc être prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives le valaciclovir ou le famciclovir).

Mutagenèse, tératogenèse, cancérogenèse, fertilité et contraception

Avant l’instauration du traitement par ganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études chez l’animal, le ganciclovir s’est révélé mutagène, tératogène, aspermatogène et cancérogène et a altéré la fertilité. Il est probable que le ganciclovir induise une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse (voir les rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le ganciclovir doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez l’Homme, avec un risque d’induire des malformations congénitales et des cancers. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Il faut conseiller aux hommes d’utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s’il est certain que la partenaire n’est pas exposée à un risque de grossesse (voir les rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Ganciclovir doit être utilisé avec une extrême prudence, en particulier chez l’enfant en raison du risque potentiel d’effets cancérogènes à long terme et de toxicité sur la reproduction. Dans tous les cas, les bénéfices du traitement doivent être soigneusement évalués et doivent nettement justifier les risques encourus (voir rubrique 4.2). Se référer aux recommandations thérapeutiques.

Myélosuppression

Cymevan doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d’origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients recevant une radiothérapie.

Des cas sévères de leucopénie, de neutropénie, d’anémie, de thrombopénie, de pancytopénie et de dépression médullaire ont été observés chez des patients traités par ganciclovir. Le traitement ne doit pas être instauré si la numération des polynucléaires neutrophiles est inférieure à 500 cellules/µl ou si la numération plaquettaire est inférieure à 25 000 cellules/µl ou si l’hémoglobinémie est inférieure à 8 g/dl (voir les rubriques 4.2 et 4.8).

Il est recommandé de surveiller la numération-formule sanguine complète, avec numération plaquettaire, durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Durant les 14 premiers jours d’administration, il est recommandé de surveiller la numération des leucocytes (de préférence avec la formule leucocytaire) tous les deux jours ; cette surveillance doit être quotidienne chez les patients dont la numération des polynucléaires neutrophiles est initialement basse (< 1 000 polynucléaires neutrophiles/µl), chez ceux ayant présentés une leucopénie au cours d’un traitement précédent par une autre substance myélotoxique et chez les patients insuffisants rénaux.

Chez les patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie sévère, il est recommandé d’envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l’interruption du traitement par ganciclovir (voir les rubriques 4.2 et 4.8).

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale sont exposés à un risque accru de toxicité (particulièrement hématologique). La dose doit être réduite (voir les rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation avec d’autres médicaments

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par imipénème-cilastatine et ganciclovir. Le ganciclovir ne doit pas être utilisé en même temps que l’imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Les patients traités par le ganciclovir et la didanosine, des médicaments dont l’effet myélosuppresseur est connu ou des médicaments affectant la fonction rénale doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité additive (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient 2 mmol (43 mg) de sodium par dose de 500 mg. Cette quantité est à prendre en compte par les patients suivant un régime alimentaire avec apport contrôlé de sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Probénécide

L’administration de probénécide avec du ganciclovir par voie orale a entrainé une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir et en une augmentation cliniquement significative de l’exposition. Un tel effet est également attendu durant l’administration concomitante de ganciclovir intraveineux et de probénécide. Les patients traités par probénécide et Cymevan doivent donc être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du ganciclovir.

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmenté en cas d’administration concomitante de ganciclovir. À des doses intraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de l’ASC de la didanosine allant de 38 % à 67 % a été observée. Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations du ganciclovir n’a été constaté. Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité de la didanosine (voir rubrique 4.4).

Mycophénolate mofétil, stavudine, triméthoprime et zidovudine

Aucune interaction pharmacocinétique significative n’a été observée à la suite de l’administration du ganciclovir en association avec le mycophénolate mofétil, la stavudine, le triméthoprime ou la zidovudine.

Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans la pharmacocinétique du ganciclovir. Des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs de protéases et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont donc pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du ganciclovir et de l’imipénème-cilastatine de façon concomitante. Ces médicaments ne doivent pas être administrés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

Autres interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être augmentée si le ganciclovir est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments dont l’effet myélosuppresseur est connu ou qui sont associés à une altération de la fonction rénale (tels que dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, doxorubicine, amphotéricine B, mycophénolate mofétil, triméthoprime/sulfaméthoxazole et hydroxyurée), ainsi qu’avec les analogues nucléosidiques (dont la zidovudine). Ces médicaments ne doivent donc être administrés de façon concomitante avec le ganciclovir que si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Fertilité

Lors des études chez l’animal, le ganciclovir a altéré la fertilité chez les souris mâles et femelles. Sur la base de la survenue d’une aspermatogenèse à des expositions au ganciclovir inférieures aux niveaux thérapeutiques lors des études animales, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine de façon temporaire ou permanente (voir rubrique 4.4).

Grossesse

La sécurité d’emploi du ganciclovir chez la femme enceinte n’a pas été établie. Cependant, le ganciclovir diffuse facilement à travers le placenta humain. Lors des études chez l’animal, le ganciclovir a été associé à une toxicité pour la reproduction et à une tératogénicité (voir les rubriques 4.4 et 5.3). Le ganciclovir ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour le fœtus.

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et de tératogénicité, les femmes susceptibles de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ganciclovir et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les patients de sexe masculin doivent être informés de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement par ganciclovir et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s’il est certain que la partenaire n’est pas exposée à un risque de grossesse (voir les rubriques 4.4 et 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le ganciclovir est excrété dans le lait maternel, mais la possibilité de son passage dans le lait provoquant des effets indésirables graves chez le nourrisson allaité ne peut être exclue. L’allaitement doit donc être interrompu durant le traitement par ganciclovir (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ganciclovir peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Chez les patients traités par le ganciclovir, les effets indésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques, notamment neutropénie, anémie et thrombopénie. D’autres effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Tableau des effets indésirables

Remarque : Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, les effets indésirables associés au valganciclovir peuvent être attendus avec le ganciclovir. Le ganciclovir oral n’est plus disponible, mais les effets indésirables rapportés avec son utilisation peuvent être également attendus chez les patients recevant le ganciclovir intraveineux. Les effets indésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral ou avec le valganciclovir sont donc inclus dans le tableau des effets indésirables.

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de données post-AMM. Toutes les autres catégories de fréquence sont basées sur les fréquences rapportées au cours des essais cliniques.

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre de polynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaît habituellement durant la première ou la deuxième semaine du traitement d’induction et à la suite de l’administration d’une dose cumulée ≤ 200 mg/kg. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalise habituellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou une réduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Thrombopénie

Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez les patients dont la numération plaquettaire est initialement basse (< 100 000/ml). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risque plus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique 4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.

Convulsions

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par imipénème-cilastatine et ganciclovir (voir les rubriques 4.4 et 4.5).

Décollement de la rétine

Cet effet indésirable a uniquement été rapporté dans des études chez des patients atteints du SIDA et traités par Cymevan pour une rétinite à CMV.

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection surviennent fréquemment chez les patients traités par ganciclovir. Cymevan doit être administré comme indiqué dans la rubrique 4.2 afin de réduire le risque d’irritation tissulaire locale.

Population pédiatrique

Aucune étude sur la sécurité du ganciclovir n’a été menée chez des enfants âgés de moins de 12 ans mais, sur la base de l’expérience acquise avec le valganciclovir, une prodrogue du ganciclovir, le profil global de sécurité d’emploi du médicament actif est similaire chez les enfants et les adultes. Certains effets indésirables tels que la pyrexie et les douleurs abdominales, qui peuvent être caractéristiques de la population pédiatrique, sont cependant plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. La neutropénie est également plus fréquente chez les patients pédiatriques, mais aucune corrélation n’a été constatée entre la neutropénie et des effets indésirables infectieux dans la population pédiatrique.

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons infectés par le VIH/atteints de sida ou présentant une infection congénitale à CMV traités par valganciclovir ou ganciclovir, cependant le profil de sécurité d’emploi semble être conforme au profil de sécurité d’emploi connu du valganciclovir/ganciclovir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosages en ganciclovir IV, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés lors des essais cliniques et après la mise sur le marché. La majorité de ces cas n’a été associé à aucun effet indésirable, ou a été associé à un ou plusieurs des effets indésirables suivants :

- Toxicité hématologique : dépression médullaire, dont pancytopénie, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie

- Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique

- Toxicité rénale : aggravation d’une hématurie chez un patient présentant une insuffisance rénale préexistante, une insuffisance rénale aiguë, une créatininémie élevée.

- Toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements

- Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions

Prise en charge

Ganciclovir est éliminé par hémodialyse ; l’hémodialyse peut donc être bénéfique en réduisant l’exposition à la substance active chez les patients étant en surdosage de ganciclovir (voir rubrique 5.2).

Informations complémentaires sur des populations particulières

Insuffisance rénale : un surdosage en ganciclovir pourrait entraîner une augmentation de la toxicité rénale chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune information spécifique n’est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, nucléosides et nucléotides sauf inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC : J05AB06.

Mécanisme d’action

Le ganciclovir est un analogue synthétique de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des herpès virus tant in vitro qu’in vivo. Les virus humains sensibles incluent le cytomégalovirus humain (HMCV), les virus herpes-simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les herpès virus humains 6, 7 et 8 (HHV 6, HHV 7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B. Les études cliniques ont été limitées à l’évaluation de l’efficacité chez des patients atteints d’une infection à CMV.

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale UL97. Une phosphorylation ultérieure sous l’effet de plusieurs kinases cellulaires produit du ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Ce mécanisme a été mis en évidence dans des cellules infectées par HSV et HCVM, avec des demi-vies respectives de 18 et 6-24 heures après l’élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

L’activité virostatique du ganciclovir résulte de l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par (1) inhibition compétitive de l’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN par l’ADN polymérase et (2) incorporation de ganciclovir triphosphate dans l’ADN viral provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral ou la limitant très fortement.

Activité antivirale

L’activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,57 µg/ml).

Efficacité et sécurité clinique

Résistance virale

La possibilité d’une résistance virale doit être envisagée chez les patients dont la réponse clinique est médiocre de façon répétée, ou chez qui l’excrétion virale persiste durant le traitement.

Une résistance virale au ganciclovir peut survenir par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou du gène de la polymérase virale (UL54). Les virus contenant des mutations au niveau du gène d’UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Population pédiatrique

Lors d’une étude prospective, 36 enfants et adolescents sévèrement immunodéprimés âgés de 6 mois à 16 ans infectés par le VIH et le CMV ont été traités par ganciclovir intraveineux à la dose de 5 mg/kg/jour pendant deux jours puis par ganciclovir par voie orale pendant une durée médiane de 32 semaines. Le ganciclovir a été efficace, avec un profil de toxicité similaire à celui observé chez les patients adultes. Le ganciclovir a été associé à une diminution de la détection du CMV par culture ou réaction en chaîne par polymérase (PCR). Une neutropénie a été le seul événement indésirable lié au traitement observé durant l’étude et, bien que l’arrêt du traitement n’ait été nécessaire dans aucun cas, un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) a dû être administré à 4 patients afin de maintenir la numération des polynucléaires neutrophiles au-dessus de 400 cellules/mm3.

Dans une étude rétrospective, 122 patients âgés de 16 jours à 18 ans (âge médian de 2,5 ans) ayant reçu une transplantation hépatique ont été traités pendant au moins 14 jours par 5 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour, puis une surveillance préventive de l’infection à CMV a été effectuée par PCR. Le risque d’infection à CMV était jugé élevé chez 43 patients et habituel chez 79. Une infection asymptomatique à CMV a été détectée par PCR chez 34,4 % des patients, et a été plus fréquente chez les receveurs à risque élevé que chez les receveurs à risque habituel (58,1 % vs 21,8 %, p = 0,0001). Une infection symptomatique à CMV est apparue chez 12 patients (9,8 % ; 8 à risque élevé, 4 à risque habituel, p=0,03). Un rejet aigu est apparu chez trois sujets dans les 6 mois suivant la détection du CMV, mais la détection du CMV a été précédée d’un rejet chez 13 patients. Aucun décès secondaire à l’infection à CMV n’est survenu. Au total, 38,5 % des patients n’ont reçu aucun médicament antiviral en dehors de leur prophylaxie postopératoire initiale.

Une analyse rétrospective a comparé la sécurité et l’efficacité du ganciclovir à celles du valganciclovir chez 92 patients âgés de 7 mois à 18 ans (âge médian : 9 ans) ayant reçu une greffe du rein et/ou du foie. Tous ces patients ont reçu un traitement par ganciclovir intraveineux 5 mg/kg deux fois par jour pendant 2 semaines à la suite de la greffe. Les patients traités avant 2004 ont reçu ensuite du ganciclovir par voie orale à raison de 30 mg/kg/dose jusqu’à 1 g/ trois fois par jour (n=41), tandis que ceux traités après 2004 ont reçu jusqu’à 900 mg de valganciclovir une fois par jour (n=51). L’incidence globale de l’infection à CMV a été de 16 % (15/92 patients). Le délai de survenue d’une infection à CMV a été similaire entre les deux groupes.

Lors d’une étude randomisée et contrôlée, 100 nouveau-nés (âge ≤ 1 mois) présentant une infection congénitale symptomatique à CMV avec atteinte du SNC ont été traités pendant 6 semaines par 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux toutes les 12 heures ou n’ont reçu aucun traitement. Sur les 100 patients inclus, 42 répondaient à tous les critères de l’étude et ont fait l’objet d’évaluations audiométriques à l’entrée dans l’étude et à 6 mois de suivi. Parmi ces patients, 25 ont reçu du ganciclovir et 17 n’ont reçu aucun traitement. L’audition s’est améliorée ou est demeurée normale à 6 mois par rapport à l’entrée dans l’étude chez 21 des 25 patients du groupe ganciclovir comparativement à 10 des 17 patients témoins (respectivement 84 % et 59 % ; p = 0,06). Aucun des patients du groupe ganciclovir n’a présenté une dégradation de l’audition à 6 mois par rapport à l’entrée dans l’étude, comparativement à 7 patients témoins (p<0,01). Un an après l’entrée dans l’étude, l’audition s’était dégradée chez 5/24 patients du groupe ganciclovir et 13/19 patients témoins (p<0,01). Au cours de l’étude, 29/46 patients du groupe ganciclovir ont présenté une neutropénie, comparativement à 9/43 patients témoins (p<0,1). Neuf patients sont décédés au cours de l’étude, 3 du groupe ganciclovir et 6 du groupe témoin. Aucun décès n’a été lié au médicament de l’étude.

Lors d’une étude randomisée et contrôlée de phase III, 100 nouveau-nés (âgés de 3 à 33 jours ; âge médian : 12 jours) présentant une infection congénitale symptomatique sévère à CMV avec atteinte du SNC ont été traités par 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour pendant 6 semaines (n=48) ou n’ont reçu aucun traitement antiviral (n=52). L’évolution neurodéveloppementale à 6 et 12 mois a été meilleure chez les nourrissons qui avaient été traités par ganciclovir comparé à ceux qui n’avaient pas reçu de traitement antiviral. Bien que les retards aient été moindres et l’évolution neurologique ait été plus normale chez les nourrissons ayant reçu le ganciclovir, la plupart d’entre eux se situaient encore en deçà d’un développement considéré comme normal aux âges de 6 semaines, 6 mois ou 12 mois. La sécurité n’a pas été évaluée dans cette étude.

Une étude rétrospective a évalué l’effet d’un traitement antiviral sur la perte d’audition d’apparition tardive chez de jeunes enfants ayant présenté une infection congénitale à CMV (âge de 4 à 34 mois ; âge moyen 10,3 ± 7,8 mois ; âge médian 8 mois). Cette étude a porté sur 21 jeunes enfants dont l’audition était normale à la naissance, puis s’est dégradée tardivement. Le traitement antiviral a été l’un des suivants :

- ganciclovir intraveineux 5 mg/kg par jour pendant 6 semaines, suivi d’un traitement par valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant 6 semaines puis une fois par jour jusqu’à l’âge d’un an, ou

- valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant 12 semaines puis une fois par jour pendant 9 mois.

Aucun des enfants n’a nécessité un implant cochléaire, et la perte d’audition s’est améliorée pour 83 % des oreilles affectées par une perte d’audition à l’entrée dans l’étude. La survenue d’une neutropénie a été le seul effet indésirable rapporté et l’arrêt du traitement n’a été nécessaire chez aucun patient.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints de sida et de rétinite à CMV et chez des patients ayant reçu une greffe d’organe solide.

Distribution

Le volume de distribution du ganciclovir administré par voie intraveineuse est corrélé au poids corporel. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était compris entre 0,54et 0,87 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % pour des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/ml. Le ganciclovir pénètre dans le liquide céphalorachidien, dans lequel les concentrations observées étaient de 24 à 67 % des concentrations plasmatiques.

Biotransformation

Le ganciclovir est peu métabolisé.

Élimination

Le ganciclovir est principalement éliminé par excrétion rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active de ganciclovir sous forme inchangé. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse est retrouvée sous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivant l’administration. La clairance systémique moyenne a été de 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N = 15) à 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N = 6) et la clairance rénale de 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N = 15) à 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N = 20), correspondant à 90 % à 101 % du ganciclovir administré. La demi-vie a été de 2,73 ± 1,29 (N = 6) à 3,98 ± 1,78 heures (N = 8) chez des sujets sans altération de la fonction rénale.

Linéarité/non-linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux sont linéaires de 1,6 à 5,0 mg/kg.

Patients insuffisants rénaux

La clairance plasmatique totale du ganciclovir est linéairement corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance systémique moyenne a été de 2,1, 1 et 0,3 ml/min/kg chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie d’élimination est plus longue chez les patients insuffisants rénaux et, selon l’état de la fonction rénale, est comprise entre 6 et 17 heures environ (voir rubrique 4.2 pour les modifications de la dose nécessaires chez les patients insuffisants rénaux).

Patients insuffisants rénaux sous hémodialyse

La concentration plasmatique du ganciclovir a diminué d’environ 50 % après une administration intraveineuse durant une séance d’hémodialyse de 4 heures.

Durant une hémodialyse intermittente, la clairance estimée du ganciclovir a été de 42 à 92 ml/min, résultant en une demi-vie intra-dialyse de 3,3 à 4,5 heures. La fraction de ganciclovir éliminée durant une seule séance de dialyse a varié de 50 % à 63 %. Les estimations de l’élimination du ganciclovir pour une dialyse continue ont été plus basses (4,0-29,6 ml/min), mais ont indiqué une élimination plus élevée du ganciclovir pendant un intervalle de dose.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux ont été évalués chez des nouveau-nés âgés de 2 à 49 jours à la suite d’une dose de 4 mg/kg (N = 14) et de 6 mg/kg (N = 13). La Cmax moyenne a été de 5,5 ± 6 µg/ml à 4 mg/kg et de 7,0 ± 1,6 mg/ml à 6 mg/kg. Les valeurs moyennes du volume de distribution à l’état d’équilibre (0,7 l/kg) et de la clairance systémique (3,15 ± 0,47 ml/min/kg à 4 mg/kg et 3,55 ± 0,35 ml/min/kg à 6 mg/kg) ont été similaires à celle observées chez des adultes dont la fonction rénale était normale.

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux ont été également étudiés chez des nourrissons et des enfants âgés de 9 mois à 12 ans dont la fonction rénale était normale. Les caractéristiques pharmacocinétiques du ganciclovir ont été identiques après des doses intraveineuses uniques et multiples (toutes les 12 heures) de 5 mg/kg. L’exposition mesurée par l’ASC0-∞ aux jours 1 et 14 a été respectivement de 19,4 ± 7,1 et 24,1 ± 14,6 µg.h/ml, et les valeurs correspondantes de la Cmax ont été de 7,59 ± 3,21 µg/ml (jour 1) et 8,31 ± 4,9 mg/ml (jour 14). L’éventail des expositions a été similaire à celle observée chez les adultes. Les valeurs correspondantes de la clairance systémique moyenne, de la clairance rénale moyenne et de la demi-vie d’élimination moyenne ont été respectivement de 4,66 ± 1,72 ml/min/kg, 3,49 ± 2,40 ml/min/kg et 2,49 ± 0,57 h. Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux chez les nourrissons et les enfants ont été cohérents avec ceux observés chez les nouveau-nés et les adultes.

Patients âgés

Aucune étude n’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin et clastogène dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec la carcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovir a un potentiel carcinogène.

Le ganciclovir altère la fertilité et est tératogène chez l’animal. Sur la base des études menées chez l’animal où le ganciclovir a induit une aspermatogenèse à des expositions systémiques inférieures aux niveaux thérapeutiques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6. Ne pas utiliser de l’eau pour préparations injectables à effet bactériostatique contenant des parabènes (para-hydroxybenzoates), car celle-ci n’est pas compatible avec Cymevan et peut provoquer une précipitation.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Après reconstitution :

La stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 12 heures à 25 °C après dissolution avec de l’eau pour préparations injectables. Ne pas réfrigérer ni congeler.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Après dilution:

La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2 et 8°C (ne pas congeler).

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion Cymevan doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et après dilution, voir rubrique 6.3

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon unidose en verre de 10 ml avec bouchon en caoutchouc siliconé/laminé de résine fluorée et scellage en aluminium avec capsule amovible.

Présenté en boîte de 1 flacon ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Des précautions sont nécessaires pour la manipulation de Cymevan.

Le ganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez l’homme, des précautions doivent être prises lors de sa manipulation. Éviter l’inhalation ou le contact direct de la poudre contenue dans les flacons ou le contact direct de la solution reconstituée avec la peau ou les muqueuses. Les solutions de Cymevan sont alcalines (pH ~11). Si un tel contact se produit, laver abondamment à l’eau et au savon ; rincer les yeux abondamment à l’eau claire.

Préparation du concentré reconstitué :

La totalité de la reconstitution de Cymevan lyophilisé doit être réalisée dans des conditions aseptiques.

1. Otez la capsule afin d’exposer les parties centrales du bouchon en caoutchouc. Prélevez 10 ml d’eau pour préparations injectables dans une seringue, puis les injectez lentement dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon. Ne pas utiliser de l’eau pour préparations injectables à effet bactériostatique contenant des parabènes (para-hydroxybenzoates), car celle-ci est incompatible avec Cymevan.

2. Agitez délicatement le flacon afin de mouiller totalement le produit.

3. Faites tourner délicatement le flacon pendant quelques minutes jusqu’à l’obtention d’une solution reconstituée limpide.

4. Inspectez attentivement la solution reconstituée afin de vérifier que le produit est en solution et pratiquement dépourvu de particules visibles avant dilution dans un solvant compatible. La solution reconstituée de Cymevan est incolore à jaune pâle.

Pour les conditions de conservation du concentré reconstitué, voir rubrique 6.3.

Préparation de la solution finale diluée pour perfusion :

En se basant sur le poids du patient, le volume approprié doit être prélevé du flacon à l’aide d’une seringue puis dilué dans une solution pour perfusion appropriée. Ajoutez un volume de 100 ml de diluant à la solution reconstituée. Les concentrations de solution pour perfusion supérieures à 10 mg/mL ne sont pas recommandées.

Les solutions de chlorure de sodium, de glucose à 5 %, de Ringer ou de Ringer lactate ont été démontrées comme chimiquement ou physiquement compatibles avec Cymevan.

Ne pas mélanger Cymevan avec d’autres produits à administration intraveineuse.

La solution diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant une heure comme indiqué dans la rubrique 4.2. Ne pas administrer par injection intramusculaire ou sous-cutanée, car cela peut provoquer une irritation tissulaire sévère due au pH élevé (~11) de la solution de ganciclovir.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée pour perfusion, voir rubrique 6.3.

Élimination

Pour usage unique exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ROCHE

30, COURS DE L’ILE SEGUIN

92650 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 347 804 4 8: 1 flacon en verre de 10 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 août 1988

Date de dernier renouvellement : 28 avril 2016

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

27 octobre 2016

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I