Résumé des Caractéristiques du Produit

Clarithromycine..................................................................................................................... 500 mg

Elles sont limitées chez l’adulte aux infections dues aux germes définis comme sensibles :

· sinusites aiguës. Compte-tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu’un traitement par une bêta-lactamine est impossible.

o En l’absence d’éléments cliniques évocateurs d’une étiologie pneumococcique.

En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiqués quels que soient la gravité et le terrain.

· en association à un autre antibiotique (amoxicilline ou imidazolé), et à un anti-sécrétoire, éradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse gastro-duodénale.

· au traitement curatif des infections à Mycobacterium avium chez les patients infectés par le VIH (voir rubrique 4.4).

CLARITHROMYCINE RANBAXY 500 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez l’adulte et chez l’enfant à partir de 12 ans.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

Chez l’adulte et l’enfant à partir de 12 ans ayant des fonctions rénale et hépatique normales

Sinusites aiguës, exacerbations des bronchites chroniques, pneumopathies communautaires

Eradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse gastro-duodénale

· clarithromycine 500 mg matin et soir, associé à amoxicilline 1 000 mg matin et soir, et oméprazole 20 mg matin et soir, pendant 7 jours.

· clarithromycine 500 mg matin et soir, associé à amoxicilline 1 000 mg matin et soir, et lansoprazole 30 mg matin et soir, pendant 7 jours.

· L’amoxicilline peut être remplacée par le métronidazole ou le tinidazole à la posologie de 500 mg matin et soir.

· pour le traitement débuté par l’oméprazole : par 20 mg d’oméprazole par jour pendant 3 semaines supplémentaires en cas d’ulcère duodénal évolutif ou 3 à 5 semaines supplémentaires en cas d’ulcère gastrique évolutif.

· pour le traitement débuté par le lansoprazole : par 30 mg de lansoprazole par jour pendant 3 semaines en cas d’ulcère duodénal évolutif ou 3 à 5 semaines supplémentaires en cas d’ulcère gastrique évolutif.

L’efficacité du traitement dépend du respect du schéma posologique, notamment de la prise de la trithérapie durant les 7 premiers jours.

· 1 500 mg/jour chez le sujet d’un poids égal ou inférieur à 50 kg, en deux prises par jour.

Pour des valeurs de la clairance de la créatinine inférieures à 30 mL / min, la dose de clarithromycine doit être réduite de moitié, soit 500 mg une fois par jour, ou 500 mg deux fois par jour pour des infections plus graves. La durée du traitement ne doit pas dépasser 14 jours chez ces patients.

Dans l’infection à Mycobacterium avium, il est recommandé d’utiliser une posologie de 1 000 mg/jour.

En dehors du traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+) pour lequel il est nécessaire de réduire la posologie à 1 000 mg/jour, l’emploi de la clarithromycine n’est pas recommandé. Dans les autres cas et si l’emploi de la clarithromycine est nécessaire (voir rubrique 4.4), il ne semble pas utile de modifier les posologies.

Lorsque la fonction rénale est nettement diminuée, il peut être prudent de réduire la posologie.

L'administration concomitante de clarithromycine avec l'une des substances actives suivantes est contre-indiquée : l’astémizole, le cisapride, le pimozide et la terfénadine. La prise concomitante de ces médicaments avec la clarithromycine peut majorer le risque d'allongement de l'intervalle QT et de troubles du rythme cardiaque graves, incluant tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointe (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante de clarithromycine avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine, méthylergométrine, méthylsergide) est contre-indiquée car ceci pourrait entraîner un ergotisme.

La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients ayant des antécédents d'allongement de l’intervalle QT (allongement congénital ou documenté) ou d'arythmie cardiaque ventriculaire, y compris torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être utilisée en association avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) qui sont intensément métabolisés par le CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine), en raison d’une augmentation du risque de myopathie (y compris rhabdomyolyse) (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine est déconseillée chez les patients présentant une hypokaliémie (risque d'allongement de l'intervalle QT).

La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, en combinaison avec une insuffisance rénale.

Comme pour les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, la clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients prenant de la colchicine.

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

La clarithromycine est éliminée essentiellement par le foie. Il faut donc prendre des précautions particulières lors de l'administration de la clarithromycine aux patients présentant une insuffisance hépatique et aussi chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Des cas d'insuffisance hépatique fatale (voir rubrique 4.8) ont été rapportés chez certains patients, dont certains pourraient avoir eu une maladie hépatique préexistante ou avoir pris d'autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être informés d'arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et symptômes d’une maladie hépatique se développent, tels que l'anorexie, un ictère, des urines foncées, un prurit ou un abdomen sensible.

Des colites pseudomembraneuses, légères à très sévères, ont été observées avec presque tous les agents anti-infectieux, y compris les macrolides. Des diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportées avec presque tous les antibiotiques, y compris la clarithromycine, et peuvent aller de la diarrhée légère à la colite fatale. Le traitement par des antibiotiques modifie la flore normale du côlon, ce qui peut conduire à la prolifération de Clostridium difficile. Les DACD doivent être considérées chez tous les patients qui présentent une diarrhée après l'utilisation d'antibiotiques. Une attention particulière doit être portée à l’historique médicamenteux du patient car les DACD ont été signalées plus de deux mois après l'administration d’antibiotiques. Par conséquent, l'arrêt du traitement à la clarithromycine doit être envisagé indépendamment de l'indication. Un contrôle microbiologique doit être effectué et un traitement adéquat lancé. Les médicaments inhibant le péristaltisme doivent être évités.

Des rapports post-commercialisation ont mis en évidence la toxicité de la colchicine lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine, particulièrement chez les sujets âgés. Certains de ces cas sont survenus chez des patients avec une insuffisance rénale. Des cas de décès ont été rapportés chez certains de ces patients (voir rubrique 4.5). L'administration concomitante de colchicine et de clarithromycine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La prudence est recommandée en ce qui concerne l'administration concomitante de clarithromycine et de triazolobenzodiazépines, comme le triazolam et le midazolam (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée en ce qui concerne l'administration concomitante de clarithromycine et d'autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminosides. Une surveillance de la fonction vestibulaire et auditive doit être effectuée pendant et après le traitement.

Prolongation de l’intervalle QT : Des cas de prolongation de la repolarisation cardiaque et d’allongement de l’intervalle QT, impliquant un risque de survenue d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes, ont été observés lors du traitement avec les macrolides, dont la clarithromycine (voir rubrique 4.8). Dans la mesure où les situations suivantes peuvent amener à un risque accru d’arythmie ventriculaire (incluant des torsades de pointes), la prudence est de rigueur lors du traitement par clarithromycine de :

· Patients présentant une maladie coronarienne, une insuffisance cardiaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquement significative ;

· Patients présentant des troubles électrolytiques tels que l’hypomagnésémie. La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients présentant une hypokaliémie (voir rubrique 4.3) ;

· Patients prenant de façon concomitante d’autres médicaments associés à un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5) ;

· L’administration concomitante de clarithromycine avec l’astémizole, le cisapride, le pimozide et la terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) ;

· La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou documenté, ou des antécédents de troubles du rythme ventriculaires (voir rubrique 4.3).

Pneumonie : Compte tenu de l'émergence d'une résistance de Streptococcus pneumoniae aux macrolides, il est important que les tests de sensibilité soient effectués lors de la prescription de clarithromycine pour une pneumonie communautaire. En cas de pneumonie nosocomiale, la clarithromycine doit être utilisée en combinaison avec d'autres antibiotiques appropriés.

Infections de la peau et des tissus mous de sévérité légère à modérée : Ces infections sont le plus souvent causées par Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, qui peuvent tous deux être résistants aux macrolides. Par conséquent, il est important que des tests de sensibilité soient effectués. Dans les cas où les bêta-lactamines ne peuvent pas être utilisés (par exemple en cas d’allergie), d'autres antibiotiques peuvent être utilisés et la clindamycine peut être le médicament de premier choix. À l'heure actuelle, les macrolides sont considérés comme jouant un rôle dans certaines infections de la peau et des tissus mous, telles que celles causées par Corynebacterium minutissimum, l’acné, et l'érysipèle et dans les situations où un traitement à la pénicilline ne peut pas être utilisé.

En cas de sévères réactions d'hypersensibilité aiguë, telles que anaphylaxie, syndrome de Stevens-Johnson, et nécrolyse épidermique toxique, le traitement à la clarithromycine doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être initié en urgence.

Une attention particulière doit être portée chez les patients soumis à un traitement avec d'autres médicaments connus pour être un substrat du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) : L'utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La prudence est recommandée lorsque l’on prescrit de la clarithromycine avec d’autres statines. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de la clarithromycine et des statines. Les patients doivent être surveillés pour tout signe ou symptôme de myopathie. Dans les situations où l’utilisation concomitante de clarithromycine avec des statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible de statine. L'utilisation d'une statine qui ne dépend pas du CYP3A (par exemple, la fluvastatine) peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Hypoglycémiants oraux / insuline : L'utilisation concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémiants oraux (tels que les sulfonylurées) et/ou d’insuline peut provoquer une hypoglycémie importante. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants oraux : Il existe un risque d'hémorragie sérieuse et d’élévations significatives du Ratio International Normalisé (INR) et du temps de prothrombine lorsque la clarithromycine est co-administrée avec la warfarine (voir rubrique 4.5). L’INR et les temps de prothrombine doivent être fréquemment surveillés chez les patients recevant concomitamment de la clarithromycine et des anticoagulants oraux.

Le traitement des infections dues à H. pylori par tout antibiotique, tel que la clarithromycine, peut favoriser la prolifération de micro-organismes résistants.

L'utilisation prolongée ou répétée de clarithromycine, ou d’autres antibiotiques, peut conduire à la prolifération de germes (bactéries ou champignons) non sensibles. En cas de surinfections, un traitement approprié doit être instauré.

Il convient de prendre en compte la possibilité de résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides ainsi que la lincomycine et la clindamycine.

Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+), et afin de limiter l’émergence de souches résistantes, la clarithromycine doit être utilisée :

· uniquement en curatif du fait également de l’absence d’étude en prophylaxie.

Ne pas associer à d’autres médicaments ototoxiques, et en particulier les aminosides.

Un audiogramme devra être réalisé et une modification posologique envisagée en cas de survenue d’acouphènes ou de baisse de l’acuité auditive.

En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’administration de la clarithromycine n’est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie alors une surveillance régulière des tests hépatiques.

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), l’allongement de la demi-vie impose soit un espacement des prises, soit une réduction de la posologie.

Chez le sujet âgé, l’allongement de la demi-vie et l’augmentation des surfaces sous courbes des concentrations plasmatiques n’impliquent théoriquement pas de surveillance particulière, compte tenu de la durée courte du traitement (voir rubrique 5.2 « Propriétés pharmacocinétiques » / paragraphe « Elimination »).

Des niveaux élevés de cisapride ont été rapportés chez des patients recevant de la clarithromycine et du cisapride concomitamment. Cela peut entraîner un allongement de l'intervalle QT et des arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes. Des effets similaires ont été observés chez les patients prenant concomitamment du pimozide et de la clarithromycine (voir rubrique 4.3).

Les macrolides ont été signalés comme modifiant le métabolisme de la terfénadine, ce qui se traduit par des niveaux élevés de terfénadine parfois associés à des arythmies cardiaques telles qu’un allongement de l’intervalle QT, une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes (voir rubrique 4.3). Dans une étude menée chez 14 volontaires sains, l'administration concomitante de clarithromycine et de terfénadine a entraîné une augmentation de deux à trois fois de la concentration sérique du métabolite acide de la terfénadine et un prolongement de l'intervalle QT, qui n'a été suivi d’aucun effet cliniquement décelable. Des effets similaires ont été observés lors de l'administration concomitante d'astémizole et d'autres macrolides.

Des rapports post-commercialisation de clarithromycine ont mis en évidence que l'administration concomitante de clarithromycine avec de l'ergotamine ou de la dihydroergotamine a été associée à un ergotisme aiguë. Ces symptômes se caractérisent par des vasospasmes, une ischémie des extrémités et d'autres tissus, y compris le système nerveux. L'administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante de clarithromycine avec de la lovastatine ou de la simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) car ces statines sont intensément métabolisées par le CYP3A4, et un traitement concomitant avec la clarithromycine augmente leur concentration plasmatique, ce qui augmente le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de la clarithromycine concomitamment avec ces statines. Si le traitement avec la clarithromycine ne peut être écarté, la prise de lovastatine ou simvastatine doit être suspendue pendant le traitement.

La prudence est recommandée lorsque l’on prescrit de la clarithromycine avec d’autres statines. Dans les situations où l’utilisation concomitante de clarithromycine avec des statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible de statine. L’utilisation d’une statine qui n’est pas dépendante du métabolisme du CYP3A (par exemple la fluvastatine) doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés pour tout signe ou symptôme de myopathie.

Les médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis) peuvent induire le métabolisme de la clarithromycine. Cela peut entraîner des niveaux sous-thérapeutiques de clarithromycine conduisant à une efficacité réduite. En outre, il pourrait être nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques de l'inducteur du CYP3A, qui pourraient augmenter en raison de l'inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir aussi l’information produit de l'inhibiteur du CYP3A4 administré). L'administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine a entraîné une augmentation du taux sérique de rifabutine et une diminution du taux sérique de clarithromycine avec une augmentation du risque d'uvéite.

Les médicaments suivants sont connus, ou soupçonnés, pour affecter les concentrations sanguines de clarithromycine. Une adaptation de la posologie de la clarithromycine ou un examen des traitements alternatifs peuvent être nécessaires.

De puissants inducteurs du système métabolique du cytochrome P450, comme l'éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, la rifabutine, et la rifapentine peuvent accélérer le métabolisme de la clarithromycine et donc réduire les taux plasmatiques de clarithromycine, tout en augmentant ceux de la 14-hydroxyl-clarithromycine, un métabolite également microbiologiquement actif. Etant donné que les activités microbiologiques de la clarithromycine et de la 14-hydroxyl-clarithromycine sont différentes pour différentes bactéries, l'effet thérapeutique visé pourrait être compromis lors de l'administration concomitante de clarithromycine et d'inducteurs enzymatiques.

L’étravirine a réduit l’exposition à la clarithromycine ; cependant, les concentrations de métabolite actif 14-OH-clarithromycine ont été augmentées. La 14-OH-clarithromycine ayant une activité réduite sur le complexe Mycobacterium avium, l’activité totale contre ce pathogène peut être altérée ; des alternatives à la clarithromycine doivent donc être envisagées pour le traitement des infections à Mycobacterium avium.

L'administration concomitante de fluconazole (200 mg par jour) et de clarithromycine (500 mg, deux fois par jour) chez 21 volontaires sains a conduit à l'augmentation de la concentration minimum de clarithromycine à l'état d'équilibre moyen (C_min) et de l'aire sous la courbe (ASC) de 33 % et 18 % respectivement. Les concentrations à l'état d'équilibre du métabolite actif 14-hydroxyl-clarithromycine n'ont pas été modifiées significativement par l'administration concomitante avec le fluconazole. Aucun ajustement posologique de la clarithromycine n’est nécessaire.

Une étude pharmacocinétique a montré que l'administration concomitante du ritonavir (200 mg, toutes les 8 heures) et de la clarithromycine (500 mg, toutes les 12 heures) a entraîné une inhibition marquée du métabolisme de la clarithromycine. La C_max de la clarithromycine a été augmentée de 31 %, la C_min de 182 % et l’ASC de 77 %, lors de l’administration simultanée avec le ritonavir. La formation du métabolite actif 14-hydroxyl-clarithromycine a été presque complètement inhibée. Du fait du large index thérapeutique de la clarithromycine, une réduction du dosage n'est pas nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée. La dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Des doses quotidiennes de clarithromycine supérieures à 1 g ne doivent pas être co-administrées avec le ritonavir.

Des ajustements posologiques similaires devraient être envisagés chez les patients ayant une fonction rénale réduite lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris l'atazanavir et le saquinavir (voir la section ci-dessous, les interactions médicamenteuses bidirectionnelles)

La co-administration de clarithromycine, connue pour inhiber l’enzyme métabolique CYP3A, et un médicament principalement métabolisé par l’enzyme CYP3A peut être associée à des élévations des concentrations de ces médicaments qui pourraient augmenter ou prolonger des effets thérapeutiques et des effets indésirables de ce médicament. La clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant un traitement avec d'autres médicaments connus pour être des substrats de l’enzyme CYP3A, surtout si le substrat de l’enzyme CYP3A a une marge de sécurité étroite (par exemple la carbamazépine) et/ou si le substrat est largement métabolisé par l'enzyme.

Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires et, si possible, les taux sériques des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A doivent être étroitement surveillés chez les patients recevant concomitamment la clarithromycine.

Les médicaments ou classes de médicaments suivants sont connus ou soupçonnés pour être métabolisés par la même isoenzyme CYP3A : alprazolam, astémizole, carbamazépine, cilostazol, cisapride, cyclosporine, disopyramide, alcaloïdes de l'ergot de seigle, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam, oméprazole, anticoagulants oraux (warfarine), antipsychotiques atypiques (par ex. quétiapine), pimozide, quinidine, rifabutine, sildénafil, simvastatine, tacrolimus, terfénadine, triazolam et vinblastine ; cette liste n’est pas exhaustive. Les médicaments qui interagissent par des mécanismes similaires au travers d’autres isoenzymes au sein du système du cytochrome P450 comprennent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.

Des rapports post-commercialisation ont mis en évidence des cas de torsade de pointes chez les patients co-traités avec la clarithromycine et la quinidine ou le disopyramide. Des électrocardiogrammes doivent être réalisés pour surveiller l’intervalle QT lors de la co-administration de clarithromycine avec ces médicaments. Il est recommandé d'assurer une surveillance étroite des concentrations plasmatiques de quinidine et de disopyramide au cours du traitement par clarithromycine.

Après commercialisation, il a été rapporté des cas d’hypoglycémie suite à l’administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide. Les taux de glucose dans le sang doivent donc être surveillés lors de l’administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide.

Avec certains hypoglycémiants oraux tels que le natéglinide et le répaglinide, il peut y avoir une inhibition de l’enzyme CYP3A par la clarithromycine, ce qui peut entrainer une hypoglycémie en cas d’utilisation concomitante. Une surveillance étroite du glucose est recommandée.

La clarithromycine (500 mg, toutes les 8 heures) a été administrée en association avec l'oméprazole (40 mg par jour) à des sujets adultes sains. Les taux plasmatiques à l'état d’équilibre de l'oméprazole ont augmenté (C_max et l'ASC_0-24, et t_{1 / 2}ont respectivement augmenté de 30%, 89% et 34%), du fait de l'administration concomitante de clarithromycine. La valeur moyenne quotidienne du pH gastrique passe de 5.2 (oméprazole seul) à 5.7 (oméprazole + clarithromycine).

Chacun de ces inhibiteurs de la phosphodiestérase est métabolisé, au moins en partie, par le CYP3A et celui-ci peut être inhibé par la clarithromycine pendant une administration concomitante. L'administration concomitante de la clarithromycine avec sildénafil, tadalafil et vardénafil peut augmenter l'exposition à ces inhibiteurs de phosphodiestérase. Il faudra envisager une diminution des dosages de sildénafil, tadalafil et vardénafil lors d'une association avec la clarithromycine.

Les résultats des études cliniques indiquent qu'il y a une modeste, mais statistiquement significative (p ≤ 0,05), augmentation des taux sériques de la théophylline ou de la carbamazépine lorsque l'un de ces médicaments a été administré de façon concomitante avec la clarithromycine. Une réduction de la dose peut être nécessaire.

Le métabolisme principal de toltérodine se fait par le biais de l'isoforme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Cependant, une partie de la population est déficiente en CYP2D6 et la voie métabolique décrite pour ces patients est via le CYP3A. Chez ces patients, tout comme chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A tels que la clarithromycine conduit à des concentrations plasmatiques significativement augmentées de toltérodine. Il est donc conseillé de réduire la posologie de toltérodine chez ces patients.

L'administration concomitante du midazolam et des comprimés de clarithromycine (500 mg, deux fois par jour) augmente de façon significative l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam d'un facteur 2,7 par voie intraveineuse et d'un facteur 7 par voie orale. L'association de midazolam et de clarithromycine est donc déconseillée par voie orale. Afin d'ajuster la posologie du midazolam, une surveillance attentive du patient est conseillée si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à la clarithromycine.

La même précaution est conseillée pendant une association à d'autres benzodiazépines surtout celles métabolisées par l'enzyme CYP3A tels que le triazolam et l'aprazolam. Une interaction entre la clarithromycine et les benzodiazépines non-métabolisées (témazépame, nitrazépame, lorazépame) par le CYP3A n'est probablement pas à prévoir.

Des effets sur les interactions médicamenteuses et sur le système nerveux central (SNC) (par exemple, la somnolence et la confusion) ont été rapportés dans des rapports post-commercialisation concernant l'utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Le suivi du patient pour ces effets est donc suggéré.

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clarithromycine avec d’autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminosides (voir rubrique 4.4).

La colchicine est à la fois un substrat du CYP3A et du transporteur d'efflux, la P-glycoprotéine (P-gp). Etant donné que la clarithromycine et d'autres macrolides sont des inhibiteurs connus du CYP3A et de la P-gp, leurs inhibitions peuvent entraîner une augmentation de l'exposition à la colchicine en cas d'administration concomitante de clarithromycine et de colchicine (voir rubrique 4.3 et 4.4).

La digoxine est considérée comme étant un substrat du transporteur d'efflux, la P-glycoprotéine (P-gp). La clarithromycine est connue pour inhiber la P-gp. Lorsque la clarithromycine et la digoxine sont administrées en même temps, l'inhibition de la P-gp par la clarithromycine peut entraîner une exposition accrue à la digoxine. Des concentrations sériques élevées de digoxine chez les patients recevant la clarithromycine et la digoxine en association ont également été signalées lors de la surveillance post-commercialisation. Certains patients ont présenté des signes cliniques relatifs à une toxicité à la digoxine, y compris des arythmies potentiellement mortelles. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées attentivement chez les patients recevant de la digoxine et de la clarithromycine simultanément.

Une administration orale et simultanée de la clarithromycine et de la zidovudine chez des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution des concentrations de zidovudine à l'état d'équilibre. Etant donné que la clarithromycine semble interférer avec l'absorption de la zidovudine administrée simultanément par voie orale, cette interaction peut être en grande partie évitée en espaçant les prises de clarithromycine et de zidovudine d’un intervalle de 4 heures. Cette interaction ne semble pas se produire chez les enfants infectés par le VIH et prenant une suspension de clarithromycine concomitamment à la zidovudine ou à la didésoxyinosine. Cette interaction est peu probable lorsque la clarithromycine est administrée par perfusion intraveineuse.

Des rapports spontanés ou des publications ont révélé des interactions entre les inhibiteurs du CYP3A (y compris la clarithromycine) avec des médicaments non-connus comme étant métabolisés par le CYP3A (y compris la phénytoïne et le valproate).

Une détermination des taux sériques de ces médicaments est donc recommandée en cas d'administration concomitante avec de la clarithromycine. Une augmentation des concentrations sériques a été rapportée.

La clarithromycine et l'atazanavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. Une co-administration de clarithromycine (500 mg, deux fois par jour) et d'atazanavir (400 mg, une fois par jour) a doublé l'exposition à la clarithromycine et a diminué de 70 % l'exposition à la 14-hydroxyl-clarithromycine, avec une augmentation de 28 % de l'ASC de l'atazanavir. Compte tenu de la large marge thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 %.

Chez les patients pour lesquels la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75 %. Dans ces cas, une autre présentation de clarithromycine peut être plus adaptée comme les sachets et les suspensions pédiatriques (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Il est déconseillé de co-administrer des doses de plus de 1 000 mg de clarithromycine avec des inhibiteurs de protéase.

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clarithromycine avec des inhibiteurs calciques métabolisés par le CYP3A4 (par ex vérapamil, amlodipine, diltiazem) du fait du risque d’hypotension. Les concentrations plasmatiques de clarithromycine mais aussi des inhibiteurs calciques peuvent augmenter suite à cette interaction. Une hypotension, une bradyarythmie et une acidose lactique ont été observées chez des patients prenant concomitamment de la clarithromycine et du vérapamil.

La clarithromycine et l'itraconazole sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A conduisant à une interaction médicamenteuse bidirectionnelle: la clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques de l'itraconazole et d'autre part l'itraconazole peut également augmenter les taux plasmatiques de clarithromycine.

Les patients prenant de l'itraconazole et de la clarithromycine conjointement devront être étroitement surveillés en cas d'apparition de signes ou de symptômes suggérant une augmentation ou une prolongation de l'effet pharmacologique.

La clarithromycine et le saquinavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs du CYP3A avec une mise en évidence d'une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. Chez douze volontaires sains, une administration concomitante de clarithromycine (500 mg, deux fois par jour) et de saquinavir (capsule molle de gélatine, 1 200 mg, trois fois par jour) a conduit à des valeurs 177 % et 187 % plus élevées pour l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre et pour la concentration maximale (C_max) du saquinavir comparativement au saquinavir seul. Dans cette association, les valeurs de l'ASC et de la C_max pour la clarithromycine étaient environ 40 % plus élevées comparativement à la clarithromycine seule. Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses en cas d'administration concomitante pour un temps défini et pour les présentations et dosages déjà étudiés.

Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec la forme capsule molle de gélatine pour le saquinavir ne pourraient pas être représentatives de celles observées avec les gélules de gélatine. Les données pharmacocinétiques constatées dans les études effectuées avec le saquinavir seul ne pourraient pas être représentatives de celles observées lors d'une bithérapie saquinavir/ritonavir. Il est nécessaire de tenir compte des effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine pendant une administration concomitante du saquinavir avec le ritonavir.

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du co-trimoxazole et de certaines céphalosporines.

L'innocuité de la clarithromycine lors de l’utilisation pendant la grossesse n'a pas été établie. Sur la base des divers résultats obtenus à partir d'études menées chez la souris, le rat, le lapin et le singe, la possibilité d'effets néfastes sur le développement embryo-fœtal ne peut être exclue. Par conséquent, il ne faut utiliser la clarithromycine pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

L'innocuité de la clarithromycine lors de l’utilisation pendant l'allaitement des nourrissons n'a pas été établie. La clarithromycine passe dans le lait maternel.

Chez l’enfant et l’adulte, les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement par la clarithromycine sont des douleurs abdominales, de la diarrhée, des nausées, des vomissements et une altération du goût. Ces effets indésirables sont généralement d'intensité légère et sont compatibles avec le profil de sécurité connu des macrolides (voir la section b de la rubrique 4.8).

Au cours des essais cliniques, il n'y a pas eu de différences significatives dans l'incidence de ces troubles gastro-intestinaux entre les groupes de patients ayant ou non des infections à mycobactéries préexistantes.

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et depuis la commercialisation de la clarithromycine sous ses différentes formes (comprimés à libération immédiate, granulés pour suspension buvable, poudre pour solution injectable, comprimés à libération prolongée et comprimés à libération modifiée).

Les réactions considérées comme au moins possiblement liées à la clarithromycine sont affichées par classe de système d'organes et fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1, 000 à <1/100) et fréquence indéterminée (réactions observées depuis la commercialisation du produit dont la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité lorsque la gravité peut être évaluée.

*Classe de système d’organes*	*Très fréquent*	*Fréquent*	*Peu fréquent*	*Fréquence indéterminée*
*Infections et infestations*			Cellulite¹, candidose, gastro-entérite², infection³, infection vaginale	Colite pseudomembraneuse, érysipèle
*Affections hématologiques et du système lymphatique*			Leucopénie, neutropénie ⁴, thrombocytose³, éosinophilie⁴	Agranulocytose, thrombocytopénie
*Affections du système immunitaire*			Réactions anaphylactoïdes¹, hypersensibilité	Réactions anaphylactiques, angiœdème
*Affections du métabolisme et de la nutrition*			Anorexie, perte d’appétit
*Affections psychiatriques*		Insomnie	Anxiété, nervosité³,	Troubles psychotiques, confusion, dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucination, rêves anormaux, manie
*Affections du système nerveux*		Dysgueusie, céphalées, altération du goût	Perte de conscience¹, dyskinésie¹, sensations vertigineuses, somnolence⁶, tremblements	Convulsion, agueusie, parosmie, anosmie, paresthésie
*Affections de l’oreille et du labyrinthe*			Vertiges, altération de l’audition, acouphènes	Surdité
*Affections cardiaques*			Arrêt cardiaque¹, fibrillation auriculaire¹, prolongement de l’intervalle QT⁷, extrasystoles¹, palpitations	Torsade de pointes⁷, tachycardie ventriculaire⁷, fibrillation ventriculaire
*Affections vasculaires*		Vasodilatation¹		Hémorragie⁸
*Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales*			Asthme¹, épistaxis², embolie pulmonaire¹
*Affections gastro-intestinales*		Diarrhée⁹, vomissements, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales	Œsophagites¹, reflux gastro-oesophagien², gastrites, proctalgie², stomatites, glossites, distension abdominale⁴, constipation, bouche sèche, éructations, flatulences	Pancréatites aiguës, décoloration de la langue et des dents
*Affections hépatobiliaires*		Anormalités du test de la fonction hépatique	Cholestase⁴, hépatite⁴, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la gamma-glutamyltransferase⁴ (gamma-GT)	Insuffisance hépatique¹⁰, jaunisse hépatocellulaire
*Affections de la peau et du tissu sous-cutané*		Rash, hyperhidrose	Dermatite bulleuse¹, prurit, urticaire, rash maculo-papulaire³	Syndrome de Stevens-Johnson⁵, nécrolyse épidermique toxique ⁵, rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), acné
*Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs*			Spasmes musculaires³, rigidité musculo-squelettique¹, myalgie²	Rhabdomyolyse^2,11, myopathie
*Affections du rein et des voies urinaires*			Augmentation de la créatininémie¹, augmentation de l’hématurie¹	Insuffisance rénale, néphrite interstitielle
*Troubles généraux et anomalies au site d’injection*	Phlébite au site d’injection¹	Douleur au site d’injection¹, inflammation au site d’injection¹	Malaise⁴, pyrexie³, asthénie, douleur à la poitrine⁴, frissons⁴, fatigue⁴
*Investigations*			Ratio albumine/globuline anormal ¹, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine⁴, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine⁴	Augmentation de l’INR⁸, prolongation du temps de prothrombine⁸, couleur des urines anormale

¹Effets indésirables rapportés uniquement pour la poudre pour solution injectable

² Effets indésirables rapportés uniquement pour les comprimés à libération prolongée

³ Effets indésirables rapportés uniquement pour les granulés pour suspension buvable

⁴ Effets indésirables rapportés uniquement pour les comprimés à libération immédiate

Une phlébite au site d'injection, une douleur au site d'injection, une douleur au site de ponction vasculaire, et une inflammation au site d'injection sont spécifiques à la clarithromycine administrée par voie intraveineuse.

Dans certains des cas de rhabdomyolyse, la clarithromycine a été administrée de façon concomitante avec des statines, des fibrates, de la colchicine ou de l'allopurinol (voir rubrique 4.3 et 4.4).

Des rapports post-commercialisation ont mis en évidence des interactions médicamenteuses et des effets sur le système nerveux central (SNC) (par exemple, somnolence et confusion) lors de l'administration concomitante de clarithromycine et de triazolam. Le suivi du patient dans le cadre d’une augmentation des effets pharmacologiques sur le système nerveux central est préconisé (voir rubrique 4.5).

Des comprimés à libération prolongée ont été retrouvés dans les selles de certains patients. Il s’agissait, pour la plupart, de patients présentant des problèmes gastro-intestinaux fonctionnels ou anatomiques (y compris iléostomie ou colostomie) et présentant donc des temps de transits gastro-intestinaux diminués. Dans plusieurs des cas qui ont été rapportés, les résidus de comprimés ont été retrouvés dans un contexte de diarrhée. Les patients qui présentent des résidus de comprimés dans les selles et dont l’état ne s’améliore pas doivent prendre leur traitement par clarithromycine sous une autre forme (par exemple, sous forme de suspension buvable) ou bien suivre un autre traitement antibiotique.

Populations particulières : Les effets indésirables observés chez les patients immunodéprimés sont présentés en section e).

Chez les enfants âgés de 6 mois à 12 ans, les essais cliniques ont été effectués en utilisant la clarithromycine en suspension orale. Par conséquent, les enfants de moins de 12 ans doivent utiliser la clarithromycine sous cette forme (granulés pour suspension buvable). En raison d’un manque de données concernant l’utilisation de la forme IV chez les patients âgés de moins de 18 ans, cette forme ne peut pas être recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants sont censés être les mêmes que chez les adultes.

Chez les patients immunodéprimés, ou atteints du SIDA, traités sur de longues durées avec des doses plus élevées de clarithromycine pour des infections mycobactériennes, il était souvent difficile de distinguer les effets indésirables pouvant être associés à la clarithromycine de ceux provenant du Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) ou d'une maladie intercurrente.

Chez les patients adultes traités par des doses quotidiennes totales de 1 000 mg et 2 000 mg de clarithromycine, les effets indésirables les plus fréquents ont été: nausées, vomissements, altération du goût, douleurs abdominales, diarrhée, éruption cutanée, flatulences, maux de tête, constipation, troubles de l'audition, augmentation de la transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et de la transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT). Des effets indésirables plus rares incluaient des dyspnées, des insomnies et la bouche sèche. Les fréquences étaient comparables chez les patients traités avec 1 000 mg et 2 000 mg, mais étaient généralement environ 3 à 4 fois plus fréquentes chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes totales de 4 000 mg de clarithromycine.

Chez ces patients immunodéprimés, les évaluations des valeurs de laboratoire ont été effectuées en analysant les valeurs dépassant le seuil de sévérité (c'est à dire l'extrême limite haute ou basse) pour l'essai spécifié. Sur la base de ces critères, environ 2% à 3% de ces patients qui ont reçu quotidiennement 1 000 ou 2 000 mg de clarithromycine ont eu des niveaux anormalement élevés de SGOT et de SGPT, et anormalement bas de globules blancs et de plaquettes. Un faible pourcentage de patients de ces deux groupes de dosage a également eu des niveaux élevés de sang dans l’urine. Une fréquence légèrement plus élevée des valeurs anormales a été observée chez les patients ayant reçu 4 000 mg par jour, pour tous les paramètres sauf pour les globules blancs.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Des rapports indiquent que l’ingestion d'une grande quantité de clarithromycine peut provoquer des symptômes gastro-intestinaux. Un patient avec des antécédents de trouble bipolaire a ingéré huit grammes de clarithromycine, celui-ci a exhibé un changement de son état mental, des comportements paranoïaques, une hypokaliémie et une hypoxémie.

Les effets indésirables accompagnant un surdosage doivent être pris en charge et traités par l'élimination rapide du médicament non absorbé et par la mise en place de mesures d’urgence appropriées. Comme avec d'autres macrolides, les taux sériques de clarithromycine ne peuvent pas être réduits par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale.

La clarithromycine est un antibiotique bactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C14).

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques	50 - 70 %
Lactobacillus
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable	30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae	35 - 70 %
Streptococcus pyogenes	16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Helicobacter pylori	10 - 20 %
Legionella
Moraxella
Neisseria
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides	30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus	30 - 40 %
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycobactéries
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum
Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus influenzae**
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Leptotrichia
Autres
Mycoplasma hominis

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

L’antibiotique est retrouvé dans le sérum dès la 60^ème minute. Après prise unique de 250 mg, le pic sérique se situe vers 1,7 heures pour la clarithromycine et 2,2 heures pour son métabolite 14- hydroxylé. La biodisponibilité absolue est de 55%.L’absorption du comprimé n’est pas influencée par la prise d’aliments.

Les concentrations sériques* de la molécule-mère et du métabolite, ainsi que l’activité antibactérienne totale (dosage microbiologique**), chez le sujet normal à l’état d’équilibre (vers J4) après prises répétées sont les suivantes (coefficient d’accumulation: 1,5 à 2) :

En administration répétée, à la 12^ème heure, les concentrations résiduelles sont d’environ 0,2 µg/ml après 250 mg et 0,7 µg/ml après 500 mg. A la dose de 250 mg, la demi-vie d’élimination de la clarithromycine est de 3,8 heures et celle de la 14-hydroxy clarithromycine de 5,8 heures. Après prises répétées, l’état d’équilibre est atteint le 4^ème jour.

Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67% et celui du métabolite actif est de 57 à 48% en fonction des concentrations plasmatiques.

Le volume de distribution est d’environ de 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 µg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 µg/ml dans les amygdales et environ 0,9 µg/ml dans les liquides interstitiels.

Les macrolides pénètrent et s’accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Ces propriétés expliquent l’activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.

La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.

La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu’il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L’augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fraction de 14-OH clarithromycine (à l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques du 14-OH clarithromycine sont d’environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg x 2 et d’environ 27% après 500 mg x 2. cf : Distribution).

· Chez l’homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9% de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4% sous forme de clarithromycine et 13,7% sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l’essentiel de l’excrétion urinaire de la clarithromycine,

· l’élimination fécale d’une dose unique de 250 mg est de 40,2%, la molécule mère représentant 4,4% de la dose. L’essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites,

· l’augmentation des doses accroît l’élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangé.

En cas d’insuffisance rénale, l’excrétion de la clarithromycine et surtout du 14-OH clarithromycine est diminuée avec élévation des concentrations maximales, concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d’élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d’accumulation important.

En cas d’insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l’élimination rénale de la clarithromycine et il n’y a pas d’accumulation.

Chez le sujet âgé (>65 ans), il existe une augmentation des Cmax et des concentrations résiduelles liée à un allongement de la demi-vie de la clarithromycine (>7,7 h) et surtout du métabolite 14-hydroxylé (14 h). Les surfaces sous courbe des concentrations plasmatiques de clarithromycine sont doubles de celles observées chez le sujet adulte jeune.

Pelliculage : opadry jaune 20H52875 [hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), vanilline, propylène glycol, laque aluminique de jaune de quinoléïne (E104), talc, dioxyde de titane (E171)].