Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 14/12/2016

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Racécadotril………………………………………………………………………………………………175 mg

pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 139.6 mg (soit 0,4 mmol) de lactose anhydre, équivalent à 144,1 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique section 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur blanche, sans marquage.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TIORFANOR est indiqué dans le traitement symptomatique des diarrhées aiguës chez l’adulte, en complément des mesures diététiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Médicament réservé à l’adulte.

Adulte :

Dans le traitement de la diarrhée aigüe, un comprimé d’emblée, quel que soit le moment, puis un comprimé matin et soir, soit 2 comprimés par jour.

Le traitement sera poursuivi jusqu’à l’obtention de deux selles moulées.

Ne jamais dépasser 7 jours de traitement.

Populations particulières :

Populations pédiatriques :

TIORFANOR 175 mg, comprimé pelliculé, ne doit pas être utilisé chez le nourrisson et chez l’enfant.

Il existe d’autres formes pharmaceutiques de racécadotril adaptées à la population pédiatrique.

Populations âgées :

Un ajustement posologique ne semble pas justifié chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionné à la rubrique 6.1.

· Association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) en cas d’antécédents d’angio-œdème sous IEC (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration de TIORFANOR 175mg ne dispense pas d’une réhydratation si nécessaire.

En présence de signes d’un syndrome dysentérique aigu, tels que la présence de sang dans les selles ou d’une fièvre le racécadotril ne doit pas être utilisé.

Le racécadotril n’a pas été évalué et ne doit pas être utilisé au cours des diarrhées associées aux antibiotiques.

Les données sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale. Ces patients devraient donc être traités avec prudence (voir rubrique 5.2).

La biodisponibilité peut être réduite chez les patients ayant des vomissements prolongés.

Ce médicament contient 139.6 mg (soit 0,4 mmol) de lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Des réactions cutanées ont été rapportées avec l’utilisation de ce médicament. Dans la plupart des cas, ces réactions sont légères et ne requièrent aucun traitement. Cependant dans certaines situations, ces réactions peuvent être sévères et mettre en jeu le pronostic vital; le lien avec la prise de racécadotril ne peut pas être entièrement exclu. Si des réactions cutanées sévères apparaissent, le traitement par racécadotril doit être immédiatement arrêté.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interaction du racécadotril avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angioneurotique (angio-oedème).

Association contre-indiquée :

· en cas d'antécédents d'angio-oedème sous IEC.

Association déconseillée :

· en l’absence d’antécédents d’angio-œdème sous IEC.

La prise concomitante de racécadotril avec le lopéramide ou le nifuroxaxide ne modifie pas la cinétique du racécadotril.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé lors des études de fertilité menées chez les rats mâle et femelle.

Grossesse

Les études sur l’animal n’ont montré aucun effet nocif direct ou indirect concernant la toxicité sur la reproduction. Les données cliniques sur l’utilisation du racécadotril au cours de la grossesse sont très limitées. En conséquence, il est préférable par mesure de prudence d’éviter d’utiliser le TIORFANOR 175 mg au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme.

Allaitement

En l’absence de données sur le passage de racécadotril dans le lait et en raison de ses propriétés pharmacologiques et de l’immaturité du tube digestif du nouveau-né, TIORFANOR 175 mg ne doit pas être administré au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le racécadotril n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans le cadre des études cliniques sur la diarrhée aigüe, les données de 2193 adultes traités avec racécadotril et 282 traités avec placebo sont disponibles.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés plus fréquemment avec le racécadotril qu'avec le placebo au cours des essais cliniques, ou ont été rapportés pendant la période de commercialisation.

Ils sont énumérés par classe de système d'organes et selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (<1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux central

Fréquents : céphalée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents : rash, érythème.

Fréquence indéterminée : Erythème polymorphe, œdème de la langue, de la face, des lèvres ou des paupières, angio-œdème (œdème de Quincke), urticaire, érythème noueux, rash papulaire, prurit, prurigo, toxidermie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Dans les cas de surdosage rapportés, les patients n’ont pas présenté d’effets indésirables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autre antidiarrhéique (médicament antisécrétoire intestinal)

Code ATC : A07XA04. (A : appareil digestif et métabolisme)

Le racécadotril est une prodrogue, qui doit être hydrolysée en son métabolite actif, le thiorphan, qui est un inhibiteur de l’enképhalinase, enzyme de la membrane cellulaire, présente dans différents tissus, dont l’épithélium intestinal.

Cette enzyme contribue à l’hydrolyse de peptides exogènes et endogènes, telles que les enképhalines. Le racécadotril protège ainsi les enképhalines de la dégradation enzymatique, prolongeant ainsi leur action au niveau des synapses enképhalinergiques de l’intestin grêle, réduisant ainsi l’hypersécrétion.

Le racécadotril est un antisécrétoire intestinal pur. Il diminue l’hypersécrétion intestinale d’eau et d’électrolytes, induite par la toxine cholérique ou l’inflammation, sans avoir d’effet sur la sécrétion basale. Il exerce une activité antidiarrhéique rapide, sans modification du temps de transit intestinal.

Le racécadotril n’entraine pas de ballonnement abdominal. Durant les essais cliniques, une constipation secondaire est observée avec la même fréquence dans les groupes racécadotril et placebo.

Par voie orale, l’activité est uniquement périphérique sans effet sur le système nerveux central.

Une étude clinique randomisée, croisée, a montré que le racécadotril 100 mg à la dose thérapeutique (1 gélule) ou à une dose supérieure (4 gélules) n'induit pas de prolongation du QT/QTc chez 56 volontaires sains (contrairement à l'effet observé avec la moxifloxacine, utilisé comme contrôle positif).

Efficacité clinique : Une méta analyse, réalisée sur 2 essais cliniques randomisés, a comparé l’efficacité du racécadotril, sous sa forme comprimés dosés à 175 mg, administré en 2 prises par jour (T175, n=227), et sa forme gélules dosées à 100 mg, administré en 3 prises par jour (C100, n=229), dans le traitement symptomatique des diarrhées aiguës de l’adulte. Le critère principal commun était le nombre total de selles non moulées (NDS) : par rapport à C100, T175 a réduit NDS de -2,0 [-3,21, -0,78], p<0,001. La réduction relative sous T175 versus C100 était de 33%. La durée de la diarrhée - médiane [quartiles] en heures – était respectivement de 20 [5-32] et 26 [9-48] ; le rapport des hazards T175/C100 était de 0,73 [IC 95%: 0,60-0,88], p=0,001: la durée de la diarrhée jusqu’à la dernière selle non moulée était réduite de 27% sous T175 par rapport à C100.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le racécadotril est rapidement absorbé. L’activité sur l’enképhalinase plasmatique apparaît dès la trentième minute.

La biodisponibilité du racécadotril n’est pas modifiée par les repas, mais le pic d’activité est retardé d’environ 1 heure et demie.

Distribution

Après administration orale de racécadotril marqué au ¹⁴C chez des volontaires sains, la concentration de racécadotril était environ 200 fois supérieure dans le plasma que dans les cellules sanguines et environ 3 fois supérieure dans le plasma que dans le volume total de sang. Le racécadotril ne se lie pas aux cellules sanguines de manière importante.

Dans le plasma, le volume apparent moyen de distribution de 66,4 L/Kg démontre une distribution modérée du ¹⁴C dans les autres tissus.

Quatre-vingt-dix pour cent du métabolite actif du racécadotril, (RS)–N–(1–oxo–2–(mercaptométhyl)–3–phénylpropyl) glycine, sont liés aux protéines plasmatiques, principalement, l’albumine. Les propriétés pharmacocinétiques du racécadotril ne sont pas modifiées lors de l’administration de doses répétées ou chez le sujet âgé.

L’amplitude et la durée d’action du racécadotril sont liées à la dose administrée. Le pic d’activité sur l’enképhalinase plasmatique survient environ 2 heures après la prise et correspond à une inhibition de 75% pour une dose de 100 mg.

Pour une dose de 100 mg, la durée d'activité sur l'enképhalinase plasmatique est d'environ 8 heures.

Métabolisme

La demi-vie biologique du racécadotril, déterminée à partir de l'inhibition plasmatique de l'enképhalinase, est de 3 heures.

Le racécadotril est rapidement hydrolysé en thiorphan (RS) –N– (1–oxo–2– (mercaptométhyl) –3–phénylpropyl) glycine, son métabolite actif, lui-même transformé en métabolites inactifs S-méthylthiorphan sulfoxyde, S-methyl tiorfan, acide 2-methanesulfinylmethyl propionique et acide 2-methylsulfanylmethyl propionique, qui ont tous été formés à plus de 10% de l’exposition systémique de la molécule mère.

D'autres métabolites mineurs ont également été détectés et quantifiés dans les urines et les matières fécales.

L'administration répétée de racécadotril n'induit pas d'accumulation dans l'organisme.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inhibiteurs des isoformes du cytochrome CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19.

Les données in vitro montrent que, le racécadotril/thiorfan et ses quatre métabolites inactifs majeurs n'agissent pas de manière significative comme inducteurs des isoformes du cytochrome CYP (famille 3A, 2A6, 286, 2C9/2C19, famille 1A, 2E1) et des enzymes qui se lient à la glucuronyltransférase.

Le racécadotril ne modifie pas la liaison protéique de produits fortement liés aux protéines, tels que tolbutamide, warfarine, acide niflumique, digoxine ou phénytoine.

Chez des patients insuffisants hépatiques (cirrhose, Child-Pugh B), le profil cinétique du métabolite montre les mêmes T_max et T½, et de plus faibles C_max (-65%) et Aire sous la courbe (-29%), par rapport à des sujets sains.

Chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 11 et 39 ml/mn), le profil cinétique du métabolite montre une plus faible C_max (-49%) et de plus grandes Aire Sous la Courbe (+15%) et T½, par rapport à des volontaires sains (clairance de la créatinine > 70 ml/min).

Dans la population pédiatrique, les résultats pharmacodynamiques sont similaires à ceux de la population adulte, avec une C_max atteinte 2 heures 30minutes après l'administration. Il n'y a pas d'accumulation après administration des doses répétées toutes les 8 heures, pendant 7 jours.

Excrétion

Le racécadotril est éliminé via ses métabolites actifs et inactifs. L’élimination est surtout par voie rénale (81.4%), et à moindre degré par voie fécale (environ 8%). L’excrétion par voie pulmonaire n’est pas significative (moins de 1% de la dose).

5.3. Données de sécurité préclinique

L’étude de toxicité chronique de 4 semaines réalisée chez le singe, utile pour l'évaluation de la durée du traitement chez l'homme, n’a mis en évidence aucun effet majeur à des dosages jusqu'à 250 mg/kg/jour, ce qui correspond à une marge de sécurité de 27 (par rapport à l'homme).

D'autres effets précliniques (tels qu'anémie sévère vraisemblablement aplasique, augmentation de la diurèse, cétonurie, diarrhée) ont été observés seulement suite à une exposition chronique de longue durée, à de fortes doses, correspondant à des expositions nettement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme. Leur signification clinique n'est pas connue.

D'autres études de pharmacologie de sécurité n'ont mis en évidence aucun effet nocif sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire et les fonctions respiratoires.

Chez l'animal, le racécadotril renforce l'effet de la butylhyoscine sur le transit intestinal et sur l'effet anticonvulsivant de la phénythoïne.

Le racécadotril ne s'est pas révélé immunotoxique sur la souris traitée pendant 1 mois.

Une exposition de plus longue durée (1 an) chez les singes a montré des infections généralisées et des réponses réduites aux anticorps à la vaccination (à la dose de 500mg/kg/jour) et aucune infection/ dépression immunitaire à 120 mg/kg/jour.

De même, chez le chien traité à la dose de 200 mg/kg/jour pendant 4 semaines, aucun effet majeur n’a été observé et sur une durée de 26 semaines, quelques réactions infectieuses/immunes ont été détectées. Leur signification clinique est méconnue: se référer au paragraphe 4.8.

Aucun effet mutagénique ou clastogénique du racécadotril n'a été détecté lors des tests standards in vivo et in vitro.

Des tests de cancérogénicité n'ont pas été effectués car il s'agit d'un traitement de courte durée.

Etudes de toxicité reproductive et du développement (développement pré-embryonnaire et fertilité, développement pré-natal et post-natal, études de développement embryo-foetal) n'ont révélé aucun effet particulier du racécadotril.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carmellose calcique, hydroxypropylcellulose, cellulose microcristalline, amidon de mais prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY blanc (alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

12 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).