RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 09/01/2017
AZITHROMYCINE MYLAN 250 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Azithromycine....................................................................................................................... 250 mg
Sous forme d'azithromycine monohydraté
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles:
· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.
· surinfections des bronchites aiguës,
· exacerbations des bronchites chroniques,
· infections stomatologiques.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adulte
· angines, infections stomatologiques: 500 mg (2 comprimés) par jour pendant 3 jours. Cette posologie, avec une durée d'administration courte de 3 jours, s'explique par les propriétés pharmacocinétiques particulières de l'azithromycine et le maintien de l'activité, dans ces indications, plusieurs jours après la dernière prise.
· surinfections des bronchites aiguës, exacerbations des bronchites chroniques: 500 mg (2 comprimés) le premier jour puis 250 mg (1 comprimé) les 4 jours suivants. La durée de traitement sera de 5 jours.
· pas de modification de posologie chez le sujet âgé. Les sujets âgés pouvant présenter des conditions pro-arythmiques concomitantes, une attention particulière est recommandée en raison du risque de développement d’une arythmie cardiaque et de torsades de pointe (voir rubrique 4.4).
· même posologie chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne à modérée (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas, en une prise unique journalière.
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :
· hypersensibilité à l'azithromycine, à l'érythromycine, à tout autre antibiotique de type macrolide ou kétolide ou à l'un des excipients mentionné à la rubrique 6.1.,
· association avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine (voir rubriques 4.4 et 4.5),
· association avec le cisapride (voir rubrique 4.5),
· association avec la colchicine (voir rubrique 4.5),
· insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
En raison de la présence de lécithine de soja, ce médicament est contre indiqué en cas d’allergie à l’arachide ou au soja
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des examens de la fonction hépatique devront être réalisés immédiatement en cas de survenue de signes ou de symptômes d’une altération de la fonction hépatique, tels qu’un développement rapide d’une asthénie associée à un ictère, des urines foncées, une tendance aux saignements ou une encéphalopathie hépatique. La prise d’azithromycine doit être arrêtée en cas d’apparition de dysfonctions hépatiques.
En cas de traitement par les dérivés de l'ergot de seigle, certains antibiotiques macrolides administrés concomitamment ont précipité l’ergotisme. Il n’y a pas de données quant à une éventuelle interaction entre l'ergot de seigle et l'azithromycine. Cependant, compte tenu du risque théorique d'ergotisme, les dérivés de l'ergot de seigle et l'azithromycine ne doivent pas être administrés conjointement.
Comme avec tous les antibiotiques, la surveillance de signes de surinfection par des organismes non-sensibles, incluant les champignons, est recommandée.
Des cas de diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) sont rapportés avec l’utilisation de presque tous antibiotiques, dont l’azithromycine. La sévérité de ces diarrhées peut aller d’une diarrhée bénigne jusqu’à une colite pseudomembraneuse pouvant être fatale. Les traitements antibiotiques altèrent la flore normale du côlon, entraînant une prolifération de C.difficile.
C.difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement des DACD. Des souches de C.difficile productrices d’hypertoxines provoquent une augmentation de la morbidité et de la mortalité, car ces infections peuvent être résistantes aux thérapies antimicrobiennes et imposer une colectomie. Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez des patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d’un antibiotique. Une anamnèse médicale attentive est indispensable, puisque des cas de CDAD ont été observés plus de 2 mois après l’arrêt du traitement.
En cas d’insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire < 10 ml/min), une augmentation de 33% de l’exposition systémique à l’azithromycine a été observée (voir rubrique 5.2).
Il n'est pas utile d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/mn). Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/mn, la prescription d'azithromycine doit être prudente.
Des cas de prolongation de la repolarisation cardiaque et d'allongement de l'intervalle QT, impliquant un risque de survenue d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes, ont été observés lors du traitement avec d’autres macrolides, dont l’azithromycine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, étant donné que ces situations peuvent entraîner une augmentation du risque d’arythmies ventriculaires (dont les torsades de pointe) pouvant conduire à un arrêt cardiaque, la prudence est de rigueur lors du traitement de patients présentant des conditions pro-arythmiques (en particulier les femmes et les sujets âgés), notamment les patients :
· Présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou documenté.
· Recevant actuellement un traitement par d’autres substances actives connues pour allonger l’intervalle QT telles que des antiarythmiques de classes IA (quinidine et procainamide) et III (dofetilide, amiodarone et sotalol), le cisapride et la terfénadine; des agents antipsychotiques tels que le pimozide ; des antidépresseurs tels que le citalopram ; et des fluoroquinolones telles que la moxifloxacine et la lévofloxacine.
· Présentant un trouble électrolytique, en particulier dans les cas d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie.
· Présentant une bradycardie cliniquement significative, une arythmie cardiaque, ou une insuffisance cardiaque grave.
Des exacerbations de symptômes de la myasthénie grave et de nouvelles poussées du syndrome myasthénique ont été rapportées chez les patients sous azithromycine (voir rubrique 4.8).
Liés aux excipients
Ce médicament contient de la lécithine de soja et peut provoquer des réactions d’hypersensibilité (urticaire, choc anaphylactique).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations contre-indiquées
+ Cisapride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Colchicine
Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales
+ Dihydroergotamine
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle) (voir rubrique 4.4).
+ Ergotamine
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergotamine) (voir rubrique 4.4).
Associations déconseillées
+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques
(Bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)
Compte tenu du risque théorique d'ergotisme, l’administration concomitante d’azithromycine et de dérivés de l'ergot de seigle n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.
+ Antiacides
Lors d’une étude pharmacocinétique étudiant les effets de l’administration simultanée d’un antiacide et d’azithromycine, aucune incidence sur la biodisponibilité générale n’a été observée, malgré une diminution des pics de concentrations plasmatiques d’azithromycine d’environ 25%. Chez les patients recevant à la fois de l'azithromycine et des antiacides, les médicaments ne doivent pas être administrés simultanément.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
+ Digoxine (substrats P-gp)
L’administration concomitante d’antibiotiques de type macrolides, dont l’azithromycine, avec des substrats de la glycoprotéine P tels que la digoxine, a été rapportée comme induisant une augmentation des concentrations sériques du substrat de la glycoprotéine P par augmentation de l’absorption de la digoxine. Dès lors, chez les patients traités simultanément par l’azithromycine et des substrats P-gp tels que la digoxine, il convient de considérer la possibilité d’une élévation des concentrations sériques du substrat. Une surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par l’azithromycine et après son arrêt doit être effectuée.
+ Atorvastatine
L’administration concomitante d’atorvastatine (10 mg par jour) et d’azithromycine (500 mg par jour) n’a pas altéré les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine (d’après une analyse de l’inhibition de la HMG-CoA réductase). Cependant, des cas de rhabdomyolyse survenus après la commercialisation ont été rapportés chez des patients traités avec de l'azithromycine et des statines.
En effet, il existe un risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant.
Utiliser des doses plus faibles d’hypocholestérolémiant ou une autre statine non concernée par ce type d’interaction.
+ Anticoagulants oraux de type coumarinique (type Antivitamines K)
Lors d’une étude d’interactions pharmacocinétiques, l’azithromycine n’a pas altéré l’effet anticoagulant d’une dose unique de 15 mg de warfarine administrée à des volontaires sains. Depuis la mise sur le marché, des rapports indiquent une potentialisation de l’anticoagulation suite à l’administration concomitante d’azithromycine et d’anticoagulants oraux de type coumarinique. Bien qu’aucune relation causale n’ait été établie, une surveillance régulière du temps de prothrombine, un contrôle plus fréquent l’INR et une adaptation éventuelle de la posologie de l’anticoagulant oral de type coumarinique doit être envisagée pendant le traitement par l’azithromycine et après son arrêt.
+ Ciclosporine
Lors d’une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains ayant reçu 500 mg/jour d’azithromycine par voie orale pendant 3 jours puis une dose unique de 10 mg/kg par voie orale de ciclosporine, la Cmax et l’ASC0-5 consécutives de ciclosporine se sont révélées significativement élevées.
Il existe un risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.
En conséquence, la prudence s’impose avant d’envisager l’administration concomitante de ces médicaments. Si l’administration concomitante de ces médicaments est nécessaire, un dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, un contrôle de la fonction rénale et une adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt du macrolide doivent être effectués.
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.
+ Simvastatine
Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant.
Utiliser des doses plus faibles d’hypocholestérolémiant ou une autre statine non concernée par ce type d’interaction.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR
De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
+ Cétirizine
Chez des volontaires sains, l’administration concomitante lors d’un schéma de 5 jours d’azithromycine et de cétirizine 20 mg n’a pas entraîné, à l’état d’équilibre, d’interaction pharmacocinétique ni de modification significative de l’intervalle QT.
+ Didanosine (Dideoxyinosine)
L’administration concomitante de 1200 mg/jour d’azithromycine et de 400 mg/jour de didanosine chez six sujets positifs au VIH n’a pas semblé modifier la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la didanosine par rapport au placebo.
+ Zidovudine
L’administration de doses uniques de 1000 mg et l’administration répétée de doses de 1200 mg ou 600 mg d’azithromycine n’a exercé qu’un effet léger sur la pharmacocinétique plasmatique ou sur l’excrétion urinaire de la zidovudine et de son métabolite glucuronoconjugué. Cependant, l’administration d’azithromycine a augmenté les concentrations de la zidovudine phosphorylée, le métabolite cliniquement actif, dans les cellules mononucléaires du sang périphérique. La signification clinique de cette observation n’est pas claire, mais elle pourrait être bénéfique pour les patients.
L’azithromycine n’a pas d’interaction significative avec le système du cytochrome P450 hépatique. Elle ne semble pas être soumise aux interactions médicamenteuses pharmacocinétiques observées avec l’érythromycine et les autres macrolides. Il n’y a pas d’induction ou d’inactivation du système du cytochrome P450 hépatique via un complexe cytochrome-métabolite avec l’azithromycine.
Des études pharmacocinétiques ont été réalisées entre l’azithromycine et les médicaments suivants, connus pour être fortement métabolisés par le cytochrome P450.
+ Carbamazépine
Dans une étude d’interactions pharmacocinétiques menée chez des volontaires sains, aucun effet significatif n’a été observé sur les taux plasmatiques de carbamazépine ou de son métabolite actif chez des patients traités de façon concomitante avec de l’azithromycine.
+ Cimétidine
Une étude pharmacocinétique étudiant les effets d’une dose unique de cimétidine, administrée 2 heures avant celle d’azithromycine, n’a pas mis en évidence d’altération de la pharmacocinétique de l’azithromycine.
+ Efavirenz
L’administration concomitante quotidienne d’une dose unique de 600 mg d’azithromycine et de 400 mg d’efavirenz pendant 7 jours n’a pas entraîné d’interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives.
+ Fluconazole
L’administration concomitante d'une dose unique de 1 200 mg d'azithromycine n'a pas altéré la pharmacocinétique d'une dose unique de 800 mg de fluconazole. L’administration concomitante de fluconazole n’a modifié ni l'exposition totale ni la demi-vie de l'azithromycine, cependant, une diminution cliniquement non significative de la Cmax (18 %) de l'azithromycine a été observée.
+ Indinavir
L’administration concomitante d’une dose unique de 1200 mg d’azithromycine n’a pas exercé d’effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de l’indinavir administré à raison de 800 mg trois fois par jour pendant 5 jours.
+ Méthylprednisolone
Lors d’une étude d’interactions pharmacocinétiques menée chez des volontaires sains, l'azithromycine n'a pas exercé d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la methylprednisolone.
+ Midazolam
Chez des volontaires sains, l’administration concomitante d'azithromycine, à raison de 500 mg/jour pendant 3 jours, n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique d’une dose unique de 15 mg de midazolam.
+ Nelfinavir
L’administration concomitante d’azithromycine (1200 mg) et de nelfinavir (750 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation des concentrations d’azithromycine à l'état d’équilibre. Aucun effet indésirable cliniquement significatif n’a été observé et aucune adaptation de la posologie n’a été nécessaire.
+ Rifabutine
L’administration concomitante d’azithromycine et de rifabutine n’a pas affecté les concentrations sériques de ces deux médicaments.
Une neutropénie a été observée chez des patients recevant un traitement concomitant d’azithromycine et de rifabutine. Bien qu'une neutropénie ait été associée à l’utilisation de rifabutine, aucune relation causale avec l’association d’azithromycine n’a été établie (voir rubrique 4.8).
+ Sildénafil
Chez des volontaires sains de sexe masculin, il n’a pas été constaté d'effet de l'azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) sur l'ASC et la Cmax du sildénafil ou de son principal métabolite circulant.
+ Terfénadine
Les études pharmacocinétiques n’ont révélé aucune interaction entre l’azithromycine et la terfénadine. Dans de rares cas rapportés, la possibilité d’une telle interaction n’a pas pu être totalement exclue, toutefois aucune preuve d’une telle interaction n’a été apportée.
+ Théophylline
Il n’existe pas de données concernant une interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre l’azithromycine et la théophylline lors de l’administration concomitante de ces substances chez des volontaires sains.
+ Triazolam
Chez 14 volontaires sains, l’administration concomitante d'azithromycine, à raison de 500 mg au Jour 1 et de 250 mg au Jour 2, avec 0.125 mg de triazolam au Jour 2, n'a pas exercé d'effet significatif sur les diverses variables pharmacocinétiques du triazolam, par rapport au triazolam associé au placebo.
+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole
L’administration concomitante de triméthoprime/sulfaméthoxazole à fort dosage (160 mg/800 mg) pendant 7 jours et d'azithromycine, 1200 mg au Jour 7, n'a pas exercé pas d'effet significatif sur les concentrations maximales, l'exposition totale ou l'excrétion urinaire du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les concentrations sériques d'azithromycine ont été similaires à celles observées lors d'autres études.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’azithromycine chez la femme enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l’animal montrent que l’azithromycine traverse le placenta, mais aucun effet tératogène n’a été observé. Concernant l’utilisation de la substance active pendant la grossesse, l’innocuité de l’azithromycine n’a pas été confirmée. Dès lors, l’azithromycine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les bénéfices attendus apparaissent supérieurs aux risques encourus.
Allaitement
Le passage dans le lait maternel chez l’être humain a été rapporté, mais aucune étude clinique appropriée et bien contrôlée chez la femme allaitante n’a pu caractériser la pharmacocinétique de l’excrétion de l’azithromycine dans le lait maternel.
L'innocuité de l'azithromycine chez la femme allaitante n'ayant pas été établie, la prescription ne sera effectuée que si les bénéfices attendus apparaissent supérieurs aux risques encourus.
Fertilité
Au cours des études de fertilité réalisées chez le rat, une diminution du taux de gravidité à la suite de l’administration d’azithromycine a été observée. La pertinence de ces données pour l'homme est inconnue.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché par systèmes organes et fréquence. Les effets indésirables rapportés après la mise sur le marché sont indiqués en italique. Les fréquences de groupe sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10000 à < 1/1000); et indéterminé (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables possiblement ou probablement liés à l'azithromycine selon l'expérience au cours des essais cliniques et la surveillance après la mise sur le marché:
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Classes de systèmes d’organes |
Très fréquent (≥ 1/10) |
Fréquent (≥ 1/100 to < 1/10)
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Peu fréquents ((≥ 1/1000 to < 1/100) |
Rares (≥ 1/10000 to < 1/1000) |
Fréquence indéterminée |
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Infections et Infestations |
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Candidose, Vaginite, Pneumonie, Infection fongique, Infection bactérienne, Pharyngite, Gastroentérite, Trouble respiratoire, Rhinite, Candidose orale. |
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Colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.4) |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Leucopénie, Neutropénie, Eosinophilie, |
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Thrombocytopénie Anémie hémolytique |
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Affections du système immunitaire |
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Angio-œdème Hypersensibilité |
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Réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Anorexie |
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Affections psychiatriques |
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Nervosité Insomnie |
Agitation |
Agressivité, Anxiété, Délire, Hallucinations. |
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Affections du système nerveux |
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Céphalées |
Sensations vertigineuses, Somnolence Dysgueusie Paresthésie |
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Syncope Convulsion Hypoesthésie, Hyperactivité psychomotrice, Anosmie, Agueusie, Parosmie, Myasthénie grave (voir rubrique 4.4) |
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Affections oculaires |
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Troubles visuels |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
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Troubles de l’oreille, Vertiges. |
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Troubles de l'audition avec acouphènes et/ou surdité |
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Affections cardiaques |
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Palpitations. |
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Torsades de pointes (voir rubrique 4.4), arythmies (voir rubrique 4.4) dont tachycardie ventriculaire, allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme (voir rubrique 4.4). |
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Affections vasculaires |
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Bouffées de chaleur. |
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Hypotension. |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Dyspnée, épistaxis. |
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Affections gastro-intestinales |
Diarrhée (rarement sévère) |
Vomissements, Douleurs abdominales, Nausées. |
Constipation, flatulence, Dyspepsie, Gastrite, Dysphagie, Distension abdominale, Bouche sèche, Eructation, Ulcération de la bouche, Hypersécrétion salivaire. |
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Pancréatite, Décoloration de la langue. |
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Affections hépatobiliaires |
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Hépatite |
Troubles de la fonction hépatique, Ictère cholestatique |
Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4), Hépatite fulminante Rares cas de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique ayant rarement engagé le pronostic vital. Cependant, aucun lien de causalité n'a pu être établi. Des cas isolés d'hépatite cholestatique ont été rapportés. |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Rash cutané, Prurit, Urticaire, Dermatite, Peau sèche, Hyperhidrose |
Photosensibilité, Réactions cutanées sévères |
Syndrome de Stevens-Johnson, Nécrolyse épidermique toxique, Erythème multiforme |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Ostéoarthrite, Myalgie, Douleurs dorsales, Douleurs cervicales. |
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Arthralgies |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Dysurie, Douleurs rénales. |
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Insuffisance rénale aigüe, Néphrite interstitielle |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Métrorragie, Trouble testiculaire |
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Troubles généraux et anomalies au site d‘administration |
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Œdème, Asthénie Malaise, Fatigue Œdème de la face, Douleur thoracique, Fièvre, douleur, Œdème périphérique |
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Investigations |
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Diminution de la numération lymphocytaire, Augmentation de la numération des polynucléaires éosinophiles, Diminution de la concentration en bicarbonates dans le sang, Augmentation de la numération des polynucléaires basophiles, Augmentation de la numération des monocytes, Augmentation de la numération des polynucléaires neutrophiles. |
Augmentation des enzymes hépatiques réversible à l'arrêt du traitement. (Augmentation de l’aspartate-aminotransférase, Augmentation de l’alanine-aminotransférase), Augmentation de la bilirubinémie, Augmentation de l’urémie, Augmentation de la créatininémie, Concentration anormale de potassium dans le sang, Augmentation des phosphatases alcalines, Augmentation du chlore, Augmentation du glucose, Augmentation des plaquettes dans le sang, Diminution de l’hématocrite, Augmentation de la concentration en bicarbonates dans le sang, Concentration anormale de sodium |
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Allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme (voir rubrique 4.4) |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
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Complications post-opératoires |
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Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Les effets indésirables observés avec des doses plus importantes que les doses recommandées étaient similaires à ceux observés aux doses recommandées. En cas de surdosage, des mesures générales symptomatiques telles que le lavage gastrique et un traitement symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE
Code ATC: J01FA10 (J: Anti-infectieux)
Antibiotique de la famille des macrolides
L'azithromycine est la première molécule de la classe des antibiotiques des azalides (famille des macrolides).
L'azithromycine agit en inhibant la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la partie 50 S du ribosome et en empêchant la translocation peptidique.
SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S ≤ 0,5 mg/l et R > 4 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
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Catégories |
Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes) |
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ESPÈCES SENSIBLES |
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Aérobies à Gram positif |
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Bacillus cereus |
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Corynebacterium diphtheriae |
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Entérocoques |
50 - 70 % |
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Rhodococcus equi |
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Staphylococcus méti-S |
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Staphylococcus méti-R * |
70 - 80 % |
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Streptococcus B |
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Streptococcus non groupable |
30 - 40 % |
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Streptococcus pneumoniae |
35 - 70 % |
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Streptococcus pyogenes |
16 - 31 % |
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Aérobies à Gram négatif |
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Bordetella pertussis |
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Branhamella catarrhalis |
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Campylobacter |
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Legionella |
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Moraxella |
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Anaérobies |
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Actinomyces |
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Bacteroides |
30 - 60 % |
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Eubacterium |
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Mobiluncus |
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Peptostreptococcus |
30 - 40 % |
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Porphyromonas |
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Prevotella |
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Propionibacterium acnes |
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Catégories |
Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes) |
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Autres |
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Borrelia burgdorferi |
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Chlamydia |
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Coxiella |
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Leptospires |
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Mycoplasma pneumoniae |
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Treponema pallidum |
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ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES |
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(in vitro de sensibilité intermédiaire) |
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Aérobies à Gram négatif |
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Haemophilus |
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Neisseria gonorrhoeae |
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Anaérobies |
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Clostridium perfringens |
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Autres |
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Ureaplasma urealyticum |
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ESPÈCES RÉSISTANTES |
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Aérobies à Gram positif |
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Corynebacterium jeikeium |
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Nocardia asteroïdes |
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Aérobies à Gram négatif |
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Acinetobacter |
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Entérobactéries |
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Pseudomonas |
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Anaérobies |
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Fusobacterium |
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Autres |
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Mycoplasma hominis |
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* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'azithromycine est rapidement absorbée après administration orale.
L'absorption du comprimé n'est pas influencée par la prise de nourriture.
Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.
Les études cinétiques ont mis en évidence des taux tissulaires d'azithromycine très supérieurs aux taux plasmatiques (pouvant atteindre 50 fois la concentration plasmatique maximale) reflétant la forte affinité tissulaire de la molécule. Il en ressort également que l'exposition globale à 1,5 g d'azithromycine administrée sur 3 jours ou sur 5 jours est similaire.
La demi-vie terminale d'élimination plasmatique, fidèle reflet de la demi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.
L'azithromycine est largement distribuée dans l'organisme: après prise unique de 500 mg, les concentrations observées dans les tissus cibles dépassent les CMI 90 des germes les plus souvent en cause dans les infections pulmonaires, amygdaliennes ou prostatiques.
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).
Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de l'azithromycine sur les bactéries intracellulaires.
Dans les infections expérimentales, en phase active de phagocytose, les quantités d'azithromycine relarguées sont plus importantes que lors de la phase quiescente. Chez l'animal, cela conduit à la présence de fortes concentrations d'azithromycine au site de l'infection.
La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.
Elimination
L'azithromycine est retrouvée principalement sous forme inchangée dans la bile et les urines.
Le foie est la principale voie de bio-transformation de l'azithromycine, par N-déméthylation.
La voie principale d'élimination est biliaire.
Il existe également une élimination urinaire mineure du produit. Lors d'un traitement d'une durée de 5 jours, le produit a pu être retrouvé dans les urines des 24 heures jusqu'à 3 semaines après la prise.
5.3. Données de sécurité préclinique
L'azithromycine ne s'est pas montrée génotoxique dans une batterie d'études appropriées. Les études de toxicité vis-à-vis des fonctions de reproduction n'ont pas mis en évidence d'effet délétère sur le développement embryo-fœtal chez la souris et le rat, et sur le développement post-natal chez le rat.
Pelliculage: OPADRY AMB OY-B-28920 (dioxyde de titane (E171), talc, lécithine de soja, gomme xanthane, alcool polyvinylique).
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
4, 6, 50 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
117 ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 379 456 1 5: 4 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 379 457 8 3: 6 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 570 771 5 0: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 570 772 1 1: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.