Résumé des Caractéristiques du Produit

Chlorhydrate d’apomorphine hémihydraté.................................................................................. 50 mg

Excipient(s) à effet notoire : Métabisulfite de sodium (E223) 1 mg/ml, chlorure de sodium 8 mg/ml.

La solution est transparente, incolore ou quasi-incolore à légèrement jaunâtre, et exempte de particules visibles.

Les patients chez qui un traitement avec APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml est indiqué doivent être capables de reconnaître le début de leurs symptômes « off » (de blocage moteur) et de s'auto-injecter le médicament, voire de solliciter un professionnel de la santé capable d'effectuer l'injection lorsque nécessaire.

Chez les patients traités par l’apomorphine, l’administration de dompéridone doit généralement débuter au moins deux jours avant le début du traitement. La dose de dompéridone doit être ajustée à la dose minimale efficace et le traitement arrêté dès que possible. Avant la décision d’instaurer le traitement par dompéridone et apomorphine, les facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT doivent être évalués soigneusement chez chaque patient afin de s’assurer que le bénéfice est supérieur au risque (voir rubrique 4.4).

Le traitement avec apomorphine doit être instauré dans le cadre contrôlé d'un service spécialisé. Le patient doit être surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Parkinson (par exemple un neurologue). Le traitement du patient avec lévodopa, seule ou en association avec d'autres agonistes dopaminergiques, doit être ajusté avant le début du traitement avec APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml.

APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml se présente sous la forme d’une ampoule pré-diluée et s'administre sans dilution par voie sous-cutanée, par perfusion sous-cutanée continue au moyen d'une mini pompe et/ou d'un pousse-seringue (voir rubrique 6.6).

Ne pas utiliser si la solution a un aspect verdâtre. Examiner la solution avant l'utilisation. Utiliser exclusivement une solution transparente, incolore et exempte de particules.

Chez les patients qui ont présenté une bonne réponse (période « on ») lors de l’instauration du traitement par l’apomorphine mais chez qui le contrôle global demeure insuffisant en recourant à des injections intermittentes ou qui nécessitent des injections nombreuses et fréquentes (plus de 10 par jour), on peut débuter immédiatement par un traitement par perfusion sous-cutanée continue au moyen d’une mini pompe et/ou d’un pousse-seringue ou passer à cette forme de traitement en procédant comme suit :

Le choix de la mini pompe et/ou du pousse-seringue à utiliser et les paramètres d’administration requis seront déterminés par le médecin en fonction des besoins spécifiques du patient.

La dose pour la perfusion continue sera déterminée ainsi : la perfusion continue débutera à raison de 1 mg d’apomorphine HCl (0,2 ml) par heure, la vitesse de perfusion sera augmentée chaque jour en fonction de la réponse individuelle.

L’augmentation de la vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 0,5 mg par heure avec des intervalles d’au moins 4 heures. Les vitesses de perfusion sont généralement comprises entre 1 et 4 mg/h (0,2 ml et 0,8 ml), équivalent à 0,014 à 0,06 mg/kg/heure. La perfusion ne doit être administrée que durant les périodes d’éveil.

Une perfusion 24 heures sur 24 est déconseillée, sauf si le patient présente de graves problèmes pendant la nuit.

Une tolérance au traitement ne semble pas apparaître dans la mesure où l’on respecte une période nocturne sans traitement d’au moins 4 heures.

Dans tous les cas, il est nécessaire de changer de site de perfusion toutes les 12 heures.

Les patients peuvent avoir besoin de compléter leur perfusion continue par des bolus intermittents si nécessaire selon les directives du médecin.

Une réduction de la posologie des autres agonistes dopaminergiques peut être envisagée pendant la perfusion continue.

Des ajustements de la posologie peuvent être réalisés en fonction de la réponse du patient.

La dose optimale de chlorhydrate d’apomorphine varie selon les individus mais, une fois établie, elle demeure relativement constante pour chaque patient.

La dose quotidienne d’APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml diffère fortement entre patients, généralement dans une plage de 3 à 30 mg.

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose de 100 mg de chlorhydrate d'apomorphine par jour.

Dans les études cliniques, il a généralement été possible de réduire la dose de lévodopa ; un effet qui varie fortement selon les patients et doit être soigneusement pris en charge par un médecin expérimenté.

Après l'instauration du traitement, la posologie de dompéridone peut être progressivement réduite chez certains patients sans vomissement ou hypotension, mais peu de patients supportent un arrêt de l'administration.

APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).

Les personnes âgées étant très représentées dans la population des parkinsoniens, elles représentent un grand pourcentage des sujets d’études cliniques sur APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml. La prise en charge des patients âgés, traités avec APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml, ne diffère pas de celle des patients plus jeunes. Il est cependant recommandé de prendre des précautions supplémentaires lors de l'instauration du traitement à cause du risque d'hypotension posturale.

Pour les insuffisants rénaux, on peut suivre un programme d'administration similaire à celui recommandé pour les patients adultes et les personnes âgées (voir rubrique 4.4).

Patients avec dépression respiratoire, démence, troubles psychotiques ou insuffisance hépatique.

Ne pas administrer de chlorhydrate d'apomorphine à des patients qui présentent une réponse « on » au lévodopa accompagnée de dyskinésies ou dystonies sévères.

APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Il est recommandé de prendre des précautions supplémentaires lors de l'instauration du traitement chez les patients âgés et/ou en mauvais état général.

L'apomorphine pouvant induire une hypotension, même en cas de traitement préalable par dompéridone, il convient d'être prudent chez les patients avec des antécédents cardiovasculaires, ainsi que ceux prenant des médicaments vaso-actifs, tels que les antihypertenseurs, particulièrement ceux présentant une hypotension orthostatique préexistante.

L'apomorphine, particulièrement à dose élevée, pouvant induire un allongement Q-T, on prêtera une attention particulière lors du traitement de patients présentant un risque de « torsades de pointes ».

En cas d’utilisation en association avec la dompéridone, les facteurs de risque doivent être évalués soigneusement chez chaque patient. Cela doit être fait avant le début du traitement et pendant le traitement. Les facteurs de risque importants comprennent les affections cardiaques sous-jacentes telles que l'insuffisance cardiaque congestive, l’insuffisance hépatique sévère ou les déséquilibres électrolytiques significatifs. De plus, un traitement ayant un effet possible sur l'équilibre électrolytique, le métabolisme par le CYP3A4 ou l'intervalle QT doit être évalué. La surveillance d'un effet sur l'intervalle QTc est recommandée. Un ECG doit être réalisé :

Le patient doit être informé qu’il doit signaler les symptômes cardiaques éventuels incluant palpitations, syncope, ou lipothymie. Ils doivent également signaler les modifications cliniques susceptibles d’entraîner une hypokaliémie telles que gastro-entérite ou instauration d'un traitement diurétique.

L'apomorphine est associée à l’apparition de lésions sous-cutanées, pouvant parfois être atténués par la rotation des sites d'injection ou éventuellement par l'utilisation d'ultrasons (si disponibles) dans les zones présentant des nodules et des indurations.

Des cas d'anémie hémolytique et de thrombocytopénie ayant été rapportées chez les patients traités avec l'apomorphine, des examens hématologiques doivent être réalisés à intervalles réguliers, en cas d'administration concomitante de lévodopa et d'apomorphine.

Il convient de faire preuve de prudence lors d'administration d'apomorphine avec d'autres médicaments, particulièrement ceux qui présentent une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.5).

Des troubles neuropsychiatriques existent chez de nombreux patients au stade avancé de la maladie de Parkinson. Il semble que pour certains patients, l’apomorphine pourrait accentuer les troubles neuropsychiatriques. Il convient donc de faire preuve de prudence quant à l'utilisation d'apomorphine chez ces patients.

D’autre part, son administration a été associée à de la somnolence, et sachant que l'administration d'autres agonistes dopaminergiques peut également être associée à des épisodes d'accès soudain de sommeil, particulièrement chez les parkinsoniens, les patients doivent être informés de la possibilité de ces effets et être invités à la prudence lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines pendant le traitement à l'apomorphine. Les patients qui ont présenté de la somnolence doivent s'abstenir de conduire et d'utiliser des machines. Il faut en outre envisager une réduction de la posologie et l'arrêt du traitement.

Les patients doivent être contrôlés régulièrement en cas de développement des troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les personnes qui les soignent doivent prendre conscience que les symptômes du comportement dans les troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses et achats compulsifs, la frénésie alimentaire, la boulimie peuvent apparaître chez des patients traités avec des agonistes de la dopamine et/ou d’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris l’association lévodopa-bensérazide. Il convient de revoir le traitement en cas d’apparition de ces symptômes.

Chez certains patients traités par apomorphine, il a été observé des cas de syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD). Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble de l’addiction résultant en une utilisation excessive du produit. Aussi, avant l’instauration du traitement, les patients et les aidants doivent être avertis du risque potentiel de survenue de ce type de syndrome.

APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml contient du métabisulfite de sodium provoquant, quoique rarement, de graves réactions allergiques et un bronchospasme.

Ce médicament contient 3,4 mg de sodium par ml de solution. A prendre en considération chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Les patients sélectionnés pour un traitement par apomorphine sont pratiquement tous traités par d’autres médicaments pour leur maladie de Parkinson. Au début du traitement par apomorphine, il convient de surveiller l’apparition d’effets indésirables inhabituels ou de potentialisation de l’effet thérapeutique.

Les neuroleptiques peuvent avoir un effet antagoniste avec l’apomorphine. Il existe une interaction potentielle entre la clozapine et l’apomorphine, cependant la clozapine peut être utilisée pour réduire les symptômes de complications neuropsychiatriques.

Si des neuroleptiques doivent être utilisés chez les patients atteints de maladie de Parkinson traités par agonistes dopaminergiques, on doit envisager une réduction progressive de la dose d’apomorphine en cas d’administration par minipompe et/ou un pousse-seringue (des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l’arrêt brutal des dopaminergiques).

Les effets possibles de l’apomorphine sur les concentrations plasmatiques d’autres médicaments n’ont pas été étudiés. Par conséquent, un attention particulière est nécessaire lorsque l’apomorphine est associée à d’autres médicaments, et notamment ceux dont le spectre thérapeutique est proche.

Même si le traitement est associé à un traitement au domperidone, l’apomorphine peut potentialiser les effets antihypertenseurs de ces médicaments (cf. rubrique 4.4)

Il est recommandé d’éviter l’association d’apomorphine avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT.

Des cas d’hypotension sévère et de perte de conscience ont été rapportés lors d’une utilisation concomitante d’apomorphine avec l’ondansetron, par conséquent, l’utilisation concomitante d’apomorphine et d’ondansetron est contre-indiquée.

On ne dispose pas de recul quant à l'utilisation d'apomorphine chez la femme enceinte.

Les études sur la reproduction animale n'ont pas montré d'effets tératogènes mais chez le rat, des doses toxiques pour la mère peuvent induire une défaillance respiratoire chez le nouveau-né. Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu (Voir rubrique 5.3).

Ne pas utiliser APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

On ignore si l'apomorphine est excrétée dans le lait maternel. La décision de continuer ou d'interrompre l'allaitement, et de continuer ou d'arrêter le traitement avec APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml doit prendre en compte, à la fois, le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement avec APOMORPHINE EVER PHARMA 5 mg/ml pour la mère.

Les patients traités avec l'apomorphine qui présentent de la somnolence et/ou des accès soudains de sommeil doivent être informés qu'ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules et d'exercer une activité (comme utiliser des machines) qui pourrait les exposer ou exposer des tiers à un risque d'accident grave ou de décès en cas de diminution de la vigilance, jusqu'à la disparition du problème (voir également rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique	*Peu fréquent :*
	Des cas d'anémie hémolytique et de thrombocytopénie ont été rapportés chez les patients traités à l'apomorphine
	*Rare :*
	Une éosinophilie est apparue rarement lors de traitement avec le chlorhydrate d'apomorphine.
Affections du système immunitaire	*Rare :*
	Des réactions allergiques (notamment une anaphylaxie et un bronchospasme) peuvent survenir en raison de la présence de métabisulfite de sodium.
Affections psychiatriques	*Très fréquent :*
	Hallucinations
	*Fréquent :*
	Des troubles neuropsychiatriques (notamment une légère confusion passagère et des hallucinations visuelles) sont apparus lors du traitement au chlorhydrate d'apomorphine.
	*Fréquence indéterminée :*
	Agressivité, agitation Des troubles du contrôle des impulsions dont jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et boulimie, peuvent survenir chez les patients traités par agonistes dopaminergiques, dont l'apomorphine (voir rubrique 4.4).
Affections du système nerveux	*Fréquent :*
	En début de traitement, une sédation passagère peut survenir lors de chaque administration de chlorhydrate d'apomorphine ; ce problème disparaît généralement au cours des premières semaines. L'utilisation d'apomorphine est associée à de la somnolence. Des vertiges ou des étourdissements ont également été rapportés.
	*Peu fréquent :*
	L'apomorphine peut induire des dyskinésies pendant les périodes « on », lesquelles peuvent être sévères dans certains cas, et nécessiter l'arrêt du traitement chez un petit nombre de patients. L'apomorphine a été associée à des épisodes d'endormissement soudain (voir rubrique 4.4)
	*Fréquence indéterminée* :
	Syncope
Affections vasculaires	*Peu fréquent :*
	On a observé peu fréquemment une hypotension orthostatique, généralement passagère (voir rubrique 4.4).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	*Fréquent :*
	Des bâillements ont été rapportés lors de traitement avec l'apomorphine.
	*Peu fréquent :*
	Des difficultés respiratoires ont été rapportées.
Affections gastro-intestinales	*Fréquent :*
	Nausées et vomissements, particulièrement au début du traitement avec l'apomorphine, généralement suite à une omission de dompéridone (voir rubrique 4.2).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	*Peu fréquent :*
	Des éruptions locales et généralisées ont été rapportées.
Troubles généraux et anomalies sur le site d'administration	*Très fréquent :*
	La plupart des patients manifestent des réactions au niveau du site d'injection, particulièrement lors d'une administration en continu. Ces réactions sont notamment des nodules sous-cutanés, une irritation, un érythème, une sensibilité et une panniculite. D'autres réactions locales (comme une irritation, un prurit, une ecchymose et de la douleur) peuvent également survenir.
	*Peu fréquent :*
	Une nécrose et une ulcération du site d'injection ont été rapportées.
	*Fréquence indéterminée :*
	Des cas d’œdème périphérique ont été rapportés.
Investigations	*Peu fréquent :*
	On a rapporté un test de Coombs positif chez des patients traités à l'apomorphine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

On ne dispose que de peu de recul clinique sur le surdosage d'apomorphine par cette voie d'administration. Les symptômes de surdosage peuvent être traités empiriquement comme indiqué ci-dessous :

Hypotension : prendre des mesures appropriées, comme par exemple surélever le pied du lit.

L'apomorphine est un stimulant direct des récepteurs de la dopamine ; elle présente des propriétés agonistes pour les récepteurs D1 et D2 mais elle ne partage pas les voies de transport ou métaboliques de lévodopa.

Bien que l'administration d'apomorphine supprime la fréquence de décharge des cellules nigrostriées chez les animaux de laboratoire intacts et qu'on observe une réduction de l'activité locomotrice à faible dose (imputée à une inhibition présynaptique de la libération de dopamine endogène), ses effets sur les troubles moteurs de la maladie de Parkinson sont probablement médiés au niveau des sites récepteurs post-synaptiques, un effet biphasique également constaté chez l'humain.

Des études de génotoxicité in vitro ont montré des effets mutagènes et clastogènes, probablement liés à des produits formés par oxydation de l'apomorphine. Les études in vivo sur l'apomorphine n'ont cependant pas montré de génotoxicité.

Les effets de l'apomorphine sur la reproduction ont été étudiés chez le rat. L'apomorphine n'était pas tératogène dans cette espèce ; on a cependant observé que les doses toxiques pour la mère pouvaient induire une carence de soins maternels et une défaillance respiratoire chez les nouveau-nés.

Après la première ouverture et le remplissage des seringues attachées au set de perfusion : Une stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 7 jours à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de l'ouverture et la manipulation ultérieure n’excluent le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

Conditionnements de : 5 x 1, 10 x 1, 30 x 1, 2 x 5, 6 x 5, 3 x10 ampoules de 10 ml

La solution doit être inspectée visuellement avant usage. Seules les solutions transparentes et incolores ou tirant légèrement vers le jaune et exemptes de particules visibles, dans des emballages intacts, doivent être utilisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le choix de la mini-pompe ou du pousse-seringue à utiliser ainsi que les modalités de dosage et d’administration doivent être déterminées par le praticien en accord avec les besoins particuliers du patient.