RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 08/02/2017
ACICLOVIR MYLAN 500 mg, poudre pour solution injectable (I.V.)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Aciclovir........................................................................................................................... 500.00 mg
Pour un flacon
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable (I.V.).
4.1. Indications thérapeutiques
· Chez le sujet immunodéprimé :
Infections à virus Varicelle Zona (VZV),
Infection à virus Herpes Simplex (HSV).
· Chez le sujet immunocompétent :
Infections à VZV
o Zona grave par l'extension ou par l'évolutivité des lésions,
o Varicelle chez la femme enceinte dont l’éruption survient dans les 8 à 10 jours avant l’accouchement,
o Varicelle du nouveau-né,
o Le nouveau-né avant toute éruption, lorsque la mère a débuté une varicelle dans les 5 jours précédents et les 2 jours suivant l’accouchement,
o Formes graves de varicelle chez l’enfant de moins de 1 an,
o Varicelle compliquée, en particulier de pneumopathie varicelleuse,
Infections à HSV
o Primo-infection génitale herpétique sévère,
o Traitement des gingivo-stomatites herpétiques aigües, lorsque la gêne fonctionnelle rend la voie orale impossible,
o Traitement du syndrome de Kaposi Juliusberg,
o Traitement de la méningo-encéphalite herpétique.
4.2. Posologie et mode d'administration
· Chez l’adulte
o Infections à virus Varicelle Zona (VZV) : 10 mg/kg toutes les 8 heures, 15 mg/kg toutes les 8 heures chez la femme enceinte.
o Infections à virus Herpes Simplex (HSV) (sauf méningo-encéphalite) : 5 mg/kg toutes les 8 heures.
o Méningo-encéphalite herpétique : 10 mg/kg toutes les 8 heures.
· Chez l’enfant de plus de 3 mois, dans certains cas, il est nécessaire de calculer la posologie en fonction de la surface corporelle :
o Infection à HSV (sauf méningo-encéphalite) ou VZV : 250 mg/m2 toutes les 8 heures (soit environ 10 mg/kg toutes les 8 heures).
o Méningo-encéphalite à HSV ou infection à VZV sévère chez l'enfant immunodéprimé : 500 mg/m2 toutes les 8 heures (soit environ 20 mg/kg toutes les 8 heures).
· Chez le nouveau-né, 20 mg/kg toutes les 8 heures.
· Chez l’insuffisant rénal, l’intervalle entre deux administrations et la posologie seront adaptés selon la clairance de la créatinine :
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Clairance de la créatinine |
Dose unitaire |
Fréquence |
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25 – 50 ml/min |
5 mg/kg pour les infections à HSV 10 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo-encéphalite herpétique 20 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson |
2 fois par 24 h |
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10 – 25 ml/min |
5 mg/kg pour les infections à HSV 10 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo-encéphalite herpétique 20 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson |
1 fois par 24 h |
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0 – 10 ml/min |
2,5 mg/kg pour les infections à HSV 5 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo-encéphalite herpétique 10 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson |
1 fois par 24 h Le jour de l’hémodialyse, la dose doit être administrée après la dialyse. |
Mode d'administration
Voie intraveineuse stricte.
Chaque dose sera injectée par voie intraveineuse (par pompe ou perfusion) en une heure minimum.
La durée du traitement est en général :
De 8 à 10 jours pour les infections à virus Varicelle Zona.
De 10 jours pour le traitement de la méningo-encéphalite herpétique, elle doit être adaptée suivant l'état du malade et sa réponse au traitement.
De 5 à 10 jours pour les autres infections à virus Herpes simplex.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce médicament ne constitue pas un traitement, ni une prévention des douleurs post-zostériennes.
Précautions d’emploi
Une hydratation correcte doit être maintenue chez les patients recevant des doses élevées d’aciclovir par voie orale ou I.V. L’administration intraveineuse doit se faire par perfusion sur une heure minimum pour éviter la précipitation de l’aciclovir dans le rein. Le médicament ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus.
Le risque d’insuffisance rénale est augmenté par l’utilisation d’autres médicaments néphrotoxiques.
L’administration d’aciclovir I.V. avec d’autres médicaments néphrotoxiques doit se faire sous surveillance.
Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale et chez les patients âgés :
L’aciclovir est éliminé par clairance rénale, la dose doit donc être diminuée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Les patients âgés sont susceptibles d’avoir une fonction rénale altérée, il convient donc d’envisager une diminution de la dose dans cette population de patients. Les patients âgés et les insuffisants rénaux sont exposés à un risque accru de développer des effets indésirables neurologiques qui doivent être attentivement recherchés. Dans les différents cas rapportés, ces réactions ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Chez les patients recevant l’aciclovir en poudre pour perfusion I.V. à doses élevées (par exemple, pour une encéphalite herpétique), la fonction rénale doit être soigneusement contrôlée, surtout lorsque les patients sont déshydratés ou atteints d’insuffisance rénale. La poudre reconstituée d’aciclovir pour perfusion I.V. a un pH de 11,0 environ et ne doit pas être administrée par voie orale.
Les cures prolongées ou répétées d’aciclovir chez les patients sévèrement immunodéprimés peuvent entraîner la sélection de souches virales à sensibilité réduite, qui peuvent ne pas répondre à la poursuite du traitement par l’aciclovir (voir rubrique 5.1).
Ce médicament contient 56 mg de sodium par flacon : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations à prendre en compte
L’aciclovir est éliminé essentiellement sous forme inchangée avec les urines par sécrétion tubulaire rénale active. Tous les médicaments administrés concomitamment qui utilisent aussi ce mécanisme peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’aciclovir. Le probénécide et la cimétidine augmentent l’ASC de l’aciclovir par ce mécanisme et en diminuent la clairance rénale. Aucun ajustement de la posologie n’est cependant nécessaire en raison de la marge thérapeutique large de l’aciclovir.
Chez les patients recevant l’aciclovir par voie I.V., il convient d’être prudent au cours de l’administration concomitante de médicaments entrant en compétition avec l’aciclovir pour leur élimination, en raison du risque d’augmentation de la concentration plasmatique de l’un ou des deux médicaments ou de leurs métabolites. Une augmentation de l’ASC plasmatique de l’aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez les patients greffés, a été mise en évidence lorsque ces médicaments sont co-administrés.
En cas d'administration de lithium en même temps qu'une dose élevée d'aciclovir IV, la lithiémie doit être étroitement surveillée en raison du risque de toxicité du lithium. Il convient également d'être prudent (surveillance d'anomalies de la fonction rénale) en cas d'administration d'aciclovir i.v. avec des médicaments affectant d'autres aspects de la physiologie rénale (par ex., cyclosporine, tacrolimus).
Une étude expérimentale menée chez cinq sujets masculins révèle que le traitement concomitant par l'aciclovir augmente de 50 % environ l'ASC de la totalité de la théophylline administrée. Il est recommandé d'en mesurer les concentrations plasmatiques au cours du traitement concomitant par l'aciclovir
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Voir les études cliniques dans la rubrique 5.2.
Grossesse
Un registre post-commercialisation de l’aciclovir chez la femme enceinte a documenté l’évolution de la grossesse de femmes exposées à une des formulations d’aciclovir. L’étude du registre n’a pas révélé d’augmentation du nombre de malformations congénitales chez les sujets exposés à l’aciclovir par rapport à la population générale et les différentes malformations congénitales n’ont pas présenté de spécificité ou de particularité constante suggérant une cause commune.
L'administration systémique d'aciclovir dans des tests standard internationalement validés n'a pas entraîné d'effets embryotoxiques ou tératogènes chez le lapin, le rat et la souris.
Dans un test non standard chez le rat, des anomalies fœtales ont été observées, mais seulement après des doses sous-cutanées tellement élevées qu'elles avaient été toxiques pour les mères.
La signification clinique de ces constatations n'a pas été établie.
Allaitement
Après l’administration orale de 200 mg d’aciclovir cinq fois par jour, ce dernier a été détecté dans le lait maternel à des concentrations comprises entre 0,6 et 4,1 fois la concentration plasmatique. Ces concentrations pourraient exposer les nourrissons à des posologies de l’aciclovir pouvant atteindre 0,3 mg/kg/jour. Il convient donc d’être prudent si l’aciclovir doit être administré à une femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les catégories de fréquence des effets indésirables ci-dessous correspondent à des estimations. Pour la plupart des événements, on ne dispose pas de données permettant d’évaluer correctement leur incidence. De plus, la fréquence des effets indésirables peut varier avec l’indication.
Les conventions ci-dessous ont été utilisées pour la classification des effets indésirables en termes de fréquence : très fréquent ≥1/10 ; fréquent ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000 et < 1/100 ; rare ≥ 1/10000 et < 1/1000 ; très rare < 1/10000.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : Diminution des indices hématologiques (anémie, thrombopénie, leucopénie)
Affections du système immunitaire
Très rare : Anaphylaxie
Affections psychiatriques et du système nerveux
Très rare : Céphalées, vertiges, agitation, confusion mentale, tremblements, ataxie, dysarthrie, hallucinations, symptômes psychotiques, convulsions, somnolence, encéphalopathie, coma
Les événements ci-dessus sont généralement réversibles et habituellement rapportés chez des patients atteints d’insuffisance rénale ou présentant d’autres facteurs prédisposants (voir rubrique 4.4).
Affections vasculaires
Fréquent : Phlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare : Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Fréquent : Nausées, vomissements
Très rare : Diarrhée, douleurs abdominales
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Augmentation réversible des enzymes hépatiques
Très rare : Augmentation réversible de la bilirubine, ictère, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : Prurit, urticaire, éruption cutanée (photosensibilité comprise)
Très rare : Angio-œdème
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Augmentation de l’urée sanguine et de la créatinine
Les élévations rapides de l’urée sanguine et de la créatinine sont probablement liées au pic de concentration plasmatique et à l’état d’hydratation du patient. Pour éviter cet effet, le médicament ne doit pas être administré en injection par bolus I.V., mais par perfusion lente en 1 heure.
Très rare : Insuffisance rénale fonctionnelle, insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales
Une hydratation correcte doit être maintenue. L’insuffisance rénale fonctionnelle répond habituellement vite à la réhydratation du patient et/ou à la diminution de la posologie ou à l’arrêt du médicament.
La progression vers une insuffisance rénale aiguë peut cependant se produire dans des cas exceptionnels.
Les douleurs rénales peuvent être associées à une insuffisance rénale et une cristallurie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très rare : Fatigue, fièvre, réactions inflammatoires locales
Des réactions inflammatoires locales sévères, ayant parfois entraîné une invasion de la peau, se sont produites lorsque l’aciclovir en poudre pour perfusion I.V. a été perfusé accidentellement dans des tissus extracellulaires.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Le surdosage d’aciclovir I.V. a entraîné des élévations de la créatininémie et de l’azote uréique sanguin, avec insuffisance rénale consécutive. Des effets neurologiques à type de confusion mentale, d’hallucinations, d’agitation, de convulsions et de coma ont été décrits en rapport avec un surdosage.
Traitement
Les signes de toxicité doivent être recherchés avec soin chez les patients. L’hémodialyse augmente l’élimination de l’aciclovir du sang et doit donc être considérée comme une option thérapeutique en cas de surdosage symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIVIRAL A USAGE SYSTEMIQUE (J : Anti-infectieux)
L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpes virus, avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2, Varicelle-zona (VZV).
L'aciclovir après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate inhibe la synthèse de l'ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique.
Pour les virus HSV et VZV, il s'agit d'une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus.
La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaine d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.
Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec le métabolisme des cellules saines.
L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, (tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)) une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.
Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l'ADN polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La demi-vie plasmatique est de 3 heures.
Distribution
L'aciclovir diffuse rapidement dans les tissus (notamment cerveau, reins, poumons, foie, muscles, sécrétions vaginales, liquide vésiculaire herpétique).
Les taux dans le liquide céphalo-rachidien sont environ 50 % des concentrations plasmatiques.
L'aciclovir est peu lié aux protéines plasmatiques (9 à 33 %).
Chez des nouveau-nés (0 à 3 mois) traités avec des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion d’une heure toutes les 8 heures, la Cssmax a été de 61,2 micromoles (13,8 microgrammes/ml) et la Cssmin de 10,1 micromoles (2,3microgrammes/ml)Un autre groupe de nouveau-nés traités avec 15 mg/kg toutes les 8 heures a présenté une augmentation à peu près proportionnelle à la dose, avec une Cmax de 83,5 micromoles (18,8 microgrammes/ml) et une Cmin de 14,1 micromoles (3,2 microgrammes/ml).
Biotransformation
L’aciclovir est peu métabolisé. Le principal métabolite, la 9 carboxyméthoxyméthylguanine, possède de faibles propriétés antivirales.
Élimination
La voie majeure d'élimination est rénale. Les deux tiers de l'aciclovir sont ainsi éliminés sous forme inchangée et les quantités d'aciclovir et de métabolites retrouvées dans les urines de 24 heures sont comprises entre 70 et 99 % de la dose injectée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Après reconstitution : la stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 12 heures à une température ne dépassant pas 25°C, sauf reconstitution réalisée en condition d'asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Après reconstitution : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Ne pas mettre au réfrigérateur.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
500 mg de poudre en flacon (verre type I) de 20 ml avec bouchon en bromobutyl et capsule d'aluminium : boîte de 1, de 5 ou de 10.
500 mg de poudre en flacon (verre type I) de 20 ml avec bouchon en bromobutyl et capsule d'aluminium, et set de transfert en polystyrène cristal et aiguille en inox (enveloppé dans une coque fermée par une feuille de papier pelable) : boîte de 1, de 5 ou de 10.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La stabilité du produit à une température ne dépassant pas 25°C a été vérifiée pour les liquides de perfusion suivants :
- Solution de chlorure de sodium (0,45 et 0,9 %)
- Solution de chlorure de sodium (0,18 %) et de glucose (4 %)
- Solution de chlorure de sodium (0,45 %) et de glucose (2,5 %)
- Solution injectable de Ringer.
La reconstitution et la dilution de l'aciclovir doivent avoir lieu juste avant l'injection ; les solutions reconstituées, partiellement utilisées lors d'une administration, ne doivent pas être réemployées lors des injections suivantes. La solution ne sera pas utilisée en cas d'apparition d'un trouble ou d'une cristallisation ; elle ne doit pas être réfrigérée.
Mode d'utilisation du flacon SANS set de transfert :
Reconstituer le contenu du flacon de 500 mg avec 20 ml d'eau pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium isotonique. Après reconstitution avec de l'eau p.p.i., le pH de la solution est compris entre 10,7 et 11,7.
La solution une fois reconstituée peut être administrée en I.V., en perfusion ou avec une pompe à débit constant, en 1 heure minimum.
Il est recommandé de diluer la solution dans un volume suffisant de liquide de perfusion afin de ne pas dépasser une concentration en aciclovir de 5 mg par ml de liquide de perfusion.
Mode d'utilisation du flacon AVEC set de transfert :
Le système de transfert est un dispositif à usage unique, qui facilite la reconstitution et le transfert de la solution injectable d'ACICLOVIR MYLAN dans une poche de perfusion avec site d'injection.
Le volume de la poche de perfusion doit être adapté au nombre de flacons d'ACICLOVIR MYLAN I.V. à diluer : le but est d'obtenir une solution d'aciclovir dont la concentration est au maximum de 5 mg/ml.
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NOMBRE MAXIMUM DE FLACONS D'ACICLOVIR MYLAN I.V. 500 mg A DILUER |
VOLUME DE LA POCHE |
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1 |
100 ml |
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2 |
250 ml |
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5 |
500 ml |
La solution une fois reconstituée peut être administrée en perfusion I.V. ou avec une pompe à débit constant, en 1 heure minimum.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
117 ALLEE DES PARCS
69800 SAINT PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 346 673-3 ou 34009 346 673 3 6 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml : boîte de 1.
· 346 675-6 ou 34009 346 675 6 5 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml : boîte de 5.
· 346 676-2 ou 34009 346 676 2 6 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml : boîte de 10.
· 359 319-9 ou 34009 359 319 9 3 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml + set de transfert : boîte de 1.
· 359 320-7 ou 34009 359 320 7 5 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml + set de transfert : boîte de 5.
· 359 321-3 ou 34009 359 321 3 6 : 500 mg de poudre en flacon (verre) de 20 ml + set de transfert : boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I