RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 01/03/2017
TERBINAFINE MYLAN 250 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Terbinafine............................................................................................................................ 250 mg
Sous forme de chlorhydrate de terbinafine........................................................................... 281,30 mg
Pour un comprimé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· Dermatophyties cutanées (notamment dermatophytie de la peau glabre, kératodermie palmo-plantaire, intertrigo interdigito-plantaire),
· Candidoses cutanées,
lorsque ces 2 dernières infections ne peuvent être traitées localement du fait de l'étendue des lésions ou de la résistance aux traitements antifongiques habituels.
La terbinafine administrée per os est inefficace dans le Pityriasis versicolor et les candidoses vaginales.
4.2. Posologie et mode d'administration
Un comprimé par jour de préférence au cours du repas.
Durée du traitement
La durée du traitement dépend de l’indication et de la sévérité de l'infection. Les durées de traitement habituelles sont les suivantes :
· Intertrigos des orteils (de type interdigital, plantaire/mocassin): 2 - 6 semaines.
· Dermatophyties de la peau glabre, candidoses cutanées ou intertrigos génitaux ou cruraux: 2 - 4 semaines.
· Onychomycoses: la durée du traitement est généralement comprise entre 6 semaines et 3 mois. Un traitement de 6 semaines pour les onychomycoses des ongles des mains est généralement suffisant. En ce qui concerne les onychomycoses des ongles des pieds, un traitement de 12 semaines est généralement suffisant, même si certains patients avec une croissance des ongles lente peuvent nécessiter un traitement plus long (6 mois ou plus). La disparition complète des signes cliniques peut se produire que plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Cela correspond au temps nécessaire à la croissance d'un ongle sain.
Patients âgés
Aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin de posologies différentes de celles requises chez les patients plus jeunes. Toutefois l’éventualité d'une altération préexistante de la fonction hépatique ou rénale doit être envisagée dans ce groupe d'âge (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou évolutive. En cas d'insuffisance hépatique et dans l'éventualité où les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus, il est recommandé d'initier le traitement à dose plus faible. Chez les patients présentant une maladie hépatique pré-existante légère ou grave, l'élimination de la terbinafine peut être réduite (voir rubrique 5.2; voir également rubriques 4.3 et 4.4 concernant les patients insuffisants hépatiques).
Insuffisance rénale:
L’utilisation de terbinafine n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez les patients souffrant d’insuffisance rénale et elle est donc déconseillée dans cette population (voir rubriques 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :
· Hypersensibilité à la terbinafine ou à l'un des excipients contenus dans le comprimé (voir rubrique 6.1),
· Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4),
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine en dessous de 30 ml/min).
Ce médicament est déconseillé pendant l'allaitement.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La terbinafine n'est pas recommandée chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou évolutive.
Dans l'éventualité où les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus, initier le traitement à dose plus faible en cas d'insuffisance hépatique.
Avant de prescrire de la TERBINAFINE MYLAN, il est recommandé d'évaluer la fonction hépatique. Une hépato-toxicité peut survenir chez des patients avec ou sans maladie hépatique préexistante et une surveillance régulière de la fonction hépatique (après 4 à 6 semaines de traitement) est donc recommandée.
La prise terbinafine doit être arrêtée immédiatement en cas d’élévation des enzymes hépatiques.
De très rares cas d'insuffisance hépatique grave ont été rapportés, certains ayant pu conduire à une transplantation hépatique ou un décès. Dans la majorité de ces cas, les patients présentaient des affections sous-jacentes graves et la relation avec la prise de terbinafine reste incertaine (voir rubrique 4.8).
Les patients auxquels on a prescrit de la TERBINAFINE MYLAN devront être avertis de déclarer immédiatement tout symptôme de nausée persistante et inexpliquée, anorexie, fatigue, vomissements, douleur abdominale du quart supérieur droit, jaunisse, urine foncée ou selles décolorées. Les patients présentant ces symptômes devront arrêter le traitement oral de terbinafine et la fonction hépatique des patients devra être immédiatement évaluée.
Effets dermatologiques
La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique généralisée (voir rubrique 4.8); elle impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration.
De très rares cas de réactions cutanées graves (par ex., syndrome de Stevens-Johnson ou nécro-épidermolyse bulleuse aiguë) ont été rapportés chez des patients prenant des comprimés de terbinafine. S’il apparaît une éruption cutanée évolutive, la prise des comprimés de terbinafine doit être arrêtée.
Effets hématologiques
De très rares cas de troubles sanguins (neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, pancytopénie) ont été rapportés chez des patients prenant des comprimés de terbinafine. L’étiologie de toute anomalie sanguine survenant chez des patients traités avec la terbinafine doit être recherchée et il convient d’envisager une éventuelle modification du traitement, y compris l’arrêt du traitement par Terbinafine Comprimés.
Altération de la fonction rénale
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min ou créatininémie > 300 µmol/l), l'utilisation de la terbinafine n’a pas été suffisamment étudiée et n'est donc pas recommandée (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).
La terbinafine doit être utilisée avec précaution chez les patients déjà atteints d’un psoriasis ou d’un lupus érythémateux car quelques très rares cas de lupus érythémateux ont été décrits.
Enfants
En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de la terbinafine par voie orale n'est pas recommandée.
Précautions d’emploi
Dans de rares cas, ce médicament peut provoquer une altération ou perte réversible du goût; le traitement par la terbinafine est déconseillé chez les personnes utilisant leurs facultés gustatives à des fins professionnelles (voir rubrique 4.8).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interaction d'autres médicaments sur la terbinafine
La clairance plasmatique de la terbinafine peut se voir accélérée par les médicaments qui induisent le métabolisme, et peut être inhibée par des médicaments qui inhibent le cytochrome P450. Lorsque l'administration conjointe de ces médicaments est nécessaire, la dose de la terbinafine devra être adaptée en conséquence.
Les médicaments suivants peuvent augmenter l'effet ou la concentration plasmatique de la terbinafine:
· la cimétidine diminue de 33 % la clairance de la terbinafine.
· le fluconazole a augmenté la Cmax et l’AUC de la terbinafine de 52 % et 69 % respectivement en raison de l’inhibition des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4. Une augmentation comparable de l’exposition peut se produire quand d’autres médicaments inhibant à la fois le CYP2C9 et le CYP3A4, le kétoconazole ou l’amiodarone par exemple, sont administrés concomitamment avec la terbinafine.
Les médicaments suivants peuvent diminuer l'effet ou la concentration plasmatique de la terbinafine:
· la rifampicine augmente de 100 % la clairance de la terbinafine.
Des données in vitro et les résultats d'une étude in vivo ont montré que la terbinafine est un inhibiteur du CYP 2D6. Ces données peuvent avoir des conséquences sur le plan clinique. Pour les médicaments principalement métabolisés par cette isoenzyme et ayant une marge thérapeutique étroite à savoir la propafénone, le flécaïnide et le métoprolol (lorsqu'il est donné dans l'insuffisance cardiaque), leur taux sérique tend à être augmenté et une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 6.2).
Interaction de la terbinafine sur d'autres médicaments
Selon les résultats d'études in vitro et chez des volontaires sains, la terbinafine exerce une activité négligeable sur l'inhibition ou la stimulation de la clairance de la plupart des médicaments métabolisés par le système du cytochrome P450 (par ex. la terfénadine, le triazolam, le tolbutamide ou les contraceptifs oraux), à l'exception des médicaments métabolisés par l'enzyme CYP2D6 (voir ci-après).
La terbinafine n’interfère pas avec la clairance de l’antipyrine ou de la digoxine.
Quelques cas de règles irrégulières ont été rapportés chez des patientes prenant de la terbinafine en comprimés en même temps que des contraceptifs oraux, mais l’incidence de ces troubles reste dans les limites de l’incidence générale observée chez les patientes prenant des contraceptifs oraux seuls.
La terbinafine peut augmenter l’effet ou la concentration plasmatique des médicaments suivants :
Caféine
La terbinafine diminue de 19 % la clairance de la caféine administrée par voie intraveineuse.
Substances principalement métabolisées par le CYP2D6
Les études in vivo et in vitro ont montré que la terbinafine inhibe le métabolisme dont la médiation passe par le CYP2D6. Cette constatation peut être cliniquement importante dans le cas des substances principalement métabolisées via le CYP2D6 comme, par exemple, certains produits appartenant aux classes médicamenteuses suivantes : antidépresseurs tricycliques (ATC), bêta-bloquants, inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS), antiarythmiques (classes 1A, 1B et 1C) et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) type B, surtout s’ils ont également une fenêtre thérapeutique étroite (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
La terbinafine diminue la clairance de la désipramine de 82 %.
La terbinafine peut diminuer l’effet ou la concentration plasmatique des médicaments suivants :
La terbinafine augmente la clairance de la ciclosporine de 15 %.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.
En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
Toutefois l’experience clinique chez la femme enceinte étant très limitée, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas administrer ce produit pendant la grossesse sauf si l’état de santé de la mère le nécessite et que le bénéfice attendu pour la mère est supérieur aux risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
Le terbinafine est excrété dans le lait maternel et l’allaitement doit être contre-indiqué en cas d’administration de terbinafine.
Fertilité
Les études de toxicité sur le fœtus et les études sur la fertilité conduites chez l’animal ne suggèrent aucun effet indésirable.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets du traitement par terbinafine sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été menée. Les patients ressentant des vertiges à titre d’effet indésirable doivent éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.
10 % des patients ayant participé aux études cliniques ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents concernent le tractus gastro-intestinal (5 %).
Les effets indésirables suivants ont été observés dans les essais cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance.
Les réactions indésirables sont présentées ci-dessous par Système Organe Classe et par fréquence en utilisant en utilisant les catégories suivantes: très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare: neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, pancytopénie
Fréquence indéterminée: anémie
Affections du système immunitaire
Très rare: réaction anaphylactoïde, œdème angioneurotique, lupus érythémateux cutané et systémique
Fréquence indéterminée: réactions anaphylactiques, réactions de pseudo maladie sérique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: appétit diminué
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée: anxiété, dépression*
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées
Peu fréquent: hypogueusie**, agueusie**
Très rare: sensation vertigineuse, paresthésie, hypoesthésie
Fréquence indéterminée : anosmie
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquence indéterminée : hypoacousie, troubles de l’audition, acouphènes
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée : vascularite
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: distension abdominale, dyspepsie, douleurs abdominales, diarrhée
Fréquence indéterminée : pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée: insuffisance hépatique, élévation des enzymes hépatiques, hépatite, ictère, cholestase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: rash, urticaire
Très rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, exanthème pustuleux aigu généralisé, éruptions psoriasiformes ou exacerbation d’un psoriasis, alopécie
Fréquence indéterminée: réaction de photosensibilité, photodermatose, réaction photoallergique et photoéruption polymorphe
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent: arthralgie, myalgie
Fréquence indéterminée : rhabdomyolyse
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rare: fatigue
Fréquence indéterminée : Syndrome pseudo grippal, hyperthermie
Investigations
Fréquence indéterminée : augmentation de la créatinine phosphokinase, perte de poids***
*Anxiété et symptômes dépressifs secondaires à la dysgueusie.
**Hypogueusie, y compris agueusie, qui récupère généralement en quelques semaines après l’arrêt du médicament. Des cas isolés d’hypogueusie prolongée ont été rapportés.
***Perte de poids secondaire à l’hypogueusie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Quelques cas de surdosage (jusqu'à 5 g) ont été rapportés, entraînant des céphalées, des nausées, des douleurs abdominales hautes et des vertiges.
Le traitement recommandé du surdosage consiste en une élimination du produit, essentiellement par administration de charbon actif, et par un traitement symptomatique si nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIFONGIQUES A USAGE SYSTEMIQUE, Code ATC : D01BA2.
La terbinafine est un antifongique à large spectre, appartenant à la classe des allylamines.
La terbinafine est active sur les dermatophytes (Trychophyton, Microsporum, Epidermophyton), sur les levures (Candida, Pityrosporum), sur certains champignons filamenteux et certains champignons dimorphes. Elle empêche la biosynthèse de l'ergostérol, constituant essentiel de la membrane cellulaire du champignon, par inhibition spécifique de la squalène époxydase.
L'accumulation intracellulaire de squalène serait responsable de son action fongicide.
La terbinafine ne modifie pas le métabolisme des hormones et des autres médicaments (l'enzyme squalène époxydase n'étant pas lié au système cytochrome P450).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99 %), de manière non saturable.
Elle diffuse à travers le derme et se concentre dans le stratum corneum. Elle pénètre également dans le sébum et atteint des concentrations élevées dans les follicules pileux, les cheveux.
La terbinafine est aussi présente dans l'ongle dès les premières semaines de traitement.
La terbinafine est métabolisée rapidement et en quantité importante par au moins 7 isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) dont principalement les CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2C19. Les métabolites formés ne possèdent pas d'activité antifongique.
Leur excrétion est principalement urinaire.
L'excrétion est majoritairement urinaire (70 %), obéissant à un processus pluri-exponentiel qui se caractérise par une demi-vie terminale d'élimination plasmatique de l'ordre de 400 heures. L'âge ne semble pas modifier de manière importante la pharmacocinétique de la terbinafine.
Chez le patient insuffisant rénal (clairance de la créatinine < 50 ml/min) ou chez le patient présentant une maladie hépatique préexistante, on peut observer une baisse d'environ 50 % de la clairance de la terbinafine. Dans ces conditions, une adaptation posologique peut s'avérer nécessaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Une étude de carcinogénicité orale conduite pendant deux ans chez des souris n'a révélé aucune manifestation néoplasique ou autre anomalie susceptible d'être attribuée au traitement jusqu'à des doses de 130 (mâles) et 156 (femelles) mg/kg par jour. Une étude de carcinogénicité menée pendant deux ans chez des rats n'a révélé aucune augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques à la dose la plus forte de 69 mg/kg par jour. Les altérations observées peuvent être associées à une prolifération des peroxysomes et semblent spécifiques de l'espèce, car elles n'ont pas été observées dans les études de carcinogénicité conduites chez la souris, le chien ou le singe.
Au cours des études menées chez le singe à forte dose, des troubles de la réfraction de la rétine ont été observés à des doses plus fortes (dose sans effet toxique de 50 mg/kg). Ces troubles ont été associés à la présence d'un métabolite de la terbinafine dans le tissu oculaire; ils ont disparu après la fin de l'administration du médicament. Ils n'ont été associés à aucune altération histologique.
Une série standard d'études de génotoxicité in vitro et in vivo n'a révélé aucun signe de potentiel mutagène ou carcinogène.
Aucun effet indésirable sur la fertilité ou d'autres paramètres de la reproduction n'a été observé dans les études conduites chez le rat ou le lapin.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14 ou 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
14 ou 28 comprimés en pilulier (Polypropylène) fermé par un bouchon (Polyéthylène).
14 ou 28 comprimés en pilulier (PEHD) fermé par un bouchon (Polypropylène).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
117, ALLEE DES PARCS
69800 SAINT PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 363 870 8 9 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 363 871 4 0 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 363 872 0 1 : 14 comprimés en pilulier (Polypropylène).
· 34009 363 873 7 9 : 28 comprimés en pilulier (Polypropylène).
· 34009 363 874 3 0 : 14 comprimés en pilulier (PEHD).
· 34009 363 876 6 9 : 28 comprimés en pilulier (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II.