Résumé des Caractéristiques du Produit

Clarithromycine....................................................................................................................... 50 mg

Elles sont limitées, chez l'enfant, aux infections dues aux germes définis comme sensibles :

· Angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêtalactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé ;

· Pneumopathies communautaires atypiques chez l'enfant âgé de plus de 3 ans :

o en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La posologie recommandée est de 15 mg/kg par jour, à répartir en 2 prises, jusqu'à un maximum de 500 mg 2 fois par jour, pour les infections non mycobactériennes.

La durée habituelle de traitement est de 5 à 10 jours, en fonction de l'infection traitée et de sa sévérité.

Des essais cliniques portant sur la clarithromycine sous forme de suspension pédiatrique ont été menés chez des enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Les enfants de moins de 12 ans doivent donc utiliser la clarithromycine sous forme de suspension pédiatrique (granulés pour suspension buvable).

Les données sont insuffisantes pour recommander une posologie pour l'utilisation de la clarithromycine par voie injectable chez les patients de moins de 18 ans.

En cas d’insuffisance rénale, en particulier si la clairance de la creatinine est < 30 ml/min, la dose doit être réduite de moitié et la durée du traitement ne dépassera pas 14 jours.

Il est préférable de prendre la suspension reconstituée au cours des repas. Elle peut être prise avec du lait.

Ajouter aux granulés une quantité suffisante d'eau dans le flacon puis agiter. Mettre en place le bouchon adaptateur.

L'administration se fait avec une seringue pour administration orale qui s'introduit dans le bouchon adaptateur.

La dose par prise est indiquée, en fonction du poids de l'enfant, sur le corps de la seringue pour administration orale en kg.

Elle se lit donc directement sur les graduations de la seringue pour administration orale.

Par exemple, la graduation 8 (25 mg/ml) correspond à la dose à administrer par prise pour un enfant de 8 kg et la graduation 32 (50 mg/ml) correspond à la dose à administrer par prise pour un enfant de 32 kg, et ce, 2 fois par jour

o les alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide

o le pimozide, mizolastine : risque d’allongement de l’intervalle QT et troubles du rythme cardiaque, notamment une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes.

o la simvastatine, en raison du risque majoré de myopathie, incluant la rhabdomyolyse.

L’administration concomitante de clarithromycine et de pimozide, est contre-indiquée car cela pourrait entraîner une prolongation de l’intervalle QT et des arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointe (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients présentant des antécédents de prolongation de l’intervalle QT (allongement congénital ou acquis documenté de l’intervalle QT) ou d’arythmie cardiaque ventriculaire, y compris des torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients présentant une hypokaliémie (risque de prolongation de l’intervalle QT).

L’administration concomitante de clarithromycine et d’ergotamine ou de dihydroergotamine est contre-indiquée car elle peut entraîner un ergotisme.

La clarithromycine ne doit pas être utilisée en même temps que des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) qui sont largement métabolisés par le CYP3A4, tels que la lovastatine ou la simvastatine, en raison du risque élevé de myopathie, incluant la rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère associée à une insuffisance rénale.

Comme avec les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, la clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients prenant de la colchicine.

Des cas de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés en association avec l’utilisation de pratiquement tous les antibactériens, y compris les macrolides ; ces affections peuvent être de sévérité légère à potentiellement mortelles. Des cas de diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés en association avec l’utilisation de pratiquement tous les antibactériens, y compris la clarithromycine, allant d’une diarrhée légère à une colite fatale. Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon, ce qui peut entraîner une croissance excessive de C. difficile. Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant des diarrhées après administration d’un antibiotique. Une anamnèse soigneuse doit être établie car des cas de DACD ont été rapportés plus de deux mois après l’administration d’antibactériens. C’est pourquoi, en cas de diarrhée, l’arrêt du traitement par la clarithromycine doit être envisagé, quelle que soit son indication. Un test microbien doit être réalisé et un traitement adéquat doit être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme doivent être évités.

Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+), et afin de limiter l'émergence de souches résistantes, la clarithromycine doit être utilisée:

· uniquement en curatif du fait également de l'absence d'étude en prophylaxie.

Des cas de toxicité liée à la colchicine ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance lors de l’utilisation concomitante de clarithromycine et de colchicine, en particulier chez des sujets âgés ; certains de ces cas sont survenus chez des patients insuffisants rénaux. Des décès ont été rapportés chez certains de ces patients (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

En cas de réactions d’hypersensibilité sévère aiguë, comme une anaphylaxie, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, le traitement par la clarythromycine doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être instauré en urgence.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA Réductase (statines) : L'utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Il convient d’être prudent lors de l’administration de clarithromycine avec d’autres statines. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de la clarithromycine et des statines. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de myopathie. Dans les cas où l’utilisation concomitante de clarithromycine et de statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire les doses les plus faibles enregistrées. L’utilisation d’une statine ne dépendant pas du métabolisme du CYP3A (par exemple fluvastatine) peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Hypoglycémiants oraux/insuline : L’utilisation concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémiants oraux (comme les sulfonylurées) et/ou d’insuline peut entraîner une hypoglycémie significative. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants oraux : Il y a un risque d’hémorragie grave et d’augmentations significatives du rapport international normalisé (INR) et du temps de prothrombine en cas d’administration concomitante de clarithromycine et de warfarine (voir rubrique 4.5). L’INR et le temps de prothrombine doivent être surveillés fréquemment pendant un traitement concomitant par clarithromycine et anticoagulants oraux.

L’utilisation d’un antimicrobien, comme la clarithromycine, pour le traitement de l’infection par H. pylori, peut entraîner une sélection d’organismes résistants.

Une utilisation à long terme, comme avec d’autres antibiotiques, peut entraîner une colonisation par des nombres croissants de bactéries et de champignons résistants. En cas de surinfection, instaurer un traitement approprié.

Il convient d’être prudent en cas d’administration concomitante de clarithromycine et de triazolobenzodiazépines telles que le triazolam et le midazolam (voir rubrique 4.5).

Le médecin ne doit pas prescrire de clarithromycine à des femmes enceintes sans évaluer soigneusement les bénéfices et les risques, en particulier au cours des trois premiers mois de grossesse (voir rubrique 4.6).

Il convient d’être prudent en cas d’administration concomitante de clarithromycine avec d’autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminoglycosides. La fonction vestibulaire et auditive doit être surveillée pendant et après le traitement.

Un audiogramme devra être réalisé et une modification posologique envisagée en cas de survenue d'acouphènes ou de baisse de l'acuité auditive.

La clarithromycine est excrétée principalement par le foie. Il convient donc d’être prudent lors de l’administration de cet antibiotique aux patients présentant un trouble de la fonction hépatique. Il convient aussi d’être prudent lors de l’administration de clarithromycine aux patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère.

Des cas d’insuffisance hépatique fatale (voir rubrique 4.8) ont été rapportés. Certains de ces patients pouvaient avoir eu une atteinte hépatique pré-existante ou avoir pris d’autres médicaments hépatotoxiques. Il convient d’indiquer aux patients qu’ils doivent arrêter leur traitement et contacter leur médecin en cas de signes et de symptômes d’affection hépatique tels que : anorexie, jaunisse, urines sombres, prurit ou abdomen sensible.

Il convient d’être prudent en cas d’utilisation chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.), l'allongement de la demi-vie impose une réduction de la posologie (voir rubrique 4.2).

Chez le sujet âgé, l'allongement de la demi-vie et l'augmentation des surfaces sous courbes des concentrations plasmatiques n'impliquent théoriquement pas de surveillance particulière, compte tenu de la durée courte du traitement (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques / paragraphe excrétion).

Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et d'autres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine.

La prolongation de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT, qui engendrent un risque de développement d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes, ont été détectés lors du traitement par la clarithromycine avec des macrolides (voir rubrique 4.8). Ainsi, comme cette situation peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris les torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants :

· Patients atteints d’une coronaropathie, d’insuffisance cardiaque sévère, de troubles de la conduction, de bradycardie cliniquement significative.

· Patients ayant des troubles électrolytiques telle que l’hypomagnésémie. La clarithromycine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une hypokaliémie (voir rubrique 4.3).

· Patients prenant de façon concomitante d’autres médicaments associés à une prolongation de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

· L’administration concomitante de clarithromycine avec de l’astémizole, cisapride, pimozide et terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une prolongation congénitale ou acquise de l’intervalle QT ou ayant des antécédents d’arythmie ventriculaire (voir rubrique 4.3).

La clarithromycine doit être utilisée avec précaution en cas d’administration concomitante avec des médicaments inducteurs du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Pneumonie : Étant donné l’émergence d'une résistance de Streptococcus pneumoniae aux macrolides, il est important de pratiquer des tests de sensibilité lors de la prescription de clarithromycine en cas de pneumonie communautaire. En cas de pneumonie nosocomiale, la clarithromycine doit être utilisée en association avec des antibiotiques supplémentaires appropriés.

Infections de la peau et des tissus mous de sévérité légère à modérée : Ces infections sont le plus souvent dues aux Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, qui peuvent être résistants aux macrolides. Il est donc important de pratiquer des tests de sensibilité. Dans les cas où l’utilisation de bêta-lactames est impossible (par ex. allergie), d’autres antibiotiques, tels que la clindamycine, peuvent être utilisés en première ligne. Actuellement, on considère que les macrolides jouent un rôle seulement dans certains types d’infections de la peau et des tissus mous, telles que celles provoquées par le Corynebacterium minutissimum, l’acné vulgaire et l’érysipèle, et dans les situations où il est impossible de recourir à un traitement par une pénicilline.

Certains médicaments, notamment la clarithromycine, possèdent la capacité d’inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l’activité de cette enzyme est inhibée, elle n’est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s’accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et qu’il n’y a pas d’autre voie métabolique efficace, le risque d’observer une interaction cliniquement significative devient élevé.

Les molécules suivantes ou classes de molécules sont connues ou sont suspectées d’être métabolisées par le même isoenzyme du CYP3A : alprazolam, carbamazépine, cilostazole, ciclosporine, disopyramide, alkaloïdes de l’ergot de seigle, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam, omeprazole, anticoagulants oraux (tel que warfarine), antipsychotiques atypiques (tel que quetiapine), pimozide, quinidine, rifabutine, sidenafil, simvastatine, tacrolimus et vinblastine, mais cette liste n’est pas exhaustive. Les molécules agissant selon des mécanismes similaires avec d’autres isoenzymes du cytochrome P450 incluent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine et de ses effets indésirables.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 avec risque d’hypotension.

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’éplérénone par l’inhibiteur et de ses effets indésirables notamment l’hyperkaliémie.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur).

Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.

Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant (voir rubrique 4.4).

Augmentation importante des concentrations de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique, avec baisse des concentrations de son métabolite actif.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme.

Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquiline par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur. Si l’association est nécessaire, une surveillance ECG plus fréquente et une surveillance des transaminases sont recommandées.

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide : hypoglycémies sévères, allongement de l’intervalle QT et troubles du rythme ventriculaires graves, notamment à type de torsade de pointes. Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique régulière.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).

Augmentation des concentrations plasmatiques d’éribuline par la clarithromycine.

Augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Augmentation très importante des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.

Risque de majoration des effets indésirables de l’irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone pendant la durée du traitement par l’inhibiteur enzymatique.

Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafénib par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de siméprevir par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d’hypocholestérolémiant. Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction (voir rubrique 4.4).

Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques, du bortezomib par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du bortezomib pendant la durée du traitement par l’inhibiteur enzymatique.

Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du cabazitaxel par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du cabazitaxel pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

Augmentation des concentrations de daclatasvir par l’inhibiteur. La dose de daclatasvir doit être diminuée à 30 mg 1 fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur.

Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.

Elévation de la digoxinémie par augmentation de l’absorption de la digoxine.

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la clarithromycine et après son arrêt.

Risque de majoration de la toxicité du docétaxel par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique.

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

Augmentation importante des concentrations d’ivacaftor, avec risques de majoration des effets indésirables. Réduire la dose du quart, soit 150 mg 1 jour sur 2.

Augmentation des concentrations de maraviroc par l’inhibiteur. La dose de maraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam pendant le traitement par la clarithromycine.

Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notamment troubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme). Surveillance clinique et ECG. Adaptation éventuelle de la posologie de la quinine pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’inhibiteur.

Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l’inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.

Risque de majoration de la toxicité de l’antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.

+ Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil)

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la PDE5, avec risque d’hypotension. Débuter le traitement par l’inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale.

Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l’antibiotique (voir rubrique 4.4)

Risque d’augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif par la clarithromycine. De plus, augmentation du métabolisme de la clarithromycine par la rifabutine, avec augmentation des concentrations de son métabolite actif.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

Risque d'hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide. Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie de l'hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par le ritonavir. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

Risque d’hypoglycémie par augmentation de l’absorption et des concentrations plasmatiques de l’antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l’auto surveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

Risque de majoration des effets indésirables des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés par le CYP 3A par diminution de leur métabolisme. Surveillance clinique.

Risque d'hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques de l’antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur enzymatique, avec risque d’apparition d’un syndrome cunshingoïde.

Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium complex, risque de diminution de l'efficacité de la clarithromycine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'étravirine.

Les concentrations plasmatiques de clarithromycine peuvent être augmentées lors de l’administration concomitante de fluconazole. Cependant, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Risque de majoration des effets indésirables du linézolide par la clarithromycine, par augmentation de son absorption.

Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la clarithromycine au cours de la grossesse. Sur la base de différents résultats provenant d’études réalisées chez la souris, le rat, le lapin et le singe, la possibilité d’effets indésirables sur le développement embryofoetal ne peut être exclue. En cas d'exposition au 1er trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale peut être envisagée.

L’utilisation pendant la grossesse n’est donc pas recommandée sans évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

La tolérance de la clarithromycine chez le nouveau-né pendant l’allaitement n’est pas établie. La clarithromycine est excrétée dans le lait maternel humain.

L'allaitement est possible en cas de prise de clarithromycine, toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de troubles digestifs chez le nouveau-né.

En cas de prise de cisapride par le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l'administration de clarithromycine à la mère est contre-indiquée par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsades de pointes).

Les effets indésirables le plus souvent décrits et associés au traitement par clarithromycine, à la fois dans la population adulte et dans la population pédiatrique, sont: douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissements et altération du goût. Ces effets indésirables sont habituellement d’intensité légère et correspondent au profil de sécurité connu des antibiotiques macrolides (voir point b de la rubrique 4.8).

En ce qui concerne l’incidence de ces effets indésirables gastro-intestinaux, il n’y a pas eu de différence significative, durant les essais cliniques, entre la population de patients qui présentait des infections mycobactériennes préexistantes et celle qui n’en présentait pas.

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors d’essais clinique et dans le cadre de l’expérience avec les comprimés a libération immédiate, les granulés pour suspension buvable, poudre pour solution injectable, comprimés à libération prolongée et comprimés à libération modifiée depuis leur mise sur le marché.

Les réactions considérées comme étant au moins potentiellement liées à la clarithromycine sont présentées par classe de systèmes d’organes et par fréquence, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) et fréquence indéterminée (effets indésirables rapportés dans le cadre de l’expérience depuis la mise sur le marché; ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité, lorsque celle-ci a pu être évaluée.

Peu fréquent : cellulite¹, candidose, gastro-entérite², infection³, infection vaginale

Peu fréquent : leucopénie, neutropénie⁴, thrombocythemie³, éosinophilie⁴

Fréquence indéterminée : troubles psychotiques, état confus, dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucination, rêves anormaux

Peu fréquent : perte de connaissance¹, dyskinésie¹, étourdissements, somnolence⁷, tremblements

Fréquence indéterminée : convulsions, agueusie, parosmie, anosmie, paresthésie

Peu fréquent : arrêt cardiaque¹, fibrillation auriculaire1, allongement de l'intervalle QT à l’électrocardiogramme⁸, extrasystoles¹, palpitations

Fréquence indéterminée : torsades de pointes⁸, tachycardie ventriculaire⁸, fibrillation ventriculaire.

Fréquent : diarrhée¹⁰, vomissements, dyspepsie, nausées, douleur abdominale

Peu fréquent : oesophagite¹, reflux gastro-œsophagien², gastrite, proctalgies², stomatite, glossite, distension abdominale⁴, constipation, sécheresse buccale, éructations, flatulence

Fréquence indéterminée : pancréatite aiguë, coloration anormale de la langue, coloration anormale des dents

Peu fréquent : cholestase⁴, hépatite⁴, augmentation des taux d’alanine aminotransférase, augmentation des taux d’aspartate aminotransférase, augmentation des taux de gammaglutamyltransférase⁴

Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique¹¹, ictère hépatocellulaire

Peu fréquent : dermatite bulleuse¹, prurit, urticaire, éruption cutanée maculo-papuleuse³

Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson⁵, nécrolyse épidermique toxique⁵, éruption cutanée médicamenteuse s'accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS), acné

Peu fréquent : spasmes musculaires³, raideur musculo-squelettique¹, myalgies ²

Peu fréquent : augmentation des taux sanguins de créatinine1, augmentation des taux d’urée sanguine1

Fréquent : douleur à l’endroit d'injection1, inflammation à l’endroit d'injection1

Peu fréquent : malaise⁴, pyrexie³, asthénie, douleur thoracique⁴, frissons⁴, fatigue⁴

Peu fréquent : rapport anormal albumine/globuline¹, augmentation des taux sanguins de phosphatase alcaline⁴, augmentation des taux sanguins de lactate déshydrogénase⁴

Fréquence indéterminée : augmentation de l’INR⁹, allongement du temps de prothrombine⁹, coloration anormale de l’urine

Une phlébite à l’endroit d'injection, une douleur à l’endroit d'injection, une douleur à l’endroit de ponction veineuse et une inflammation à l’endroit d'injection sont des effets indésirables spécifiques à la forme intraveineuse de clarithromycine.

Dans certains cas de rhabdomyolyse, la clarithromycine était administrée en même temps que des statines, des fibrates, de la colchicine ou de l’allopurinol (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Après la commercialisation du médicament, des cas d’interactions médicamenteuses et des effets sur le système nerveux central (SNC) (par exemple somnolence et confusion) ont été rapportés en cas d'utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller le patient afin de vérifier si les effets pharmacologiques sur le SNC n’augmentent pas (voir rubrique 4.5).

De rares cas de résidus de comprimés de clarithromycine à libération prolongée dans les selles ont été rapportés, et la plupart de ces cas sont survenus chez des patients ayant des troubles gastro-intestinaux anatomiques (tels qu’une ileostomie ou une colostomie) ou fonctionnels s'accompagnant d’un temps de transit gastro-intestinal plus court. Dans plusieurs cas, les résidus de comprimés s’observaient dans un contexte de diarrhée. Chez les patients observant des résidus de comprimés dans leurs selles et ne présentant aucune amélioration de leur affection, il est recommandé d’utiliser une autre formulation de clarithromycine (par exemple suspension) ou un autre antibiotique.

Populations particulières : effets indésirables chez les patients immunodéprimés (voir paragraphe e).

Des études cliniques ont été réalisées avec une suspension pédiatrique de clarithromycine chez des enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Les enfants de moins de 12 ans doivent donc utiliser la suspension pédiatrique de clarithromycine. Les données sont insuffisantes pour recommander un schéma d’administration pour l’utilisation de la forme IV de clarithromycine chez les patients de moins de 18 ans.

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables seront probablement les mêmes chez les enfants que chez les adultes.

Chez les patients atteints du SIDA et chez les autres patients immunodéprimés traités par des doses plus élevées de clarithromycine pendant une longue durée en raison d’infections mycobactériennes, il était souvent difficile de distinguer les effets indésirables éventuels associés à l’administration de clarithromycine des signes sous-jacents de l’infection à VIH (virus de l’immunodéficience humaine) ou d’une maladie concomitante.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients adultes traités par des doses quotidiennes totales de 1 000 mg et 2 000 mg de clarithromycine étaient : nausées, vomissements, troubles du gout, douleur abdominale, diarrhée, éruption cutanée, flatulence, céphalées, constipation, troubles de l’audition, élévation des taux sériques de glutamate-oxaloacetate transaminase (SGOT) et de glutamate-pyruvate transaminase (SGPT). D’autres effets indésirables peu fréquents étaient une dyspnée, une insomnie et une sècheresse buccale. Les incidences de ces effets étaient comparables pour les patients traités par des doses de 1 000 mg et 2 000 mg mais étaient généralement environ 3 à 4 fois plus élevées chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes totales de 4 000 mg de clarithromycine.

Chez ces patients immunodéprimés, les valeurs biologiques ont été évaluées en analysant les valeurs se situant en dehors des valeurs très anormales (c’est à dire les limites extrêmes supérieures et inférieures) pour le test spécifié. Sur base de ces critères, environ 2 à 3 % des patients ayant reçu 1 000 ou 2 000 mg de clarithromycine par jour présentaient une élévation anormale des taux de SGOT et de SGPT ainsi qu’un nombre anormalement faible de globules blancs et de plaquettes sanguines. Un pourcentage plus faible de patients appartenant à ces deux groupes de posologie présentait également une augmentation des taux d’azote uréique du sang. Des incidences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été mesurées chez des patients ayant reçu 4 000 mg par jour, pour tous les paramètres à l’exception du nombre de globules blancs.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Des rapports indiquent que l’on peut s’attendre à ce que l’ingestion de quantités importantes de clarithromycine provoque des symptômes gastro-intestinaux. Un patient ayant des antécédents de trouble bipolaire a ingéré 8 grammes de clarithromycine et a présenté un état mental modifié, un comportement paranoïde, une hypokaliémie et une hypoxémie. Les effets indésirables accompagnant un surdosage doivent être traités par élimination rapide du médicament non absorbé et par des mesures de soutien. Comme c’est le cas avec d’autres macrolides, les concentrations sériques de clarithromycine ne devraient pas être sensiblement modifiées par une hémodialyse ou par une dialyse péritonéale.

En cas de surdosage, la clarithromycine IV (poudre pour solution injectable) doit être interrompu et toutes les autres mesures de soutien appropriées devraient être instituées.

La clarithromycine est un antibiotique antibactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C14).

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques		50 70 %
Lactobacillus
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *		70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable		30 – 40%
Streptococcus pneumoniae		35 – 70 %
Streptococcus pyogenes		16 – 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Helicobacter pylori		10 – 20 %
Legionella
Moraxella
Neisseria
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides		30 – 60%
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus		30 – 40%
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycobactéries
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES (in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus influenzae**
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Leptotrichia
Autres
Mycoplasma hominis

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

La forme suspension de la clarithromycine a une biodisponibilité identique ou légèrement supérieure à celle des comprimés.

Chez l'enfant, l'état d'équilibre est obtenu après la 9e dose de la même suspension; les paramètres pharmacocinétiques sont les suivants :

Les concentrations sériques* de la molécule mère et du métabolite, ainsi que l'activité antibactérienne totale (dosage microbiologique**) chez le sujet normal à l'état d'équilibre (vers J4) après prises répétées, sont les suivantes (coefficient d'accumulation: 1,5 à 2):

En administration répétée, à la 12e heure, les concentrations résiduelles sont d'environ 0,2 μg/ml après 250 mg et 0,7 μg/ml après 500 mg. A la dose de 250 mg, la demi-vie d'élimination de la clarithromycine est de 3,8 heures et celle de la 14-OH-clarithromycine de 5,8 heures. Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint le 4e jour.

Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67 %, et celui du métabolite actif est de 57 à 48 %, en fonction des concentrations plasmatiques.

Le volume de distribution chez l'adulte est d'environ 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 μg/ml sont atteintes dans le poumon, de 1,11 μg/ml dans les amygdales et d'environ 0,9 μg/ml dans les liquides interstitiels.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent en partie l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.

La clarithromycine et la 14-OH-clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 % et de 63 %.

La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites: la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L'augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de la clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses, et une diminution de la fraction de 14-OH-clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de la 14-OH-clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg × 2, et d'environ 27 % après 500 mg × 2; cf Distribution).

· chez l'homme, après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines, dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine;

· l'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule mère représentant 4,4 % de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites;

· l'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangée.

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH-clarithromycine est diminuée, avec une élévation des concentrations maximales, des concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH-clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH-clarithromycine, avec un risque d'accumulation important.

En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH-clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes sont réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

Après reconstitution: à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Flacon PEHD de 50, 60 ou 100ml, avec seringue PEHD/PP pour administration orale graduée en kg.

· 385 020-7 ou 34009 385 020 7 7 : Flacon PEHD de 50ml, avec seringue pour administration orale PEHD/PP.

· 385 021-3 ou 34009 385 021 3 8 : Flacon PEHD de 60ml, avec seringue pour administration orale PEHD/PP.

· 385 023-6 ou 34009 385 023 6 7 : Flacon PEHD de 100ml, avec seringue pour administration orale PE/PP.

	C_max	SSC	T_max	T_1/2
Clarithromycine	4,60 μg/ml	15,7 μg.h/ml	2,8 heures	2,2
14-OH-clarithromycine	1,64 μg/ml	6,69 μg.h/ml	2,7 heures	4,3