Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 14/03/2017

AZITHROMYCINE RANBAXY 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Azithroycine.......................................................................................................................... 250 mg

Sous forme d'azithromycine monohydraté

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'azithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles:

· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé.

· surinfections des bronchites aiguës,

· exacerbations des bronchites chroniques,

· infections stomatologiques.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adulte

· angines, infections stomatologiques: 500 mg (2 comprimés) par jour pendant 3 jours.
Cette posologie, avec une durée d'administration courte de 3 jours, s'explique par les propriétés pharmacocinétiques particulières de l'azithromycine et le maintien de l'activité, dans ces indications, plusieurs jours après la dernière prise.

· surinfections des bronchites aiguës, exacerbations des bronchites chroniques: 500 mg (2 comprimés) le premier jour puis 250 mg (1 comprimé) les 4 jours suivants. La durée de traitement sera de 5 jours.

· pas de modification de posologie chez le sujet âgé.

Même posologie chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne à modérée (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas, en une prise unique journalière.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à l'érythromycine, à tout autre macrolide ou kétolide, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Association avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine (voir rubriques 4.4 et 4.5),

· Association avec le cisapride (voir rubrique 4.5),

· Association avec la colchicine (voir rubrique 4.5),

· Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme avec l'érythromycine et d'autres macrolides, de rares réactions allergiques graves à type d'œdème de Quincke et de réactions anaphylactiques (rarement fatales) ont été rapportées. Certaines de ces réactions à l'azithromycine ont donné lieu à des symptômes récurrents et ont nécessité une période plus longue d'observation et de traitement.

La possibilité d'une récurrence des manifestations après l'arrêt du traitement symptomatique nécessite la prolongation de la surveillance et éventuellement du traitement.

Le foie étant la principale voie d'élimination de l'azithromycine, l’utilisation d'azithromycine doit être initiée avec prudence chez les patients avec une maladie hépatique significative. Des cas d'hépatite fulminante pouvant conduire à une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital ont été rapportés avec l'azithromycine (voir rubrique 4.8). Certains patients pouvaient avoir eu une pathologie hépatique préexistante ou avoir pris d'autres médicaments hépatotoxiques.

Des examens de la fonction hépatique devront être réalisés en cas de survenue de signes ou de symptômes d'une altération de la fonction hépatique, tels qu'un développement rapide d'une asthénie associée à un ictère, des urines foncées, des saignements ou une encéphalopathie hépatique. La prise d'azithromycine doit être arrêtée en cas d'apparition d'une dysfonction hépatique.

En cas de traitement par les dérivés de l'ergot de seigle, certains antibiotiques macrolides administrés concomitamment ont précipité l'ergotisme. Il n'y a pas de données quant à une éventuelle interaction entre l'ergot de seigle et l'azithromycine. Cependant, compte tenu du risque théorique d'ergotisme, les dérivés de l'ergot de seigle et l'azithromycine ne doivent pas être administrés conjointement.

Comme avec tous les antibiotiques, la surveillance de signes de surinfection par des organismes non-sensibles, incluant les champignons, est recommandée.

Des cas de diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés avec l'utilisation de presque tous antibiotiques, dont l'azithromycine et la sévérité peut varier d'une légère diarrhée à une colite mortelle. Le traitement par des antibiotiques modifie la flore normale du côlon conduisant à la prolifération de C. difficile.

C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement des DACD. Les hypertoxines produisant les cellules souches de C. difficile, entraînent une augmentation de la morbidité et de la mortalité, car ces infections peuvent être réfractaires aux traitements antibiotiques et peuvent nécessiter une colectomie. Une DACD doit être envisagée chez tous les patients qui présentent une diarrhée après un traitement par des antibiotiques. Une attention particulière est à apporter aux antécédents médicaux, car des DACD sont apparues plus de deux mois après l'administration d’antibiotiques

En cas d'insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire < 10 ml/min), une augmentation de 33% de l'exposition systémique à l'azithromycine a été observée (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Il n'est pas utile d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/mn).

Des cas de prolongation de la repolarisation cardiaque et d'allongement de l'intervalle QT, impliquant un risque de survenue d'arythmie cardiaque et de torsades de pointes, ont été observés lors du traitement avec d'autres macrolides, dont l'azithromycine (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Par conséquent, la prudence est de rigueur lors du traitement par azithromycine des patients présentant les troubles potentiellement proarythmiques suivants (en particulier les femmes et les personnes âgées), ces situations pouvant entraîner une augmentation du risque d'arythmie ventriculaire (y compris torsade de pointes) pouvant conduire à un arrêt cardiaque :

· Présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou documenté.

· Recevant actuellement un traitement par d'autres substances actives connues pour allonger l'intervalle QT telles que des antiarythmiques de classes lA (quinidine et procaïnamide) et III (dofetilide amiodarone et sotalol), le cisapride et la terfénadine ; des antipsychotiques tel que le pimozide ; des antidépresseurs tel que le citalopram ; et des fluoroquinolones telles que la moxifloxacine et la lévofloxacine.

· Présentant un trouble électrolytique, en particulier dans les cas d'hypokaliémie et d'hypomagnésémie.

· Présentant une bradycardie, une arythmie cardiaque, ou une insuffisance cardiaque grave.

Des exacerbations de symptômes de la myasthénie grave et de nouvelles poussées du syndrome myasthénique ont été rapportées chez les patients sous azithromycine (voir rubrique 4.8).

La tolérance et l'efficacité de l'azithromycine par voie intraveineuse n’ont pas été établies dans le traitement des infections chez les enfants.

La tolérance et l’efficacité dans la prévention ou le traitement des infections par Mycobacterium Avium Complex (MAC) chez les enfants n'ont pas été établies.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine (par extrapolation à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine).

Risque d’ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).

En raison de la possibilité théorique d'ergotisme, l’association de l'azithromycine avec des dérivés de l'ergot de seigle n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

+ Cisapride

(Par extrapolation à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride).

+ Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales

+ Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).

+ Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergotamine).

Associations déconseillées

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques

(Bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antiacides:

Lors d’une étude pharmacocinétique étudiant les effets de l'administration simultanée d'un antiacide et de l'azithromycine, aucun effet sur la biodisponibilité globale n’a été observé, bien que les concentrations sériques maximales ont été réduites d'environ 25%. Chez les patients recevant de l’azithromycine et des antiacides, les 2 traitements ne doivent pas être administrés simultanément.

+ Cetirizine:

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante d'un traitement de 5 jours d'azithromycine avec de la cétirizine 20 mg à l’état d’équilibre, n'a pas entraîné d'interaction pharmacocinétique, ni de changement significatif de l'intervalle QT.

+ Didanosine (Dideoxyinosine):

L'administration concomitante de 1200 mg/jour d'azithromycine avec 400 mg/jour de didanosine chez 6 sujets VIH-positifs ne semble pas affecter l’état d’équilibre pharmacocinétique de la didanosine par rapport au placebo.

+ Digoxine (substrats P-gp):

Une augmentation des concentrations sériques du substrat P-glycoprotéine a été rapportée lors de l'administration concomitante d'antibiotiques macrolides, dont l’azithromycine, avec le substrat de la P-glycoprotéine tels que la digoxine. Par conséquent, si l'azithromycine et le substrat de la P-gp tels que la digoxine sont administrés de façon concomitante, la possibilité que les concentrations sériques du substrat s’élèvent doit être envisagé.

+ Zidovudine:

Une seule dose de 1000 mg et des doses multiples de 1200 mg ou 600 mg d’azithromycine ont peu d’effet sur la pharmacocinétique plasmatique ou sur l’excrétion urinaire du zidovudine ou de son métabolite glucuronide. Cependant, l’administration d’azithromycine a augmenté la concentration de zidovudine phosphorylée, le métabolite actif sur le plan clinique, dans les cellules mononucléées du sang périphérique. La signification clinique de cette observation n'est pas claire, mais il peut être bénéfique pour les patients.

L'azithromycine n'a pas d’interactions significatives avec le cytochrome hépatique P450. On ne pense pas que cela suive les interactions pharmacocinétiques comme vu avec l'érythromycine et les autres macrolides. L’induction ou l'inactivation du cytochrome hépatique P450 via le complexe cytochrome-métabolite ne se produit pas avec l'azithromycine.

Des études pharmacocinétiques ont été réalisées entre l'azithromycine et les médicaments suivants connus pour interagir significativement avec le métabolisme du cytochrome P450.

+ Atorvastatine:

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant.

L’administration concomitante d’atorvastatine (10 mg/jour) et d’azithromycine (500 mg/jour) ne modifie pas les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (basée sur un test d'inhibition de l'HMG CoA-réductase. Cependant, des cas de rhabdomyolyse chez des patients prenant de l'azithromycine avec des statines ont été rapportés après commercialisation.

Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant ou une autre statine non concernée par ce type d'interaction

+ Carbamazepine:

Dans une étude pharmacocinétique d'interaction chez des volontaires sains, aucun effet significatif n'a été observé sur les taux plasmatiques de carbamazépine ou de son métabolite actif chez les patients recevant simultanément de l'azithromycine.

+ Cimetidine:

Dans une étude pharmacocinétique étudiant les effets d'une dose unique de cimétidine, administrée 2 heures avant l'azithromycine, aucune modification de la pharmacocinétique de l’azithromycine n’a été observée.

+ Anticoagulants oraux coumariniques

Dans une étude pharmacocinétique d'interaction, l'azithromycine n'a pas modifié l'effet anticoagulant d'une dose unique de 15 mg de warfarine administrée à des volontaires sains. Des cas de potentialisation de l’effet anticoagulant ont été rapportés après commercialisation, suite à l’administration concomitante d’azithromycine et d’anticoagulants oraux coumariniques. Bien qu’une causalité n’ait pas été établie, une attention particulière sera portée à la fréquence de surveillance du taux de prothrombine lorsque l’azithromycine est utilisée chez des patients recevant des anticoagulants oraux coumariniques.

+ Ciclosporine

Lors d’une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains ayant reçus une dose orale de 500 mg/jour d’azithromycine pendant 3 jours et reçu ensuite une dose orale unique de 10 mg/kg de ciclosporine, le Cmax et l’AUC0-5 de la ciclosporine ont été jugés significativement élevés. Par conséquent, il faut être prudent avant d'envisager l'administration concomitante de ces médicaments. Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie. Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt du macrolide.

+ Efavirenz:

L‘administration concomitante d'une dose unique de 600 mg d'azithromycine et de 400 mg d'éfavirenz par jour pendant 7 jours n'a pas entraîné d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives.

+ Fluconazole:

L’administration concomitante d'une dose unique de 1200 mg d'azithromycine n'a pas modifié la pharmacocinétique d'une dose unique de 800 mg de fluconazole. L'exposition totale et la demi-vie de l'azithromycine n’ont pas été modifiées par l'administration concomitante de fluconazole, toutefois, une diminution cliniquement insignifiante de la C_max (18%) de l'azithromycine a été observée.

+ Indinavir:

L’administration concomitante d'une dose unique de 1200 mg d'azithromycine n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique de l'indinavir administré à 800 mg trois fois par jour pendant 5 jours.

+ Methylprednisolone:

Dans une étude pharmacocinétique d'interaction, chez des volontaires sains, l'azithromycine n'a pas montré d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone.

+ Midazolam:

Chez des volontaires sains, la co-administration d'azithromycine à 500 mg/jour pendant 3 jours n'a pas causé de changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie d'une dose unique de 15 mg de midazolam.

+ Nelfinavir:

La co-administration d'azithromycine (1200 mg) et de nelfinavir à l'état d’équilibre (750 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation des concentrations d'azithromycine. Aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été observé et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

+ Rifabutine:

La co-administration d'azithromycine et de rifabutine n'a pas modifié les concentrations sériques de ces 2 médicaments.

Une neutropénie a été observée chez les sujets recevant un traitement concomitant d'azithromycine et de rifabutine. Bien que la neutropénie ait été associée à l'utilisation de la rifabutine, un lien de causalité avec l’association de l’azithromycine n'a pas été établie (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

+ Sildenafil:

Chez des volontaires masculins sains, il n'y avait aucune preuve d'un effet de l'azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) sur l'AUC et la Cmax de sildénafil ou de son principal métabolite circulant.

+ Terfenadine:

Les études pharmacocinétiques n’ont pas rapporté la preuve d'une interaction entre l'azithromycine et la terfénadine. Il y a eu de rares cas signalés où la possibilité d'une telle interaction pourrait ne pas être totalement exclue. Cependant, il n'y avait aucune preuve précise que cette interaction ait eue lieu.

+ Theophylline:

Il n'existe aucune preuve d'une interaction pharmacocinétique cliniquement significative lorsque l'azithromycine et la théophylline sont co-administrées chez des volontaires sains.

+ Triazolam:

Chez 14 volontaires sains, la co-administration d'azithromycine à 500 mg le 1^er jour et 250 mg au 2^ème jour avec 0,125 mg de triazolam le 2^ème jour n'a eu aucun effet significatif sur aucune des variables pharmacocinétiques du triazolam, comparativement à un placebo et au triazolam.

+ Trimethoprime/sulfamethoxazole:

L’administration concomitante de triméthoprime/sulfaméthoxazole DS (160 mg/800 mg) pendant 7 jours avec de l'azithromycine 1200 mg au 7ème jour n'a eu aucun effet significatif sur le pic de concentration, l'exposition totale ou l'excrétion urinaire de la triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les concentrations sériques d'azithromycine ont été similaires à celles observées dans d'autres études

+ Digoxine

Élévation de la digoxinémie par augmentation de l'absorption de la digoxine

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par l'azithromycine et après son arrêt

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisamment pertinentes pour l'utilisation de l'azithromycine chez la femme enceinte. Dans les études de toxicité concernant la reproduction chez les animaux, il a été montré que l’azithromycine passe le placenta, mais aucun effet tératogène n’a été observé. L'innocuité de l'azithromycine chez la femme allaitante n'ayant pas été établie, la prescription ne sera effectuée que si les bénéfices attendus apparaissent supérieurs aux risques encourus.

Allaitement

Il a été rapporté que l'azithromycine est sécrétée dans le lait maternel humain, mais il n'y a pas suffisamment d’études cliniques contrôlées chez les femmes allaitantes permettant de caractériser la pharmacocinétique de l’excrétion d'azithromycine dans le lait maternel humain.

Fertilité

Dans des études de fertilité menées chez le rat, une réduction du taux de fertilité a été observée après l'administration de l'azithromycine. La pertinence de ce résultat pour l'homme est inconnue..

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'y a aucune preuve suggérant que l'azithromycine peut avoir un effet sur la capacité d'un patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous énumère les effets indésirables survenus dans le cadre des études cliniques et lors de la surveillance post-commercialisation, par classe de système d'organes et par fréquence. Les effets indésirables identifiés après commercialisation figurent en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1 / 10); fréquents (≥ 1 / 100 à <1 / 10); peu fréquent (≥ 1 / 1 000 à <1 / 100); rare (≥ 1 / 10 000 à <1 / 1 000), très rare (<1 / 10 000), et non connue (qui ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables possiblement ou probablement liés à l'azithromycine fondées sur l'expérience des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation:

Classe de système d’organes	Très fréquent (≥ 1 / 10)	Fréquent (≥ 1 / 100 à <1 / 10)	Peu Fréquent (≥ 1 / 1 000 à <1 /100)	Rare (≥ 1 / 10 000 à <1 / 1 000)	Fréquence inconnue
Infections and Infestations			Candidose Infection vaginale Pneumonie Infection fongique Infection bactérienne Pharyngite Gastro-entérite Troubles respiratoires Rhinite Candidose buccale		Colites pseudomembraneuses (voir rubrique 4.4)
Affections hématologiques et du système lymphatique			Leucopénie, Neutropénie Eosinophilie		Thrombocytopénie, Anémie hémolytique
Affections du système immunitaire			Angioedème, hypersensibilité		Réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4)
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Anorexie
Affections psychiatriques			Nervosité Insomnie	Agitation	Agressivité, Anxiété Délires Hallucination
Affections du système nerveux		Maux de tête	Sensations Vertigineuses, Somnolence, Dysgeusie Paresthésie,		Syncope, convulsion, Hypoesthésie Hyperactivité Psychomotrice, Anosmie, Agueusie, parosmie, myasthénie grave (voir rubrique 4.4)
Affections oculaires			Déficience visuelle
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Troubles de l'audition, Vertiges		Troubles auditifs incluant acouphènes et surdité
Affections cardiaques			Palpitations		Torsades de pointes, arythmie incluant Tachycardie ventriculaire, Allongement de l’intervalle QT dans l’électrocardiogramme (voir rubrique 4.4)
Affections vasculaires			Bouffées de chaleur		Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			dyspnée, épistaxis
Affections gastro- intestinales	Diarrhée,	Vomissement douleurs abdominales, nausées,	Constipation flatulence dyspepsie Dysphagie gastrique Distension abdominale, Sécheresse buccale Eructation Ulcération de la bouche Hypersécrétion salivaire		Pancréatite Décoloration de la lange
Affections hépatobiliaires				Fonction hépatique anormale Ictère cholestatique	Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4)**, hépatite fulminante, nécrose hépatique,
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Rash, Prurit Urticaire Dermatite, Peau sèche Hyperhidrose	Réaction de photosensibilité,	Syndrome de Stevens-Johnson, Nécrolyse épidermique toxique Erythème polymorphe
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Arthrose, Myalgie Maux de dos Douleurs au cou		Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires			Dysurie Douleur rénale		Insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein			Métrorragies Troubles testiculaires
Troubles généraux et anomalies liées à l'administration			Œdème, Asthénie Malaise Fatigue Œdème du visage Douleur thoracique Fièvre Douleurs Œdème périphérique
Investigations		Diminution du nombre de lymphocytes, Augmentation du nombre d’éosinophiles Diminution du taux des bicarbonates sanguins Augmentation du nombre de basophiles Augmentation du nombre de monocytes Augmentation du nombre de neutrophiles	Augmentation de l’aspartate aminotransférase Augmentation de l’alanine aminotransférase, Augmentation de la bilirubine sanguine, Augmentation de l’urée sanguine, Augmentation de la créatinine sanguine, taux anormal de potassium Augmentation de phosphatases alcalines, Augmentation de Chloride, Augmentation des plaquettes, Augmentation de l’hématocrite, Augmentation du bicarbonate, taux anormal de sodium
Lésions et intoxications			Complication post-procédurale

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les effets indésirables aux doses plus élevées que celles recommandées sont similaires à ceux observés à des doses normales.

Conduite à tenir: lavage gastrique et traitement symptomatique

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antibacteriens a usage systemique, Code ATC: J01FA10.

(J: Anti-infectieux)

Antibiotique de la famille des macrolides.

L'azithromycine est la première molécule de la classe des antibiotiques des azalides (famille des macrolides).

L'azithromycine agit en inhibant la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la partie 50 S du ribosome et en empêchant la translocation peptidique.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 0,5 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques	50 - 70 %
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable	30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae	35 - 70 %
Streptococcus pyogenes	16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Legionella
Moraxella
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides	30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus	30 - 40 %
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus
Neisseria gonorrhoeae**
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Autres
Mycoplasma hominis

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** possibilité de souches Neisseria gonorrhoeae résistantes à l’azithromycine (il est recommandé de consulter les lignes directrices nationales)

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption – Distribution

L'azithromycine est rapidement absorbée après administration orale.

L'absorption du comprimé n'est pas influencée par la prise de nourriture.

Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.

Les études cinétiques ont mis en évidence des taux tissulaires d'azithromycine très supérieurs aux taux plasmatiques (pouvant atteindre 50 fois la concentration plasmatique maximale) reflétant la forte affinité tissulaire de la molécule. Il en ressort également que l'exposition globale à 1,5 g d'azithromycine administrée sur 3 jours ou sur 5 jours est similaire.

La demi-vie terminale d'élimination plasmatique, fidèle reflet de la demi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.

L'azithromycine est largement distribuée dans l'organisme: après prise unique de 500 mg, les concentrations observées dans les tissus cibles dépassent les CMI₉₀ des germes les plus souvent en cause dans les infections pulmonaires, amygdaliennes ou prostatiques.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de l'azithromycine sur les bactéries intracellulaires.

Dans les infections expérimentales, en phase active de phagocytose, les quantités d'azithromycine relarguées sont plus importantes que lors de la phase quiescente. Chez l'animal, cela conduit à la présence de fortes concentrations d'azithromycine au site de l'infection.

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20%.

Élimination

L'azithromycine est retrouvée principalement sous forme inchangée dans la bile et les urines.

Le foie est la principale voie de bio-transformation de l'azithromycine, par N-déméthylation.

La voie principale d'élimination est biliaire.

Il existe également une élimination urinaire mineure du produit. Lors d'un traitement d'une durée de 5 jours, le produit a pu être retrouvé dans les urines dès 24 heures jusqu'à 3 semaines après la prise.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études toxicologiques à fortes doses, chez l'animal, une phospholipidose réversible a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, hydrogénophosphate de calcium anhydre, hydroxyde de magnésium, croscarmellose sodique, L-hydroxypropylcellulose.

Pelliculage: OPADRY blanc 02K58849 (dioxyde de titane (E171), talc, triacétate de glycérol, hydroxypropylméthylcellulose).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.