Résumé des Caractéristiques du Produit

Clarithromycine.................................................................................................................... 500 mg

Elles sont limitées chez l'adulte et chez l’enfant de plus de 12 ans aux infections dues aux germes définis comme sensibles:

· Sinusites aiguës. Compte tenu du profil microbiologique de ces infections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par une bêta-lactamine est impossible.

o en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologie pneumococcique.

En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiqués quels que soient la gravité et le terrain.

· En association à un autre antibiotique (amoxicilline ou imidazolé), et à un anti-sécrétoire, éradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse gastro-duodénale.

· Traitement curatif des infections à Mycobacterium avium chez les patients infectés par le VIH (cf. Mises en garde).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Sinusites aiguës, exacerbations des bronchites chroniques, pneumopathies communautaires

Eradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreuse gastro-duodénale:

· clarithromycine 500 mg matin et soir, associé à amoxicilline 1000 mg matin et soir, et oméprazole 20 mg matin et soir, pendant 7 jours

· clarithromycine 500 mg matin et soir, associé à amoxicilline 1000 mg matin et soir, et lansoprazole 30 mg matin et soir, pendant 7 jours.

L'amoxicilline peut être remplacée par le métronidazole ou le tinidazole à la posologie de 500 mg matin et soir.

· pour le traitement débuté par l'oméprazole: par 20 mg d'oméprazole par jour pendant 3 semaines supplémentaires en cas d'ulcère duodénal évolutif ou 3 à 5 semaines supplémentaires en cas d'ulcère gastrique évolutif.

· pour le traitement débuté par le lansoprazole: par 30 mg de lansoprazole par jour pendant 3 semaines en cas d'ulcère duodénal évolutif ou 3 à 5 semaines supplémentaires en cas d'ulcère gastrique évolutif.

L'efficacité du traitement dépend du respect du schéma posologique, notamment de la prise de la trithérapie durant les 7 premiers jours.

· 1500 mg/jour chez le sujet d'un poids égal ou inférieur à 50 kg, en deux prises par jour.

Chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, la dose de clarithromycine doit être divisée par deux : 250 mg une fois par jour ou 250 mg deux fois par jour pour les infections plus sévères. Chez ces patients, le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 14 jours.

Etant donné que la dose ne peut pas être réduite à moins de 500 mg par jour, la clarithromycine comprimé à libération modifiée est contre-indiqué chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Toutes les autres formulations peuvent être utilisées dans cette catégorie de patients.

En dehors du traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+) pour lequel il est nécessaire de réduire la posologie à 1000 mg/jour, l'emploi de la clarithromycine n'est pas recommandé. Dans les autres cas et si l'emploi de la clarithromycine est nécessaire (cf. Précautions d'emploi), il ne semble pas utile de modifier les posologies.

Lorsque la fonction rénale est nettement diminuée, il peut être prudent de réduire la posologie.

CLARITHROMYCINE MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 12 ans.

Des essais cliniques ont été menés avec la suspension pédiatrique de clarithromycine chez des enfants âgés de 6 mois à 12 ans. Aussi les enfants de moins de 12 ans doivent utiliser les suspensions pédiatriques de clarithromycine (granulés pour suspension buvable).

o les alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide

L’administration concomitante de clarithromycine et de pimozide ou mizolastine, est contre-indiquée car cela pourrait entraîner une prolongation de l’intervalle QT et des arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointe (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients présentant des antécédents de prolongation de l’intervalle QT (allongement congénital ou acquis documenté de l’intervalle QT) ou d’arythmie cardiaque ventriculaire, y compris des torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée à des patients présentant une hypokaliémie (risque de prolongation de l’intervalle QT).

L’administration concomitante de clarithromycine et d’ergotamine ou de dihydroergotamine est contre-indiquée car elle peut entraîner un ergotisme.

La clarithromycine ne doit pas être utilisée en même temps que des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) qui sont largement métabolisés par le CYP3A4, tels que la lovastatine ou la simvastatine, en raison du risque élevé de myopathie, incluant la rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère associée à une insuffisance rénale.

Comme avec les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, la clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients prenant de la colchicine.

Des cas de colite pseudo-membraneuse ont été rapportés en association avec l’utilisation de pratiquement tous les antibactériens, y compris les macrolides ; ces affections peuvent être de sévérité légère à potentiellement mortelles. Des cas de diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés en association avec l’utilisation de pratiquement tous les antibactériens, y compris la clarithromycine, allant d’une diarrhée légère à une colite fatale. Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon, ce qui peut entraîner une croissance excessive de C. difficile. Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant des diarrhées après administration d’un antibiotique. Une anamnèse soigneuse doit être établie car des cas de DACD ont été rapportés plus de deux mois après l’administration d’antibactériens. C’est pourquoi, en cas de diarrhée, l’arrêt du traitement par la clarithromycine doit être envisagé, quelle que soit son indication. Un test microbien doit être réalisé et un traitement adéquat doit être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme doivent être évités.

Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium chez les patients VIH (+), et afin de limiter l'émergence de souches résistantes, la clarithromycine doit être utilisée:

· uniquement en curatif du fait également de l'absence d'étude en prophylaxie.

Des cas de toxicité liée à la colchicine ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance lors de l’utilisation concomitante de clarithromycine et de colchicine, en particulier chez des sujets âgés ; certains de ces cas sont survenus chez des patients insuffisants rénaux. Des décès ont été rapportés chez certains de ces patients (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

En cas de réactions d’hypersensibilité sévère aiguë, comme une anaphylaxie, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, le traitement par la clarythromycine doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être instauré en urgence.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA Réductase (statines) : L'utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Il convient d’être prudent lors de l’administration de clarithromycine avec d’autres statines. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de la clarithromycine et des statines. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de myopathie. Dans les cas où l’utilisation concomitante de clarithromycine et de statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire les doses les plus faibles enregistrées. L’utilisation d’une statine ne dépendant pas du métabolisme du CYP3A (par exemple fluvastatine) peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Hypoglycémiants oraux/insuline : L’utilisation concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémiants oraux (comme les sulfonylurées) et/ou d’insuline peut entraîner une hypoglycémie significative. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants oraux : Il y a un risque d’hémorragie grave et d’augmentations significatives du rapport international normalisé (INR) et du temps de prothrombine en cas d’administration concomitante de clarithromycine et de warfarine (voir rubrique 4.5). L’INR et le temps de prothrombine doivent être surveillés fréquemment pendant un traitement concomitant par clarithromycine et anticoagulants oraux.

L’utilisation d’un antimicrobien, comme la clarithromycine, pour le traitement de l’infection par H. pylori, peut entraîner une sélection d’organismes résistants.

Une utilisation à long terme, comme avec d’autres antibiotiques, peut entraîner une colonisation par des nombres croissants de bactéries et de champignons résistants. En cas de surinfection, instaurer un traitement approprié.

Il convient d’être prudent en cas d’administration concomitante de clarithromycine et de triazolobenzodiazépines telles que le triazolam et le midazolam (voir rubrique 4.5).

Le médecin ne doit pas prescrire de clarithromycine à des femmes enceintes sans évaluer soigneusement les bénéfices et les risques, en particulier au cours des trois premiers mois de grossesse (voir rubrique 4.6).

Il convient d’être prudent en cas d’administration concomitante de clarithromycine avec d’autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminoglycosides. La fonction vestibulaire et auditive doit être surveillée pendant et après le traitement.

Un audiogramme devra être réalisé et une modification posologique envisagée en cas de survenue d'acouphènes ou de baisse de l'acuité auditive.

La clarithromycine est excrétée principalement par le foie. Il convient donc d’être prudent lors de l’administration de cet antibiotique aux patients présentant un trouble de la fonction hépatique. Il convient aussi d’être prudent lors de l’administration de clarithromycine aux patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère.

Des cas d’insuffisance hépatique fatale (voir rubrique 4.8) ont été rapportés. Certains de ces patients pouvaient avoir eu une atteinte hépatique pré-existante ou avoir pris d’autres médicaments hépatotoxiques. Il convient d’indiquer aux patients qu’ils doivent arrêter leur traitement et contacter leur médecin en cas de signes et de symptômes d’affection hépatique tels que : anorexie, jaunisse, urines sombres, prurit ou abdomen sensible.

Il convient d’être prudent en cas d’utilisation chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.), l'allongement de la demi-vie impose une réduction de la posologie (voir rubrique 4.2).

Chez le sujet âgé, l'allongement de la demi-vie et l'augmentation des surfaces sous courbes des concentrations plasmatiques n'impliquent théoriquement pas de surveillance particulière, compte tenu de la durée courte du traitement (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques / paragraphe excrétion).

Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et d'autres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine.

La prolongation de la repolarisation cardiaque et de l'intervalle QT, qui engendrent un risque de développement d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes, ont été détectés lors du traitement par la clarithromycine avec des macrolides (voir rubrique 4.8). Ainsi, comme cette situation peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris les torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants :

· Patients atteints d’une coronaropathie, d’insuffisance cardiaque sévère, de troubles de la conduction, de bradycardie cliniquement significative.

· Patients ayant des troubles électrolytiques telle que l’hypomagnésémie. La clarithromycine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une hypokaliémie (voir rubrique 4.3).

· Patients prenant de façon concomitante d’autres médicaments associés à une prolongation de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

· L’administration concomitante de clarithromycine avec de l’astémizole, cisapride, pimozide et terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une prolongation congénitale ou acquise de l’intervalle QT ou ayant des antécédents d’arythmie ventriculaire (voir rubrique 4.3).

La clarithromycine doit être utilisée avec précaution en cas d’administration concomitante avec des médicaments inducteurs du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Pneumonie : Étant donné l’émergence d'une résistance de Streptococcus pneumoniae aux macrolides, il est important de pratiquer des tests de sensibilité lors de la prescription de clarithromycine en cas de pneumonie communautaire. En cas de pneumonie nosocomiale, la clarithromycine doit être utilisée en association avec des antibiotiques supplémentaires appropriés.

Infections de la peau et des tissus mous de sévérité légère à modérée : Ces infections sont le plus souvent dues aux Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes, qui peuvent être résistants aux macrolides. Il est donc important de pratiquer des tests de sensibilité. Dans les cas où l’utilisation de bêta-lactames est impossible (par ex. allergie), d’autres antibiotiques, tels que la clindamycine, peuvent être utilisés en première ligne. Actuellement, on considère que les macrolides jouent un rôle seulement dans certains types d’infections de la peau et des tissus mous, telles que celles provoquées par le Corynebacterium minutissimum, l’acné vulgaire et l’érysipèle, et dans les situations où il est impossible de recourir à un traitement par une pénicilline.

Certains médicaments, notamment la clarithromycine, possèdent la capacité d’inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l’activité de cette enzyme est inhibée, elle n’est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s’accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et qu’il n’y a pas d’autre voie métabolique efficace, le risque d’observer une interaction cliniquement significative devient élevé.

Les molécules suivantes ou classes de molécules sont connues ou sont suspectées d’être métabolisées par le même isoenzyme du CYP3A : alprazolam, carbamazépine, cilostazole, ciclosporine, disopyramide, alkaloïdes de l’ergot de seigle, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam, omeprazole, anticoagulants oraux (tel que warfarine), antipsychotiques atypiques (tel que quetiapine), pimozide, quinidine, rifabutine, sidenafil, simvastatine, tacrolimus et vinblastine, mais cette liste n’est pas exhaustive. Les molécules agissant selon des mécanismes similaires avec d’autres isoenzymes du cytochrome P450 incluent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine et de ses effets indésirables.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 avec risque d’hypotension.

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’éplérénone par l’inhibiteur et de ses effets indésirables notamment l’hyperkaliémie.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur).

Augmentation des concentrations plasmatiques du lomitapide par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.

Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant (voir rubrique 4.4).

Augmentation importante des concentrations de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique, avec baisse des concentrations de son métabolite actif.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme.

Augmentation des concentrations plasmatiques de bédaquiline par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur. Si l’association est nécessaire, une surveillance ECG plus fréquente et une surveillance des transaminases sont recommandées.

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide : hypoglycémies sévères, allongement de l’intervalle QT et troubles du rythme ventriculaires graves, notamment à type de torsade de pointes. Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique régulière.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).

Augmentation des concentrations plasmatiques d’éribuline par la clarithromycine.

Augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Augmentation très importante des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.

Risque de majoration des effets indésirables de l’irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone pendant la durée du traitement par l’inhibiteur enzymatique.

Augmentation des concentrations plasmatiques de régorafénib par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

Augmentation des concentrations plasmatiques de riociguat par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de siméprevir par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

Majoration des effets indésirables de l’antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et inhibition de la formation de son métabolite actif.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d’hypocholestérolémiant. Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d’interaction (voir rubrique 4.4).

Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques, du bortezomib par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du bortezomib pendant la durée du traitement par l’inhibiteur enzymatique.

Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du cabazitaxel par inhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du cabazitaxel pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

Augmentation des concentrations de daclatasvir par l’inhibiteur. La dose de daclatasvir doit être diminuée à 30 mg 1 fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur.

Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.

Elévation de la digoxinémie par augmentation de l’absorption de la digoxine.

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par la clarithromycine et après son arrêt.

Risque de majoration de la toxicité du docétaxel par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique.

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

Augmentation importante des concentrations d’ivacaftor, avec risques de majoration des effets indésirables. Réduire la dose du quart, soit 150 mg 1 jour sur 2.

Augmentation des concentrations de maraviroc par l’inhibiteur. La dose de maraviroc doit être diminuée à 150 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec cet inhibiteur.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de leur métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam pendant le traitement par la clarithromycine.

Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notamment troubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme). Surveillance clinique et ECG. Adaptation éventuelle de la posologie de la quinine pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’inhibiteur.

Surveillance clinique et ECG. S’il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l’inhibiteur, et après son arrêt, le cas échéant.

Risque de majoration de la toxicité de l’antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.

+ Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil)

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la PDE5, avec risque d’hypotension. Débuter le traitement par l’inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale.

Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par la clarithromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l’antibiotique (voir rubrique 4.4)

Risque d’augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) par augmentation de ses concentrations et de celles de son métabolite actif par la clarithromycine. De plus, augmentation du métabolisme de la clarithromycine par la rifabutine, avec augmentation des concentrations de son métabolite actif.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

Risque d'hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide. Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie de l'hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par le ritonavir. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.

Risque d’hypoglycémie par augmentation de l’absorption et des concentrations plasmatiques de l’antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l’auto surveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

Risque de majoration des effets indésirables des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés par le CYP 3A par diminution de leur métabolisme. Surveillance clinique.

Risque d'hypoglycémie par augmentation des concentrations plasmatiques de l’antidiabétique. Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la clarithromycine.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur enzymatique, avec risque d’apparition d’un syndrome cunshingoïde.

Dans le traitement des infections à Mycobacterium avium complex, risque de diminution de l'efficacité de la clarithromycine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'étravirine.

Les concentrations plasmatiques de clarithromycine peuvent être augmentées lors de l’administration concomitante de fluconazole. Cependant, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Risque de majoration des effets indésirables du linézolide par la clarithromycine, par augmentation de son absorption.

Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

La tolérance de la clarithromycine chez le nouveau-né pendant l’allaitement n’est pas établie. La clarithromycine est excrétée dans le lait maternel.

Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement par la clarithromycine dans les populations d’adultes et d’enfants sont : douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements et modification du goût. Ces effets indésirables sont habituellement d’intensité légère et concordent avec le profil de tolérance connu des macrolides (voir point b de la rubrique 4.8).

Il n’y a pas eu de différence significative dans l’incidence de ces effets indésirables gastro-intestinaux des essais cliniques entre la population de patients avec ou sans infections mycobactériennes préexistantes.

Le tableau ci-dessous résume les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance avec les comprimés à libération immédiate, les granulés pour suspension buvable, la poudre pour solution injectable, les comprimés à libération prolongée et les comprimés à libération modifiée de clarithromycine.

Les effets au moins considérés comme possiblement liés à la clarithromycine sont présentés par classe de systèmes d'organes et fréquence suivant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < /100) et fréquence indéterminée (effets indésirables rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance ; ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre de gravité décroissante lorsque la gravité a pu être évaluée.

Classe de systèmes d’organe	Très fréquent ≥1/10	Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10		Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100		Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations				Cellulite ¹, candidose, gastro-entérite², infection³, infection vaginale		Colite pseudomembraneuse, érysipèle
Sang et système lymphatique				Leucopénie, neutropénie⁴, thrombocythémie³, éosinophilie⁴		Agranulocytose, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire⁵				Réaction anaphylactoïde¹, hypersensibilité		Réaction anaphylactique, angioedème
Troubles du métabolisme et de la nutrition					Anorexie, perte d’appétit
Affections psychiatriques			Insomnie		Anxiété, nervosité³	Trouble psychotique, état de confusion, dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucinations, rêves anormaux
Affections du système nerveux			Dysgueusie, céphalées, modification du goût		Perte de conscience¹, dyskinésie¹, étourdissement, somnolence⁶, tremblement	Convulsions, agueusie, parosmie, anosmie, paresthésie
Affections de l’oreille et du labyrinthe					Vertige, trouble de l’audition, acouphène	Surdité Des cas d’acouphènes et d’hypoacousie ont été rapportés à des posologies supérieures ou égales à 1g/jour sur des périodes de traitement prolongées.
Affections cardiaques					Arrêt cardiaque¹, fibrillation auriculaire¹, prolongation de l’intervalle QT à l’ECG⁷, extrasystoles¹, palpitations	Torsades de pointe⁷, tachycardie ventriculaire⁷ Fibrillation ventriculaire
Affections vasculaires			Vasodilatation¹			Hémorragie⁸
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales					Asthme¹, épistaxis², embolie pulmonaire¹
Affections gastro-intestinales			Diarrhées⁹, vomissements, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales		Œsophagite¹, reflux gastro-œsophagien², gastrite, proctalgie², stomatite, glossite, distension abdominale⁴, constipation, sécheresse buccale, éructation, flatulences	Pancréatite aiguë, coloration de la langue, coloration des dents

Affections hépatobiliaires		Tests de la fonction hépatique anormaux	Cholestase⁴, hépatite⁴, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase⁴	Insuffisance hépatique¹⁰, ictère hépatocellulaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Éruption cutanée, hyperhidrose	Dermatite bulleuse¹, prurit, urticaire, éruption maculo-papulaire³	Syndrome de Stevens-Johnson⁵, nécrolyse épidermique toxique⁵, éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), acné
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Spasmes musculaires³, rigidité musculo-squelettique¹, myalgie²	Rhabdomyolyse^2,11, myopathie
Affections du rein et des voies urinaires			Augmentation de la créatinine sanguine¹, augmentation de l’urée sanguine¹	Insuffisance rénale, néphrite interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Phlébite sur le site d’injection¹	Douleur sur le site d’injection¹, inflammation sur le site d’injection¹	Malaise⁴, pyrexie³, asthénie, douleur thoracique⁴, frissons⁴, fatigue⁴
Investigations			Ratio albumine-globuline anormal¹, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine⁴, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine⁴	Augmentation du rapport international normalisé (INR)⁸, prolongation du temps de prothrombine⁸, couleur anormale des urines

La phlébite sur le site d’injection, la douleur sur le site d’injection, la douleur sur le site de ponction veineuse et l’inflammation sur le site d’injection sont spécifiques à la formulation intraveineuse de clarithromycine.

Dans certains rapports de cas de rhabdomyolyse, la clarithromycine avait été administrée en même temps que des statines, des fibrates, de la colchicine ou de l’allopurinol (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Des cas d’interactions médicamenteuses et d’effets sur le système nerveux central (SNC) (par ex. somnolence et confusion) ont été rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance en cas d’utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est conseillé de surveiller chez les patients l’intensification des effets pharmacologiques sur le SNC (voir rubrique 4.5).

De rares cas de présence de comprimés à libération prolongée de clarithromycine dans les selles ont été rapportés, un grand nombre étant intervenus chez des patients présentant des troubles gastro-intestinaux anatomiques (y compris iléostomie et colostomie) ou fonctionnels avec des temps de transit gastro-intestinal raccourcis. Dans plusieurs cas, les résidus de comprimés ont été émis dans le cadre d’une diarrhée. Il est recommandé, pour les patients qui présentent des résidus de comprimé dans les selles et sans amélioration de l’état, de passer à une autre formulation de clarithromycine (par ex. suspension) ou à un autre antibiotique.

Population particulière : effets indésirables chez les patients immunodéprimés (voir point e).

Des essais cliniques ont été menés utilisant la suspension pédiatrique de clarithromycine chez des enfants de 6 mois à 12 ans. Les enfants de moins de 12 ans doivent donc utiliser la suspension pédiatrique de clarithromycine. Il n’y a pas suffisamment de données pour recommander un schéma posologique pour l’utilisation de la formulation IV de clarithromycine chez les patients de moins de 18 ans.

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez l’enfant devraient être les mêmes que chez l’adulte.

En cas de SIDA et chez les autres patients immunodéprimés traités à la dose maximale de clarithromycine pendant des périodes importantes en raison d’infections mycobactériennes, il a souvent été difficile de distinguer les événements indésirables pouvant être associés à l’administration de clarithromycine des signes sous-jacents de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou d’une maladie intercurrente.

Chez les adultes, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par des patients traités avec des doses quotidiennes totales de 1 000 et 2 000 mg de clarithromycine ont été les suivants : nausées, vomissements, modification du goût, douleur abdominale, diarrhées, éruption, flatulences, céphalées, constipation, trouble de l’audition, augmentations de la SGOT (transaminase glutamique oxalo-acétique sérique) et de la SGPT (transaminase glutamique pyruvique sérique). Les événements supplémentaires de fréquence faible incluent dyspnée, insomnie et sécheresse buccale. Les incidences ont été comparables pour les patients traités avec 1 000 mg et 2 000 mg mais elles ont été généralement 3 à 4 fois plus fréquentes pour les patients recevant des doses quotidiennes totales de 4 000 mg de clarithromycine.

Chez ces patients immunodéprimés, les évaluations des valeurs en laboratoire ont été faites en analysant les valeurs situées sévèrement hors de l’intervalle normal (c’est-à-dire limite extrêmement haute ou basse) pour le test spécifié. Au vu de ces critères, environ 2 % à 3 % des patients recevant 1 000 mg ou 2 000 mg de clarithromycine par jour ont présenté des augmentations sévères de SGOT et de SGPT et des nombres anormalement bas de globules blancs et de plaquettes. Un pourcentage plus faible de patients dans ces deux groupes de dose a aussi présenté une augmentation des taux d’azote uréique du sang. Des incidences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été notées pour les patients ayant reçu 4 000 mg par jour pour tous les paramètres sauf les globules blancs.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Des rapports indiquent que l’ingestion de grandes quantités de clarithromycine conduit à des symptômes gastro-intestinaux. Un patient avec des antécédents de trouble bipolaire a ingéré huit grammes de clarithromycine et a présenté une altération de l’état mental, un comportement paranoïde, une hypokaliémie et une hypoxémie.

Les effets indésirables accompagnant un surdosage doivent être traités par élimination rapide du médicament non absorbé et par des mesures de soutien des fonctions vitales. Comme pour les autres macrolides, les concentrations sériques de clarithromycine ne devraient pas être affectées de manière appréciable par une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.

La clarithromycine est un antibiotique bactérien, dérivé semi-synthétique de l'érythromycine A, de la famille des macrolides (en C 14).

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus cereus
Corynebacterium diphtheriae
Entérocoques	50 - 70 %
Lactobacillus
Rhodococcus equi
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	70 - 80 %
Streptococcus B
Streptococcus non groupable	30 - 40 %
Streptococcus pneumoniae	35 - 70 %
Streptococcus pyogenes	16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Bordetella pertussis
Branhamella catarrhalis
Campylobacter
Helicobacter pylori	10 - 20 %
Legionella
Moraxella
Neisseria
Anaérobies
Actinomyces
Bacteroides	30 - 60 %
Eubacterium
Mobiluncus
Peptostreptococcus	30 - 40 %
Porphyromonas
Prevotella
Propionibacterium acnes
Autres
Borrelia burgdorferi
Chlamydia
Coxiella
Leptospires
Mycobactéries
Mycoplasma pneumoniae
Treponema pallidum
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
Haemophilus influenzae**
Neisseria gonorrhoeae
Anaérobies
Clostridium perfringens
Autres
Ureaplasma urealyticum
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Corynebacterium jeikeium
Nocardia asteroïdes
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter
Entérobactéries
Pseudomonas
Anaérobies
Fusobacterium
Leptotrichia
Autres
Mycoplasma hominis

La clarithromycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** Haemophilus influenzae : l'activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d'Haemophilus influenzae.

L'antibiotique est retrouvé dans le sérum dès la 60è minute. Après prise unique de 250 mg, le pic sérique se situe vers 1,7 heure pour la clarithromycine et 2,2 heures pour son métabolite 14-hydroxylé. La biodisponibilité absolue est de 55%.L'absorption du comprimé n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Les concentrations sériques^* de la molécule-mère et du métabolite, ainsi que l'activité antibactérienne totale (dosage microbiologique^**), chez le sujet normal à l'état d'équilibre (vers J4) après prises répétées sont les suivantes (cœfficient d'accumulation: 1,5 à 2):

En administration répétée, à la 12e heure, les concentrations résiduelles sont d'environ 0,2 μg/ml après 250 mg et 0,7 μg/ml après 500 mg. A la dose de 250 mg, la demi-vie d'élimination de la clarithromycine est de 3,8 heures et celle de la 14-hydroxy clarithromycine de 5,8 heures. Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint le 4ème jour.

Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67% et celui du métabolite actif est de 57 à 48% en fonction des concentrations plasmatiques.

Le volume de distribution est d'environ de 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 μg/ml sont atteintes dans le poumon, 1,11 μg/ml dans les amygdales et environ 0,9 μg/ml dans les liquides interstitiels.

La clarithromycine et son métabolite actif se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l'os alvéolaire. Les concentrations en clarithromycine ont été mesurées chez l'homme dans le sérum et ces différents milieux, 2 heures après administration de 250 mg de clarithromycine 2 fois par jour pendant 3 jours. Les résultats obtenus, exprimés en μg/ml ou μg/g, sont les suivants:

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Ces propriétés expliquent l'activité de la clarithromycine sur les bactéries intracellulaires.

La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.

La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites: la descladinosyl-clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisqu'il possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. L'augmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fraction de 14-OH clarithromycine (à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques du 14-OH clarithromycine sont d'environ 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg x 2 et d'environ 27% après 500 mg x 2. cf: Distribution).

· Chez l'homme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9% de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4% sous forme de clarithromycine et 13,7% sous forme de dérivé 14-hydroxylé.Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent l'essentiel de l'excrétion urinaire de la clarithromycine,

· l'élimination fécale d'une dose unique de 250 mg est de 40,2%, la molécule mère représentant 4,4% de la dose. L'essentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites,

· l'augmentation des doses accroît l'élimination urinaire ainsi que la fraction de clarithromycine inchangé.

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la clarithromycine et surtout du 14-OH clarithromycine est diminuée avec élévation des concentrations maximales, concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute, la demi-vie d'élimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque d'accumulation important.

En cas d'insuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de l'élimination rénale de la clarithromycine et il n'y a pas d'accumulation.

Chez le sujet âgé (>65 ans), il existe une augmentation des C_max et des concentrations résiduelles liée à un allongement de la demi-vie de la clarithromycine (>7,7 h) et surtout du métabolite 14-hydroxylé (14 h). Les surfaces sous courbe des concentrations plasmatiques de clarithromycine sont doubles de celles observées chez le sujet adulte jeune.

Pelliculage: OPADRY jaune 20J52739 et OPADRY clair 03H59005 [hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), oléate de sorbitan, vanilline, propylèneglycol, jaune de quinoléïne (E104), dioxyde de titane (E171)].

· 380 873-1 ou 34009 380 873 1 4: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 380 874-8 ou 34009 380 874 8 2: 16 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 380 875-4 ou 34009 380 875 4 3: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 380 876-0 ou 34009 380 876 0 4: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

	C_max clarithromycine^*	*C_max 14-OH^ clarithromycine**	C_max^ Activité biologique**
250 mg deux fois par jour	0,9 μg/ml	0,6 μg/ml	1,5 μg/ml
500 mg deux fois par jour	2,4 μg/ml	0,66 μg/ml	2,8 μg/ml

Concentrations	Sérum	Salive	Gencive saine	Gencive inflammatoire	Os alvéolaire
Clarithromycine	1.68 ± 0.40	2.22 ± 0.93	2.90 ± 0.91	3.65 ± 1.10	2.00 ± 0.37