Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 21/03/2017

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fénofibrate .......................................................................................................................... 300 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FENOFIBRATE MYLAN 300 mg est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté et d’autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants :

· traitement d’une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol ;

· hyperlipidémie mixte lorsqu’une statine est contre-indiquée ou non tolérée ;

· hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en association à une statine lorsque le taux de triglycérides et de cholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

En association avec le régime, ce médicament constitue un traitement symptomatique à long terme dont l'efficacité doit être surveillée périodiquement.

· Les gélules de FENOFIBRATE MYLAN 300 mg ne devront être employées que chez les patients nécessitant 300 mg de fénofibrate par jour, à raison d'une gélule par jour au cours de l'un des principaux repas.

· Lorsque le taux de cholestérol est normalisé, on peut conseiller une posologie de 200 mg de fénofibrate par jour, en utilisant alors FENOFIBRATE MYLAN dosé à 100 mg à raison de 2 gélules par jour.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie usuelle est celle recommandée, sauf en cas d’altération de la fonction rénale avec débit de filtration glomérulaire estimé< 60 mL/min/1,73 m² (voir Patients insuffisants rénaux).

Patients insuffisants rénaux

Le fénofibrate est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère, définie par l’existence d’un eDFG < 30 mL/min/1,73 m².

Si l’eDFG est compris entre 30 et 59 mL/min/1,73 m², la posologie de fénofibrate ne doit pas dépasser 100 mg de la formulation standard ou 67 mg de la formulation micronisée une fois par jour.

En cours de suivi, si l’eDFG devient durablement < 30 mL/min/1,73 m², le fénofibrate doit être arrêté.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du fénofibrate chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Par conséquent, l’utilisation du fénofibrate n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes :

· insuffisance hépatique ;

· insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.4) ;

· hypersensibilité au fénofibrate ou à l’un des excipients de ce médicament ;

· réactions connues de phototoxicité ou photo-allergie (réactions cutanées lors d’une exposition au soleil ou à la lumière artificielle UV) pendant un traitement par le fénofibrate ou un médicament de structure apparentée, en particulier le kétoprofène (médicament anti-inflammatoire) ;

· en association avec d’autres fibrates ou la rosuvastatine à la dose de 40 mg (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mise en garde

Des atteintes musculaires, y compris d'exceptionnels cas de rhabdomyolyse, ont été rapportés avec les fibrates. Elles peuvent survenir avec une plus grande fréquence en cas d'hypoalbuminémie.

Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (taux supérieur à 5 fois la normale): dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.

En outre, le risque d'atteinte musculaire peut être majoré en cas d'association avec un autre fibrate ou avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Fonction rénale

FENOFIBRATE MYLAN 300 mg, gélule est contre-indiqué dans l’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

FENOFIBRATE MYLAN 300 mg, gélule doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. La dose doit être ajustée chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé est compris entre 30 et 59 mL/min/1,73 m² (voir rubrique 4.2).

Des élévations réversibles de la créatininémie ont été rapportées chez des patients recevant le fénofibrate seul ou en association avec des statines. Ces élévations de la créatininémie ont été globalement stables dans le temps, sans augmentation significative à long terme, et ont eu tendance à se normaliser avec l’arrêt du traitement.

Au cours des essais cliniques, 10% des patients ont présenté une augmentation de la créatinine supérieure à 30 µmol/L par rapport à sa valeur initiale en cas d’administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine, contre 4,4% avec la statine seule. Chez 0,3% des patients recevant l’administration concomitante, des augmentations cliniquement significatives de la créatinine pouvant dépasser 200 µmol/L ont été observées.

Le traitement doit être arrêté lorsque le taux de créatinine dépasse 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Il est recommandé de contrôler la créatinine pendant les 3 premiers mois de traitement et régulièrement ensuite.

Précautions d'emploi

· si après une période d'administration de quelques mois (3 à 6 mois), une réduction satisfaisante des concentrations sériques de lipides n'est pas obtenue, des moyens thérapeutiques complémentaires ou différents doivent être envisagés ;

· des augmentations des transaminases ont été observées de manière généralement transitoire chez certains malades. Dans l'état actuel des connaissances, elles paraissent justifier :

o un contrôle systématique des transaminases tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement ;

o un arrêt de traitement en cas d'augmentation des ASAT et des ALAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale ;

· en cas de traitement conjoint par les anti-coagulants oraux, une surveillance accrue du taux de prothrombine, exprimé par l'INR, s'impose (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Fibrates (autres)

Risque majoré d'effets indésirables à type de rhabdomyolyse et d'antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.

+ Rosuvastatine à la dose de 40 mg :

Risque d'addition d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse.

Associations déconseillées

+ Inhibiteurs de I'HMG CoA réductase (statines)

Risque d'addition d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse.

+ Ezetimibe

Risque de lithiase biliaire par augmentation de l'excrétion biliaire du cholestérol.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de I'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le fibrate et 8 jours après son arrêt.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine.

Surveillance clinique et biologique de la fonction rénale, pendant et après l'association.

+ Colchicine

Risque de majoration des effets indésirables musculaires de ces substances, et notamment de rhabdomyolyse.

Surveillance clinique et biologique, particulièrement au début de l'association.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

· Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

· En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi des grossesses exposées au fénofibrate est insuffisant pour exclure tout risque.

· Il n'y a pas d'indication à la prescription des fibrates au cours de la grossesse, à l'exception des hypertriglycéridémies majeures (> 10 g/l) insuffisamment corrigées par la diététique et qui exposent au risque maternel de pancréatite aiguë.

Allaitement

Il n'existe pas d'informations sur le passage du fénofibrate dans le lait maternel. La prescription est en conséquence déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Des cas d'atteintes musculaires (myalgies diffuses, sensibilité douloureuse, faiblesse), ainsi que des cas exceptionnels de rhabdomyolyse, parfois sévères, ont été rapportés, comme avec les autres fibrates. Ils sont le plus souvent réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

· D'autres effets indésirables peu fréquents et d'intensité modérée, ont aussi été rapportés:

o troubles digestifs, gastriques ou intestinaux à type de dyspepsie,

o élévation des transaminases (voir rubrique 4.4),

o réactions allergiques cutanées.

· On ne dispose pas actuellement d'études contrôlées pour apprécier d'une façon générale les effets indésirables à long terme et plus particulièrement le risque de lithiase biliaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

HYPOLIPIDEMIANT / HYPOCHOLESTEROLEMIANT ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANT / FIBRATE

(C10AB05: système cardio-vasculaire)

Le fénofibrate peut abaisser la cholestérolémie de 20 à 25% et la triglycéridémie de 40 à 50 %.

· la réduction de la cholestérolémie est due à l'abaissement des fractions athérogènes de faible densité (VLDL et LDL). Elle améliore la répartition du cholestérol plasmatique en réduisant le rapport cholestérol total/cholestérol HDL, accru au cours des hyperlipidémies athérogènes;

· la relation entre hypercholestérolémie et athérosclérose est établie, de même que la relation entre athérosclérose et risque coronarien. Des taux bas de HDL sont associés à un risque coronarien accru. Des taux élevés de triglycérides sont associés à une augmentation du risque vasculaire, mais l'on ne peut affirmer que cette relation soit indépendante. De plus, les triglycérides pourraient être impliqués dans le processus d'athérogenèse mais aussi de thrombogenèse ;

· les dépôts de cholestérol extra-vasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent subir sous traitement prolongé efficace (réduction importante de la cholestérolémie) une régression importante, voire une disparition totale ;

· un effet uricosurique a été démontré chez les patients hyperlipidémiques entraînant une diminution moyenne de l'uricémie de l'ordre de 25% ;

· sous fénofibrate, l'augmentation des apoprotéines A1 et la diminution des apoprotéines B améliorent le rapport apo. A1/apo. B, qui peut être considéré comme un marqueur du risque athérogène;

· un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l'animal, puis chez l'homme au cours d'une étude clinique. Il se manifeste par une diminution de l'agrégation à I'ADP, à l'acide arachidonique et à l'épinéphrine ;

· par activation du Peroxysome Proliferator Activated Receptor de type a (PPAR a), le fénofibrate augmente la lipolyse et l'élimination du plasma des particules riches en triglycérides en activant la lipoprotéine lipase et en diminuant la production d'apoprotéine C Ill. L'activation du PPAR a a conduit également à une augmentation de la synthèse des apoprotéines Al et AlI.

Il a été démontré qu'un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n'ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.

L'étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebo menée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate en association avec la simvastatine. Il n'a pas été observé pour le critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d'origine cardiaque, de différence significative entre l'association fénofibrate plus simvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79-1,08, p = 0,32 ; réduction du risque absolu : 0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (£ 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (³ 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l'étude, l'association fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, IC à 95% 0,49-0,97, p = 0,03 ; réduction du risque absolu : 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfini a identifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible de l'association chez l'homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plus élevé d'évènements du critère principal chez les femmes traitées par l'association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p= 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n'a pas été mis non plus en évidence de preuves évidentes d'un bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par l'association fénofibrate plus simvastatine ; en outre, il n'a pas été possible d'exclure un effet délétère possible dans ce sous-groupe.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le produit inchangé n'est pas retrouvé au niveau plasmatique. Le métabolite majeur plasmatique est l'acide fénofibrique.

La concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne 5 heures après l'ingestion du médicament. La concentration plasmatique moyenne est de l'ordre de 15 μg/ml pour une posologie de 300 mg par jour. Chez le même individu, les concentrations plasmatiques sont stables en traitement continu.

L'acide fénofibrique est fortement lié à l'albumine plasmatique et peut déplacer les antivitamines K des sites de fixation protéiques et potentialiser leur effet anticoagulant (voir rubrique 4.5).

La demi-vie plasmatique d'élimination de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures.

L'élimination se fait essentiellement par voie urinaire: la quasi-totalité du produit est éliminée en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué. Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, indiquent l'absence d'accumulation.

L'acide fénofibrique n'est pas éliminé au cours de l'hémodialyse

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Laurylsulfate de sodium, polysorbate 20, stéarate de magnésium, amidon de maïs prégélatinisé, hypromellose, lactose.

Composition de l'enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation