Résumé des Caractéristiques du Produit

Chlorhydrate de bénazépril ........................................................................................................... 10 mg

· Ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale chez les patients atteints d'une néphropathie glomérulaire avec hypertension et protéinurie et ayant une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/mn.

Le risque de survenue d'hyperkaliémie chez ces patients doit être pris en compte, une surveillance adaptée est indispensable.

Le bénazépril, comprimé, peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise d'aliments ne modifiant pas la biodisponibilité mais retardant l'absorption.

En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance rénale (soit en pratique courante): la posologie efficace est de 10 mg par jour en une prise unique Si nécessaire,un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé, afin d'obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

o soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire par la suite si nécessaire,

o soit administrer des doses initiales de 2.5 mg et les ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue. Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en route du traitement.

· Chez les sujets âgés de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4 ), instaurer le traitement par une posologie plus faible (5 mg/jour), augmentée, si nécessaire, jusqu'à 10 mg/jour au bout d'un mois de traitement.

· Dans l'hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter le traitement à la posologie de 2.5 mg/jour, pour l'ajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient.
La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecter l'apparition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (voir rubrique 4.4 ).

· En cas d'insuffisance rénale, la posologie de bénazépril est ajustée au degré de cette insuffisance:

o si la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à 30 ml/min, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie,

o si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, une posologie quotidienne de 5 mg par jour est recommandée. Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.

Le bénazéprilate est faiblement dialysable (voir rubrique 4.4 - Hémodialyse).

Dans le ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale chez les patients atteints d'une néphropathie glomérulaire avec hypertension et protéinurie et ayant une clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/mn:

La dose recommandée est de 10 mg par jour. Une surveillance de la kaliémie est indispensable. D'autres thérapies antihypertensives peuvent être associées au BENAZEPRIL MYLAN si nécessaire (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

· Hypersensibilité au bénazépril, à l’un des excipients ou à tout autre composant lié,

· Antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,

L’association de BENAZEPRIL MYLAN à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Associations avec les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium, l'estramustine et le lithium (voir rubrique 4.5 ),

· Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique,

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient de l'huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, notamment le captopril, ont entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés:

· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Les données issues des études cliniques menées avec le bénazépril sont insuffisantes pour évaluer si l’incidence d'agranulocytose est similaire. Une surveillance de la formule leucocytaire est recommandée chez les patients présentant une maladie vasculaire du collagène, surtout si elle s’accompagne d‘une insuffisance rénale.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Etant donné que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion modifient le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, dont celui de la bradykinine endogène, les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (bénazépril inclus) peuvent présenter diverses réactions anaphylactoïdes et et des réactions associées, dont certaines graves.

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, bénazépril inclus. Dans certains cas, les symptômes ont été observés jusqu’à 2 ans après l’initiation du traitement.

Dans de tels cas, le bénazépril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face, les lèvres et la bouche, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes. Ces patients doivent être suivis attentivement jusqu'à disparition de l'œdème.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié tel qu’une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 ( 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3 ).

L'incidence des angio-œdèmes lors du traitement par enzyme de conversion est supérieure chez les patients noirs par rapport aux autres patients. Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion. (voir rubrique 4.3). D’autres réactions d'hypersensibilité ont été rapportées.

Deux patients ayant subi une désensibilisation avec du venin d’hyménoptères alors qu’ils étaient sous inhibiteur de l’enzyme de conversion ont présenté des réactions anaphylactoïdes menaçant le pronostic vital.

Chez ces mêmes patients, ces réactions ont été évitées en interrompant temporairement le traitement par IEC, mais elles sont réapparues lors de la ré-administration accidentelle du traitement.

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez les patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Des réactions anaphylactoïdes ont également été observées chez des patients soumis à une aphérèse LDL avec adsorption du sulfate de dextran. Il est recommandé d'éviter cette association.

De rares cas d‘hépatites à prédominance cholestatique et des cas isolés d’insuffisance hépatique aiguë (dont certains fatals) ont été décrits chez des patients traités par des IEC. Le mécanisme n’est pas connu.

En cas d'apparition d'ictère ou d'élévation marquée des enzymes hépatiques chez un patient traité par IEC, le traitement doit être interrompu et un suivi médical approprié doit être mis en œuvre.

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L'administration de bénazépril est déconseillée chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.6 ).

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion probablement due à l’inhibition de la dégradation de la bradykinine endogène.

Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement.

Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

L'efficacité et la tolérance du bénazépril chez l'enfant n'ont pas été établies.

Hypotension symptomatique et/ou insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydro sodée, etc.)

· Comme avec les autres IEC, une hypotension symptomatique a été observée dans de rares cas, en particulier au cours des déplétions hydro sodées importantes par exemple à la suite d’un (régime désodé ou d’un traitement diurétique prolongé), chez les patients dialysés ou les patients souffrant de diarrhées ou de vomissements, chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique.

· Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

Toute déplétion sodée et/ou volumique doit être corrigée avant l‘instauration d‘un traitement par bénazépril. En cas de survenue d’hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique.

Le traitement par bénazépril peut être poursuivi après correction de la volémie et normalisation de la pression artérielle.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive grave, un traitement par un IEC peut provoquer une hypotension excessive, qui peut s’accompagner d’une oligurie et/ou d’une azotémie progressive et, dans de rares cas, d’une insuffisance rénale aiguë. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale étroite et leur suivi doit être particulièrement attentif pendant les deux premières semaines de traitement, ainsi qu’à chaque augmentation de la dose de bénazépril ou du diurétique.

· Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive (voir rubrique 4.2 ).

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement (voir rubrique 4.2 ). La dose de départ est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydro sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la posologie est réduite (voir rubrique 4.2 ).

Chez ces malades, et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine (voir rubrique 4.2 ).

Des altérations de la fonction rénale sont possibles chez les sujets prédisposés.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive grave et dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, un traitement par IEC peut être associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive ainsi que, dans des rares cas, à une insuffisance rénale aiguë.

Lors d’un essai clinique de faible effectif mené chez des patients hypertendus présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale, traités par IEC, le traitement par bénazépril a été associé à des élévations de l'urémie et de la créatininémie. Ces effets ont été réversibles à l’arrêt du bénazépril, du diurétique ou des deux médicaments.

Chez ces patients traités avec des IEC, la fonction rénale doit être surveillée au cours des premières semaines de traitement par le bénazépril.

Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale pré-existante apparente, ont développé des élévations de l'urémie et de la créatininémie, habituellement mineures et transitoires, en particulier lorsque le bénazépril était associé à un diurétique.

Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou du bénazépril peuvent être nécessaires. L’évaluation de l’état d’un patient hypertendu devrait toujours inclure l‘appréciation de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Puisque que le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible.

Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulinodépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne: l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

L'action pharmacologique du bénazépril peut empêcher la réponse physiologique à l'induction de l'hypotension durant l'anesthésie ou un choc.

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion qui sont à l'origine d'une hypotension peuvent bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. En cas de survenue d'une hypotension considérée comme liée à ce mécanisme, la volémie doit être corrigée. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le bénazépril.

Avant une intervention chirurgicale, l'anesthésiste doit être informé que le patient reçoit un inhibiteur de l’enzyme de conversion.

Au cours d’un traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion, une hyperkaliémie a été observée dans de rares cas.

Lors des études cliniques menées chez des patients hypertendus, aucun arrêt de traitement imputable à une hyperkaliémie n’a été rapporté.

Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie peuvent inclure une insuffisance rénale, un diabète, et l’utilisation concomitante de médicaments traitant l’hypokaliémie (voir rubrique 4.5).

Lors d‘une étude clinique incluant des patients présentant une maladie rénale chronique évolutive, certains patients ont dû interrompre le traitement suite à une hyperkaliémie.

Chez les patients présentant une maladie rénale chronique évolutive, la kaliémie doit être surveillée.

Comme avec tous les autres médicaments vasodilatateurs, une prudence particulière est requise chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Une hyperkaliémie peut survenir pendant l’utilisation concomitante d’un IEC avec la ciclosporine et avec l’héparine. Il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide acétylsalicylique utilisé en tant qu’agent anti-inflammatoire :

En cas d'administration simultanée d’un IEC et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, une diminution de l’effet antihypertenseur peut survenir. L’utilisation concomitante d’un IEC et d’un AINS peut induire un risque accru d’altération supplémentaire de la fonction rénale, y compris de survenue éventuelle d’une insuffisance rénale aiguë, et un risque accru d’augmentation des taux sériques de potassium, en particulier chez les patients ayant une altération préalable de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent bénéficier d’une hydratation correcte et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée après l’instauration du traitement concomitant, puis d’une manière périodique.

Le risque d’angio-œdème peut augmenter chez les patients recevant un traitement concomitant par IEC et inhibiteurs de mTOR (p. ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus).

+ Diurétiques épargneurs de potassium: seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène), suppléments potassiques, potassium (sels de)

Leur utilisation n’est pas recommandée chez les patients recevant des IEC, car cette association peut entrainer un risque accru d’hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie. Si la prise concomitante de ces médicaments est jugée nécessaire, il est conseillé de contrôler fréquemment la kaliémie.

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique.

Des augmentations de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium) et des symptômes d’intoxication au lithium ont été rapportés chez des patients sous IEC au cours d‘un traitement au lithium.

Si l'association ne peut être évitée, L’association de ces médicaments doit se faire avec précaution et nécessite une surveillance stricte de la lithémie et une adaptation de la posologie.

L’administration concomitante d‘un diurétique peut augmenter le risque de toxicité du lithium.

L'utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie chez le diabétique traité par insuline ou hypoglycémiants oraux. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).

Ce phénomène peut être plus susceptible de survenir pendant les premières semaines de l’association de traitement et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Risque d'hypotension artérielle excessive et/ou brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un IEC en cas de déplétion hydrosodée préexistante ou chez les patients sous diurétiques.

Dans l'hypertension artérielle: lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:

· soit arrêter le diurétique au moins trois jours avant de débuter le traitement par l'IEC et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement (voir rubrique 4.2 et 4.4);

· soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive: traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas: surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2 et acide acétylsalicylique (aspirine) ≥ 3 g/j, indométhacine.

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur, notamment lors d’un traitement concomitant avec de l’indométhacine.

Toutefois, l’indométhacine ne semble pas interférer avec les effets antihypertenseurs du bénazépril.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Alphabloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine tamsulosine, térazosine

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Des réactions nitritoïdes (symptômes incluant des bouffées vasomotrices, des nausées, des vomissements et une hypotension) lors de l’administration concomitante de préparations injectables contenant de l’or (p. ex. aurothiomalate sodique) et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ont été rapportées dans de rares cas.

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^èmeet 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligo-hydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les IEC peuvent entraîner une mortalité fœtale et néonatale lorsqu'ils sont administrés chez la femme enceinte.

Des données pharmacocinétiques limitées ont montré des concentrations basses dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations ne semblent pas avoir d’incidence clinique, l’utilisation de BENAZEPRIL MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé sécable n’est pas recommandée pendant l’allaitement d’enfants prématurés et pendant les premières semaines après l’accouchement, à cause du risque éventuel d’effets indésirables cardiovasculaires et rénaux et parce que l’expérience clinique est limitée.

Dans le cas d’un enfant en bas âge plus âgé, l’utilisation de BENAZEPRIL MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé sécable pendant l’allaitement peut être considérée si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que le suivi de la survenue du moindre effet indésirable chez l’enfant est effectué.

Les effets indésirables associés au bénazépril et aux autres IEC sont listés ci-dessous.

Le profil des événements indésirables pour les patients pédiatriques semble similaire à celui observé chez les patients adultes.

Il n'existe aucune information concernant l'administration à long terme chez les patients pédiatriques et ses effets sur la croissance, la puberté et le développement général. Les données pharmacocinétiques ont été issues d'un nombre limité de patients.

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence selon la convention suivante: Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/ 1000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Très rare : anémie hémolytique; thrombopénie (voir rubrique 4.4/ Mises en garde spéciales Agranulocytose/neutropénie)

Rare : angio-œdème (œdème de Quincke), œdème des lèvres ou de la face (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales - Réactions anaphylactoïdes et apparentées»)

Rare : hypotension (orthostatique ou pas) (voir rubrique 4.4), douleurs thoraciques, angine de poitrine, arythmies

Fréquent : toux, symptômes d’une infection des voies respiratoires supérieures.

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.

Fréquent : troubles gastro-intestinaux notamment en raison de la présence d'huile de ricin

Rare : hépatite (principalement cholestatique), ictère cholestatique (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales - Insuffisance hépatique »)

Fréquent : éruptions cutanées (rash), prurit, réactions de photosensibilité

Très rare : trouble de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 Mises en garde et précautions d'emploi)

Les effets indésirables suivants de fréquence indéterminée ont été rapportés lors de l’utilisation post-commercialisation du bénazépril: angiœdème de l’intestin grêle, réactions anaphylactoïdes,  hyperkaliémie habituellement transitoire, agranulocytose, neutropénie (voir rubrique 4.4 Mises en garde et précautions d'emploi), anémie (voir rubrique 4.4/Précautions d'emploi) sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).

Comme pour les autres IEC, une augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement a été observée chez moins de 0,1% des patients présentant une hypertension essentielle traitée par le bénazépril seul. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée chez les patients recevant simultanément des diurétiques ou en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 Mises en garde et précautions d'emploi).

En cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Même s’il existe une expérience limitée concernant le surdosage de bénazépril, le principal signe auquel on doit s’attendre est une hypotension marquée, qui peut être associée à des troubles électrolytiques et à une insuffisance rénale.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.

Bien que le bénazéprilate, forme active du bénazépril, soit faiblement dialysable, le recours à la dialyse peut être envisagé lors d’un surdosage en présence d’une fonction rénale gravement altérée, afin de favoriser une élimination normale (voir rubrique 5.2).

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) NON ASSOCIES, code ATC : C09AA07

Le bénazépril est une prodrogue. Le métabolite actif, le bénazéprilate, est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) et bloque ainsi la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Le bénazépril inhibant la production d'angiotensine II, il est efficace dans l'hypertension artérielle en diminuant la vasoconstriction et la production d'aldostérone. Le bénazépril atténue l'augmentation réflexe sympathique de la fréquence cardiaque qui survient en réponse à la vasodilatation.

L'action antihypertensive du bénazépril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Comme les autres IEC, le bénazépril inhibe également la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice par la kininase; cette inhibition peut contribuer à l'effet antihypertenseur.

Le bénazépril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le bénazéprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Le bénazépril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère; on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en position assise, en décubitus et en orthostatisme, sans modification du rythme cardiaque.

Chez la majorité des patients, l’'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1^ère heure, est maximale entre 2 et 4 heures et se maintient pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est très élevé: il se situe aux environs de 90 % à 95 %.

Lors d’administration répétée, la baisse tensionnelle maximale, avec chaque dosage, est généralement obtenue au bout d’une semaine et se maintient sans échappement en cas de traitement au long cours.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

L’effet antihypertenseur est indépendant de l’origine ethnique, de l’âge ou de l’activité de base de la rénine plasmatique et n’est pas modifié de manière significative par un régime hyper- ou hyposodé.

Chez les patients préalablement traités par un digitalique et un diurétique, le bénazépril a entraîné une augmentation du débit cardiaque et une meilleure tolérance à l’effort, et une diminution de la pression capillaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique et la pression artérielle.

La fréquence cardiaque a été légèrement réduite. Le traitement par bénazépril chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive a permis d’obtenir une atténuation des symptômes tels qu’asthénie, râles, œdèmes et une amélioration du stade selon la classification NYHA. Des essais cliniques ont montré la persistance de l’amélioration des paramètres hémodynamiques sur 24 h avec une prise quotidienne.

Une étude contrôlée en double-aveugle versus placebo a montré que bénazépril réduisait le risque d'augmentation de la créatinine sérique ou de la nécessité d'une dialyse. Ces effets bénéfiques ont été accompagnés d’une réduction de la pression artérielle et d’une diminution importante de la protéinurie. Il n’a pas été observé de ralentissement de la perte de la fonction rénale chez les patients atteints de maladie polykystique rénale traités avec bénazépril. Toutefois, le bénazépril peut toujours être utilisé pour traiter l'hypertension chez ces patients.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Une étude clinique a été menée chez des patients, hypertendus traités pour la plupart, atteints d'une néphropathie glomérulaire avec protéinurie et dont la clairance de la créatinine était comprise entre 30 et 60 ml/mn, 583 patients ont été randomisés pour être traités en double aveugle soit par bénazépril 10 mg/jour soit par placebo pendant 24 voire 36 mois.

Le critère principal de jugement de l'efficacité était la progression de l'insuffisance rénale: nombre de patients ayant soit un doublement de la créatininémie soit l'indication à traitement rénal de suppléance.

Pendant la durée de l'étude, 88 patients ont atteint ce critère: 57 sous placebo, 31 sous bénazépril, (p < 0,01); 14 % des patients ont eu, en cours d'étude, une kaliémie ≥ 6 mmol/l.

Dans une étude clinique menée chez 107 patients pédiatriques âgés de 7 à 16 ans et présentant une pression artérielle systolique ou diastolique supérieure au 95^ème percentile, les patients ont reçu initialement 0,1 ou 0,2 mg/kg de chlorhydrate de bénazépril. Celui-ci a ensuite été augmenté à 0,3 ou à 0,6 mg/kg en respectant une dose maximale de 40 mg en une prise par jour.

Pendant la phase d’escalade de dose, les sujets ont reçu une faible dose de chlorhydrate de bénazépril pendant 8 jours, une dose moyenne pendant 7 jours et une dose élevée pendant 14 jours. Ainsi, la pression artérielle systolique (PAS) a été considérablement diminuée, passant de 10,8 mmHg à la base pour tous les sujets et pour les sujets des deux groupes de poids. La pression artérielle diastolique (PAD) a été également significativement diminuée de 9,3 mmHg chez tous les sujets.

Après un traitement de 4 semaines, les 85 patients chez lesquels le traitement avait réduit la pression artérielle, ont été randomisés soit dans le groupe placebo soit dans le groupe bénazépril et ont été suivis pendant 2 semaines supplémentaires. A l’issue des deux semaines, la pression artérielle (systolique et diastolique) a augmentée dans le groupe d’enfants sous placebo de 4 à 6 mmHg de plus que dans le groupe d’enfants sous bénazépril.

L'augmentation moyenne de la PAS était significativement supérieure dans le groupe placebo (7,9 mmHg) par rapport au groupe avec la dose moyenne (1,0 mmHg), mais pas dans le groupe avec la faible dose (3,9 mm Hg) ou à forte dose (2,2 mmHg). Par conséquent, aucun effet dose-dépendant n’a été observé pour les 3 dosages.

La quantité absorbée représente au moins 37 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments, celle-ci retardant seulement l'absorption.

Il est hydrolysé en bénazéprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques du bénazéprilate est atteint en 1 h 30.

La liaison du bénazépril et du bénazéprilate aux protéines plasmatiques (principalement l’albumine) est de 95 %. L’âge du patient n’a pas d’influence sur la liaison protéique. Le volume de distribution du bénazéprilate à l’état d’équilibre est d’environ 9 litres.

Après administration répétée de bénazépril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du bénazéprilate est de 10 à 11 heures.

La cinétique n’est pas modifiée par l’administration de doses répétées.

Le bénazéprilate est éliminé essentiellement par voie rénale et biliaire, l’élimination rénale dominant nettement chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Les concentrations plasmatiques de bénazéprilate sont significativement plus élevées chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min.

L’élimination est biphasique avec une demi-vie d’élimination initiale d’environ 3 h et une demi-vie terminale initiale d’environ 22 h.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, le taux d'élimination du bénazéprilate est réduit. Lorsque l’altération rénale est sévère, une réduction de la posologie est recommandée (voir rubrique 4.2). Une hémodialyse régulière, débutée au moins 2 heures après l'administration du chlorhydrate de bénazépril n'affecte pas significativement les concentrations plasmatiques de bénazépril et bénazéprilate. C’est la raison pour laquelle, il n’est pas nécessaire de donner une dose supplémentaire après la dialyse. Seule une petite quantité de bénazéprilate est éliminée de l'organisme par dialyse.

L'élimination étant légèrement plus lente chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, les concentrations minimales à l‘état d'équilibre de bénazéprilate ont tendance à être plus élevées chez ce type de patients que chez les sujets sains ou les patients hypertendus.

Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques de bénazéprilate ne sont pas augmentées.

La cinétique et la biodisponibilité du bénazéprilate ne sont pas modifiées chez les patients atteints dysfonction hépatique modérée due à une de cirrhose du foie.

Chez les patients pédiatriques (N=45), hypertendus, âgés de 7 à 16 ans, ayant reçu de multiples doses quotidiennes de chlorhydrate de bénazépril (0,1 à 0,5 mg/kg), la clairance du bénazéprilate chez les enfants de 7 à 12 ans a été de 0,35 l/h/kg, soit plus de deux fois supérieure à celle chez des adultes sains ayant reçu une dose unique de 10 mg (0,13 l/h/kg).

Chez les adolescents (âgés de 13 à 16 ans), elle a été de 0,17 l/h/kg, soit 27 % plus élevée que chez des adultes sains.

La demi-vie terminale d’élimination du bénazéprilate chez les patients pédiatriques a été de 5 heures environ, soit le tiers de celle observée chez les adultes.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.

Après administration d'une dose quotidienne de 20 mg de bénazépril administré par voie orale pendant 3 jours, chez 9 femmes (délais depuis l’accouchement non précisé), les concentrations maximales de bénazépril dans le lait étaient de 0,9 µg/L 1 heure après la prise et de 2 µg/L pour le métabolite actif le bénazéprilate 1,5 heure après la prise. On estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,14 % de la dose quotidienne de bénazépril de la mère après ajustement au poids.

Aucun effet embryotoxique direct, foetotoxique ou tératogène n'a été observé chez les souris traitées avec jusqu'à 150mg/kg/j, les rats traités jusqu'à 500mg/kg/j, et les lapins traités avec jusqu'à 5mg/kg/jour.

Dans une série d'études in vivo et in vitro, aucun potentiel mutagène n'a été détecté.

Aucune preuve d'un effet tumorigène n’a été observée lorsque le chlorhydrate de bénazépril a été administré à des rats à des doses allant jusqu'à 150mg/kg/j (250 fois la dose totale maximale recommandée chez l'homme). Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée lorsque le chlorhydrate de bénazépril a été administré pendant 104 semaines à des souris aux mêmes doses.

Aucune étude non clinique n’a été menée sur le potentiel de toxicité juvénile du chlorhydrate de bénazépril.

Opadry II jaune pâle 40L12901: dioxyde de titane (E171), polydextrose, hypromellose, triacétine, macrogol 8000, oxyde de fer jaune (E172).

28, 30 ou 100 comprimés en pilulier (Polypropylène) avec bouchon (Polyéthylène).

· 390 763-4 ou 34009 390 763 4 8: 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVAC/Aluminium).

· 390 764-0 ou 34009 390 764 0 9: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVAC/Aluminium).

· 390 765-7 ou 34009 390 765 7 7: 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVAC/Aluminium).

· 390 766-3 ou 34009 390 766 3 8: 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVAC/Aluminium).

· 574 237-3 ou 34009 574 237 3 5: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVAC/Aluminium).

· 390 768-6 ou 34009 390 768 6 7: 28 comprimés en pilulier (Polypropylène) avec bouchon (Polyéthylène).

· 390 769-2 ou 34009 390 769 2 8: 30 comprimés en pilulier (Polypropylène) avec bouchon (Polyéthylène).

· 574 239-6 ou 34009 574 239 6 4: 100 comprimés en pilulier (Polypropylène) avec bouchon (Polyéthylène).