RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 08/03/2017
ANCOTIL 1 POUR CENT, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Flucytosine ............................................................................................................................................ 1 g
Pour 100 ml de solution.
Une ampoule de 5 ml contient 50 mg de flucytosine.
Un flacon de 250 ml contient 2500 mg de flucytosine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
Mycoses systémiques sévères à germes sensibles, notamment les candidoses, les cryptococcoses, les chromomycoses et certaines formes d'aspergilloses.
Association à un autre antifongique:
Il est indispensable d'utiliser la flucytosine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants, notamment dans le traitement des candidoses et des cryptococcoses.
L'association avec l'amphotéricine B est souvent synergique et jamais antagoniste.
4.2. Posologie et mode d'administration
VOIE INTRAVEINEUSE POUR PERFUSION.
La posologie varie de 100 à 200 mg/kg par jour selon la nature de l'infection, sa localisation et la sensibilité de l'agent responsable.
Les perfusions intraveineuses continues ou discontinues doivent répartir la dose prescrite sur les 24 heures. La durée de la perfusion sera en moyenne de 45 minutes.
La durée du traitement est également fonction de la nature de l'infection, sa localisation et la sensibilité de l'agent responsable.
UTILISATION CHEZ LES INSUFFISANTS RENAUX:
Les doses seront administrées à de plus larges intervalles selon le schéma posologique suivant:
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CLAIRANCE DE LA CREATININE |
DOSE PAR PRISE |
INTERVALLE |
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≥ 40 ml/min |
25 à 50 mg/kg |
6 heures |
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20≤Cl<40 ml/min |
25 à 50 mg/kg |
12 heures |
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10≤Cl<20 ml/min |
25 à 50 mg/kg |
24 heures |
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Cl < 10 ml/min |
Dose unique de 25 mg/kg puis contrôle plasmatique 12 heures après la dose initiale, avant de renouveler la dose. |
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MALADES EN DIALYSE
La flucytosine étant dialysable, la dose de ce médicament doit être renouvelée après chaque séance d'épuration.
ASSOCIATIONS AVEC D'AUTRES ANTIFONGIQUES
L'association flucytosine-amphotéricine B est synergique: elle permet parfois de réduire la posologie et de diminuer le risque d'apparition de résistances secondaires à la flucytosine.
Il ne semble pas y avoir d'antagonisme avec les dérivés imidazolés.
· chez les patients qui ont une hypersensibilité connue à la flucytosine ou à l’un des excipients.
· en association avec certains médicaments antiviraux nucléosidiques tels que la brivudine, la sorivudine et leurs analogues (inhibiteurs irréversibles de la dehydropyrimidine dehydrogénase (DPD))
· chez la femme allaitante (voir section 4.6 Grossesse et allaitement).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
On tiendra compte du volume liquidien et de la quantité d'électrolytes apportés par les perfusions (2 g de NaCl par flacon).
L'élimination de ce médicament étant exclusivement rénale, il est nécessaire, en cas d'insuffisance rénale ou d'association avec un médicament néphrotoxique susceptible de modifier la fonction rénale, de contrôler régulièrement la clairance de la créatinine et d'adapter la posologie en fonction de cette clairance (voir rubrique 4.2).65 à 75% d'Ancotil présent dans l'organisme sont éliminés par hémodialyse. Par conséquent, chez les malades dialysés, l'administration de ce médicament doit être renouvelée après chaque dialyse ou épuration.
Il est recommandé de pratiquer un hémogramme et un bilan hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines): surveillance régulière notamment en début de traitement (il est recommandé de faire un contrôle quotidien la première semaine de traitement puis deux fois par semaine).
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être traités par flucytosine, mais un contrôle rigoureux est nécessaire.
Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une aplasie médullaire ou une dyscrasie sanguine.
Chez les patients sous traitement immunosuppresseur ou cytostatique, la formule sanguine doit être contrôlée plus fréquemment en raison d’un haut risque de dommage hématologique.
Mesure de la créatinine : La flucytosine peut avoir une influence sur la mesure enzymatique en deux étapes du taux de créatinine et conduire à des diagnostics faussement positifs d’azotémie. D’autres méthodes sont donc recommandées pour la mesure du taux de créatinine.
Surveillance des taux plasmatiques de flucytosine au cours du traitement:
Le taux sérique à l’état d’équilibre doit être de 35 à 70 µg/ml en moyenne. La sensibilité de la plupart des souches sensibles in vitro est caractérisée par une concentration inhibitrice minimale comprise entre 10 et 25 µg/ml. Cependant, les valeurs inférieures à 25 µg/ml doivent être évitées en raison d’un risque augmenté de développement de résistance à de faibles concentrations. Des taux sériques prolongés au-dessus de 100 µg/ml doivent être évités en raison du risque accru de toxicité hématologique à taux élevé.
De plus, les taux de flucytosine doivent être surveillés afin d’ajuster le dosage en conséquence. Il est à noter que les taux de flucytosine mesurés dans les échantillons sanguins pris au cours ou immédiatement après l’administration d’Ancotil en perfusion, ne sont pas le reflet fiable des taux conséquents ; il est recommandé de prélever du sang pour le contrôle des taux sériques d’Ancotil peu de temps avant de commencer la perfusion suivante.
La flucytosine est métabolisée en fluorouracile.
La dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est une enzyme clef impliquée dans le métabolisme et l’élimination du fluorouracile.
Le risque de toxicité systémique est augmenté lorsqu’Ancotil est utilisé chez des patients présentant un déficit en DPD.
La détermination de l’activité DPD doit être considérée lorsqu’une toxicité systémique est confirmée ou suspectée.
L’incidence du déficit complet en DPD dans la population caucasienne est de 0.01%.
Lorsqu’une toxicité systémique est suspectée l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Un intervalle de 4 semaines minimum entre un traitement par sorivudine et autres analogues inhibiteurs de la DPD, comme la brivudine doit être respecté avant traitement par Ancotil.
Ancotil 1%, solution pour perfusion contient 34,5 mmol (ou 0,8 g) de sodium/250 ml. La quantité de sodium par prise dépend de la dose administrée. Elle doit être prise en considération chez les patients qui suivent un régime restrictif en sel.
Contraception chez l’homme et chez la femme
La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui est génotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dans l’espèce humaine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires féminines en âge de procréer) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. (voir section 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Zidovudine
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire). Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
En cas d'association à un médicament ayant une toxicité médullaire ou rénale, une surveillance plus fréquente de l'hémogramme est recommandée pendant toute la durée du traitement, compte-tenu du risque majoré d'atteinte hématologique (voir rubrique 4.8).
Influence des tests diagnostiques: La flucytosine peut interférer dans le dosage enzymatique (en 2 étapes) de la créatinine en provoquant une élévation artificielle des valeurs observées.
Contraception chez l’homme et chez la femme
La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui est génotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dans l’espèce humaine.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires féminines en âge de procréer) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. (voir section 5.3 Données de sécurité préclinique).
Grossesse
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction de la flucytosine et d’un de ses métabolites (5-fluorouracile) (teratogenicité et embryotoxicité) (voir section 5.3 Données de sécurité préclinique).
Dans l’espèce humaine, la flucytosine traverse le placenta.
Les données concernant l’utilisation de la flucytosine chez la femme enceinte sont très limitées.
Une toxicité sur l’embryon ou le fœtus ne peut être exclue, en particulier en cas d’exposition pendant le premier trimestre. Par conséquent, Ancotil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer sans contraception efficace, sauf si nécessité absolue en cas d’infections mettant en jeu le pronostic vital et en l’absence d’alternative thérapeutique efficace.
Si Ancotil est administré pendant la grossesse, le patient doit être averti du risque tératogène d’Ancotil, et une surveillance prénatale et postnatale soigneuse devra être conduite. De plus, en cas d’administration jusqu’à l’accouchement et compte-tenu du profil de sécurité de la flucytosine, une surveillance néonatale (hématologique et hépatique) doit être réalisée.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur l’excrétion de la flucytosine dans le lait maternel.
L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par flucytosine. (voir section 4.3 Contre-indications).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
· Troubles digestifs à type de nausées, diarrhées, plus rarement vomissements.
· Troubles hématologiques: (leucopénie, thrombopénie), le plus souvent modérés et transitoires et plus fréquents en cas d'insuffisance rénale ou lorsque les taux sériques de flucytosine sont supérieurs à 100 µg/ml. Des atteintes plus sévères (aplasies, agranulocytoses) éventuellement irréversibles et pouvant exceptionnellement conduire au décès ont parfois été observées, le plus souvent chez des malades soumis, par ailleurs, à un traitement ayant une toxicité médullaire.
· Atteintes hépatiques: une élévation du taux des transaminases (ASAT, ALAT), des phosphatases alcalines, régressive à l'arrêt du traitement ainsi que de rares hépatites aiguës ont parfois été observées.
· Exceptionnels troubles cardiaques habituellement d'allure ischémique.
· Manifestations allergiques: rares cas de rash cutanés et exceptionnels cas de syndrome de Lyell.
En cas de surdosage pouvant notamment résulter d'une altération de la fonction rénale, on doit s'attendre à une exagération des effets secondaires, notamment hématologiques. Il faut donc surveiller de façon très stricte l'hémogramme.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTIMYCOSIQUE A USAGE SYSTEMIQUE
( J: Anti-infectieux généraux à usage systémique).
Activité: fongistatique chez l'homme, aux doses thérapeutiques.
Spectre naturel: Candida sérotype A, Cryptococcus neoformans, les agents des chromomycoses, et à un moindre degré: Aspergillus.
Mode d'action: les cellules des agents pathogènes sensibles à Ancotil peuvent absorber la flucytosine (5-FC), ensuite métabolisée en 5-fluorouracil (5-FU) par l'intermédiaire d'une cytosine déaminase spécifique. La quantité de 5-FU incorporée dans les acides ribonucléiques de l'agent pathogène est proportionnelle à la sensibilité de ce dernier.
Résistance possible en raison:
· De cas de résistance primaire. Seule une étude in vitro de la souche en cause permet d'en évaluer la sensibilité.
· De risque de résistance acquise au cours du traitement. L'association à un autre antifongique est recommandée.
Des souches initialement sensibles à Ancotil peuvent acquérir une résistance au cours du traitement. Il est donc recommandé d'évaluer la sensibilité de ces souches avant et également pendant le traitement. (La méthode décrite par Shadomy et Speller est bien adaptée). L'utilisation des disques de 5-FC est recommandée.
Pour quelques espèces d'agents pathogènes, une synergie a été démontrée in vitro et in vivo avec une association d'Ancotil et d'amphotéricine B, particulièrement prononcée dans le cas des organismes à sensibilité réduite à Ancotil.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'administration IV permet d'obtenir des concentrations sériques élevées à peu près équivalentes à celles obtenues avec les prises orales. Après administration unique, les concentrations sériques maximales sont équivalentes en µg/ml à la dose administrée en mg/kg.
Distribution
Le volume de distribution est compris entre 0,5 et 1 l/kg. Ce médicament diffuse à tout l'organisme, y compris dans le LCR, en se fixant très peu (< 5 %) aux protéines plasmatiques.
Les concentrations urinaires de ce médicament sont toujours supérieures aux concentrations plasmatiques, chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Métabolisme
Plus de 90% de la dose de flucytosine est retrouvé sous forme inchangée dans les urines. La flucytosine est métabolisée (probablement par des bactéries intestinales) en 5-fluorouracil (5-FU). Le rapport des concentrations plasmatiques de 5-FU/5-FC est faible.
Elimination
La demi-vie plasmatique est de 3 à 6 heures. L'élimination est rapide par voie rénale, par filtration glomérulaire essentiellement, sous forme inchangée. Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie plasmatique est prolongée; il est donc nécessaire d'adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).
La flucytosine est dialysable.
5.3. Données de sécurité préclinique
La flucytosine est tératogène et embryotoxique chez le rat recevant des doses orales ou parentérales d’au moins 40 mg/kg par jour (240 mg/m2 ou 0,043 fois la dose journalière chez l’homme).
Le 5-fluorouracile, métabolite de la flucytosine, est génotoxique chez la souris et in vitro, embryotoxique et tératogène chez la souris et le rat, et classé comme potentiellement tératogène chez l’homme. Des malformations (anomalies du système nerveux, palais, squelette, queue, membres) sont survenues chez plusieurs espèces (incluant le rat et le hamster syrien).
Des effets embryotoxiques (fœtus petit, résorption) sont aussi observés chez le singe traité par le 5-fluorouracile.
La flucytosine et le 5-fluorouracile traversent la barrière placentaire.
Chlorure de sodium, trométamol, acide chlorhydrique concentré, eau pour préparations injectables.
Les solutions injectables d'Ancotil et d'Amphotéricine B doivent être administrées séparément.
2 ans.
Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver impérativement entre 18°C et 25°C.
En cas de stockage en dessous de 18°C, une précipitation peut apparaître. Le précipité peut être redissous en réchauffant à une température inférieure à 80 °C pendant moins de 30 minutes.
En cas de stockage au dessus de 25°C, une formation de 5-fluorouracile peut apparaître.
Le 5-fluorouracile est un agent cytostatique dont la présence ne peut pas être détectée à l'œil nu.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en ampoule verre incolore de type I. Boîte de 6.
250 ml en flacon verre incolore de type II fermé par un bouchon en butylélastomère. Boîte de 1 ou 5.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
40-44 RUE WASHINGTON
75008 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 562 031-6: 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 6.
· 562 032-2: 250 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 562 033-9: 250 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.