Résumé des Caractéristiques du Produit

Buprénorphine .................................................................................................................... 2,00 mg

Comprimé rond, blanc, biconvexe, gravé « 2 » sur une face, une flèche étant gravée sur l'autre face.

Le traitement est réservé aux adultes et enfants de plus de 15 ans, volontaires pour recevoir un traitement de substitution.

Lors de l'instauration d'un traitement par la buprénorphine, le médecin doit prendre en compte le profil agoniste partiel de la molécule aux récepteurs µ des opiacés, susceptible d'induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opiacés.

Le résultat du traitement dépend, d'une part, de la posologie prescrite et d'autre part, des mesures médico-psychologiques et socio-éducatives associées pour le suivi des patients.

· Chez les toxicomanes aux opiacés non sevrés: lors de l'induction du traitement, la prise de buprénorphine doit intervenir au moins 4 heures après la dernière prise de stupéfiant ou lors de l'apparition des premiers signes de manque.

· Chez les patients recevant de la méthadone: réduire au préalable la dose de méthadone à un maximum de 30 mg/jour; néanmoins un syndrome de sevrage précipité par la buprénorphine peut survenir.

La posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient. La posologie d'entretien est variable selon les individus et doit être ajustée en augmentant progressivement les doses jusqu'à la dose minimale efficace.

La posologie moyenne d'entretien est de 8 mg/j, mais chez certains patients une augmentation jusqu'à 16 mg/j sera nécessaire. La posologie maximum est de 24 mg/jour. Les modifications de posologie sont ensuite déterminées après réévaluation de l'état clinique et des mesures d'accompagnement associées. Une délivrance quotidienne de la buprénorphine est recommandée, notamment pendant la période d'instauration du traitement. Par la suite et après stabilisation de son état, des quantités de médicament pour plusieurs jours de traitement pourront être remises au patient. Il est recommandé, cependant, de limiter la quantité de médicament délivré en une fois à 7 jours au maximum.

Après une période de stabilisation jugée satisfaisante, le médecin pourra proposer au patient de réduire progressivement sa dose de buprénorphine, jusqu'à un arrêt total du traitement de substitution dans les cas favorables. La mise à disposition de comprimés sublinguaux dosés respectivement à 0,4 mg, 2 mg et 8 mg permet une réduction progressive de la posologie. Durant la période d'arrêt du traitement, une attention particulière sera portée aux risques de rechute.

Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine ne sont pas connus. La substance active étant fortement métabolisée, les taux plasmatiques auront tendance à être plus élevés chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée à sévère. La pharmacocinétique de la buprénorphine pouvant être altérée chez les patients insuffisants hépatiques, il est recommandé d’administrer des doses initiales plus faibles et d’ajuster avec soin la posologie chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. L’administration chez le patient souffrant d’insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) doit être effectuée avec prudence (voir rubrique 5.2).

La buprénorphine n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 15 ans en raison du manque de données de sécurité et d’efficacité.

Administration par voie sublinguale: prévenir les patients que la voie sublinguale constitue la seule voie efficace et bien tolérée pour l'administration de ce produit (voir rubrique 4.4).

Le comprimé doit être maintenu sous la langue jusqu'à dissolution, ce qui intervient habituellement en 5 à 10 minutes.

· Association à de la méthadone, à des analgésiques morphiniques de palier III, ou à des morphiniques antagonistes partiels.

Ce médicament est exclusivement réservé au traitement de la pharmacodépendance majeure aux opiacés.

Il est recommandé que ce traitement soit prescrit par des médecins assurant une prise en charge thérapeutique globale de la toxicomanie (voir rubrique «Conditions de Prescription et de Délivrance»).

En raison de l’absence de données chez l’adolescent (âge 15 - <18), la buprénorphine doit être utilisée uniquement avec précaution dans cette tranche d’âge.

Les patients doivent être surveillés étroitement lors de la période de transition entre la méthadone et la buprénorphine étant donné que des symptômes de sevrage ont été rapportés.

Les risques d’abus et de mésusage, notamment par voie intraveineuse, et l'adaptation posologique nécessitent, notamment en début de traitement, une prescription de courte durée et si possible une délivrance fractionnée ou contrôlée de nature également à favoriser l'observance du traitement.

Le terme d’utilisation détournée fait référence à l’introduction de la buprénorphine sur le marché illicite soit par des patients, soit par des individus qui volent le médicament à des patients ou dans des pharmacies. Cette utilisation détournée peut entraîner une primo-dépendance à la buprénorphine, associée aux risques d’overdose, de propagation d’infections virales transmises par voie sanguine, de dépression respiratoire et d’atteinte hépatique. Le risque d’utilisation détournée sur le marché illicite doit être considéré par le médecin avant la prescription de buprénorphine.

Le risque d’effets indésirables sévères tels qu’une overdose ou un abandon de traitement est supérieur si le patient est sous traitement par la buprénorphine et continue d’automédiquer les symptômes de sevrage avec des opioïdes, de l’alcool ou d’autres sédatifs et hypnotiques (en particulier les benzodiazépines).

La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs aux opiacés µ et son administration chronique entraîne une dépendance aux opiacés.

Lors de l'instauration d'un traitement par la buprénorphine, le médecin doit prendre en compte le profil agoniste partiel de la molécule, susceptible d'induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opiacés, en particulier s’il est administré moins de 6 heures après la dernière utilisation d’héroïne ou d’un autre opioïde à action de courte durée, ou s’il est administré moins de 24 heures après la dernière dose de méthadone (voir rubrique 4.2). Inversement, des symptômes de sevrage peuvent également être associés à un sous-dosage.

Comme avec les autres opiacés, la prudence est de mise chez les patients sous buprénorphine en cas de:

La buprénorphine, en tant qu'opiacé, peut atténuer les symptômes douloureux de certaines pathologies.

Ce produit peut entraîner une certaine somnolence, susceptible d'être potentialisée par d'autres agents d'action centrale tels que: alcool, tranquillisants, sédatifs, hypnotiques (voir rubrique 4.5).

Les études chez l'animal et l'expérience clinique ont montré que la buprénorphine expose, en elle-même, à une pharmacodépendance mais moins que la morphine. En conséquence, il est important de respecter les critères de mise sous traitement, de suivi et de respect des paliers posologiques (voir rubrique 4.2).

L'arrêt du traitement peut s'accompagner d'un syndrome de sevrage, parfois retardé.

L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cette spécialité contient de la buprénorphine et que ce principe actif est inscrit sur la liste des substances dopantes.

Dépression respiratoire: des cas de décès par dépression respiratoire ont été observés, notamment en cas d'association avec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5) et en cas d'utilisation détournée de la buprénorphine. Des cas de décès ont été observés en rapport à l’utilisation concomitante de buprénorphine et d’autres produits dépresseurs du système nerveux central comme l’alcool et les autres opiacés.

Hépatite, atteinte hépatique: des cas d’atteintes hépatiques aiguës ont été rapportés chez les toxicomanes dépendants aux opiacés, à la fois au cours d’études cliniques et après commercialisation. Les anomalies observées vont d’une élévation transitoire asymptomatique des transaminases hépatiques à des cas d’insuffisance hépatique, de nécrose hépatique, de syndrome hépatorénal et d’encéphalopathie hépatique. Dans de nombreux cas, la présence d’anomalies enzymatiques hépatiques pré-existantes, d’une infection par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C, d’une utilisation concomitante d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques, et la persistance d’injection de drogues peuvent être responsables ou contribuer à l’atteinte hépatique.

Ces facteurs sous-jacents doivent être pris en compte avant la prescription de buprénorphine et au cours du traitement.

Des cas d'hépatite aiguë grave ont également été rapportés lors de mésusage, notamment par voie intraveineuse. Ces atteintes hépatiques ont surtout été observées à fortes doses, et pourraient être dues à une toxicité mitochondriale. Une altération mitochondriale préexistante ou acquise (maladie génétique, infection virale en particulier hépatite C chronique, éthylisme, anorexie, certains médicaments associés toxiques pour la mitochondrie, p. ex. aspirine, isoniazide, acide valproïque, amiodarone, antirétroviraux analogues nucléosidiques…) peut favoriser la survenue de telles atteintes hépatiques. Ces co-facteurs doivent être recherchés avant toute prescription de BUPRENORPHINE TEVA et lors de la surveillance du traitement.

Il est nécessaire de pratiquer un bilan biologique et étiologique en cas de suspicion d'atteinte hépatique.

Selon les cas, le médecin pourra, soit interrompre le traitement dans des conditions adéquates, visant à prévenir un syndrome de sevrage et la reprise de la toxicomanie, soit instituer une surveillance étroite de la fonction hépatique.

Il n’existe pas de données chez l’enfant de moins de 15 ans, par conséquent il ne faut pas utiliser la buprénorphine chez l’enfant de moins de 15 ans.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

· asthmatiques ou insuffisants respiratoires (quelques cas de dépression respiratoire ont été décrits avec la buprénorphine, voir rubrique 4.3),

· insuffisants rénaux (l'élimination de la buprénorphine se fait à 30 % par voie rénale et peut être prolongée dans cette pathologie),

· insuffisants hépatiques (le métabolisme hépatique de la buprénorphine risque d'être altéré). Voir rubrique 4.3).

Chez les patients traités par des inhibiteurs du CYP3A4, l'adaptation posologique de BUPRENORPHINE TEVA doit être prudente, car une posologie moindre peut suffire, en raison d'une possible augmentation des concentrations de buprénorphine par les inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

La co-administration avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) peut majorer l’efficacité des opiacés, selon les données disponibles concernant la morphine.

Diminution de l'effet de la méthadone par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Diminution de l'effet antalgique du morphinique, par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Risque de diminution de l’effet antalgique et/ou d’apparition d’un syndrome de sevrage.

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la buprénorphine. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Diminution de l’effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage.

Diminution de l’effet antalgique ou antitussif du morphinique, par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d’apparition d’un syndrome de sevrage.

Augmentation des concentrations de buprénorphine par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buprénorphine pendant le traitement par l’inhibiteur, et le cas échéant, après son arrêt.

+ Amprénavir (et, par extrapolation, fosamprénavir), atazanavir, nelfinavir, inhibiteur de protéases boostés par ritonavir

Risque de majoration ou de diminution des effets de la buprénorphine, à la fois par inhibition et accélération de son métabolisme par l’inhibiteur de protéases.

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale. Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Autres médicaments sédatifs: autres dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitement de substitution), certains antidépresseurs sédatifs (amitriptyline,doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (par exemple le méprobamate), hypnotiques, neuroleptiques, antidépresseurs centraux, baclofène, thalidomide:

Majoration de la dépression du système nerveux central. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Possible exagération des effets des opiacés, par extrapolation des données concernant la morphine.

La buprénorphine est métabolisée par le CYP3A4. Une étude d'interaction entre buprénorphine et kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a montré une augmentation des Cmax et AUC de buprénorphine (approximativement de 70 % et 50 % respectivement) et, dans une moindre mesure, de norbuprénorphine. L’administration concomitante de buprénorphine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir, nelfinavir ou indinavir et saquinavir), ou antifongiques azolés (kétoconazole ou itraconazole), érythromycine, gestodène peut conduire à une forte augmentation des concentrations plasmatiques de buprenorphine et norbuprénorphine. La co-administration doit être évitée ou étroitement surveillée car une diminution de la posologie de BUPRENORPHINE TEVA peut s'avérer nécessaire.

Les interactions entre buprénorphine et inducteurs du CYP3A4 n'ont pas été étudiées. Par conséquent, une surveillance étroite est recommandée chez les patients auxquels sont co-administrés des inducteurs du CYP3A4 (tels que phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et rifampicine).

A ce jour, aucune interaction notable de la buprénorphine n'a été relevée avec la cocaïne, stupéfiant le plus fréquemment associé aux opiacés dans les polytoxicomanies.

Il a été démontré in vitro que la buprénorphine est un inhibiteur des CYP2D6 et CYP3A4. Le risque d’inhibition in vivo aux doses thérapeutiques semble faible mais ne peut être exclu. Lorsque la buprénorphine est associée à d’autres produits métabolisés par les CYP2D6 ou CYP3A4, les concentrations plasmatiques de ces produits peuvent être augmentées et des effets indésirables dose-dépendants peuvent se produire. La buprénorphine n’inhibe pas l’enzyme CYP2C19 in vitro. L’effet sur d’autres enzymes métabolisant des médicaments n’a pas été étudié.

Les seules données disponibles n'indiquent pas une augmentation du risque de malformation lié à la prise de buprénorphine au cours du premier trimestre de la grossesse.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

La buprénorphine peut être prescrite pendant la grossesse en fonction du bénéfice attendu versus le risque pour la mère et le nouveau-né. Cependant, une adaptation de posologie peut être nécessaire afin de maintenir l'efficacité thérapeutique du traitement.

La prise chronique de buprénorphine par la mère, quelle que soit la dose, au cours des trois derniers mois de la grossesse, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. De plus, des posologies élevées de buprénorphine en fin de grossesse, même en traitement bref, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Par conséquent, en fin de grossesse, en cas de prises ponctuelles à posologie élevée ou d'administration chronique, une surveillance néonatale doit être envisagée en raison du risque de dépression respiratoire ou de syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Du fait du passage de la buprénorphine et de ses métabolites dans le lait maternel, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement avec la buprénorphine. Chez le rat, il a été démontré que la buprénorphine inhibait la lactation ou la production de lait.

La survenue des effets indésirables dépend du seuil de tolérance, plus élevé chez les toxicomanes que dans la population générale.

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par système organe et par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000) et très rares (< 1/10000).

Affections du système immunitaire Très rare :	Choc anaphylactique, œdème angioneurotique (œdème de Quincke), bronchospasme
Affections psychiatriques
Fréquent :	Anxiété, nervosité
Peu fréquent:	Hallucinations
Affections du système nerveux
Très fréquent :	Insomnie
Fréquent:	Céphalée, évanouissement, vertige, somnolence
Affections oculaires
Fréquent:	Troubles de la sécrétion lacrymale
Affections cardiaques
Fréquent:	Anomalies à l’électrocardiogramme (allongement de l’intervalle QT)
Affections vasculaires
Fréquent:	Hypotension orthostatique, syncope
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :	Rhinorrhée
Peu fréquent:	Dépression respiratoire (voir rubriques 4.4 et 4.5)
Affections gastro-intestinales
Fréquent:	Constipation, nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent:	Nécrose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Fréquent:	Sudation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent:	Asthénie, syndrome de sevrage
Fréquent	Douleurs dorsales, frissons

Chez les patients présentant une opiodépendance marquée, une première administration de buprénorphine peut produire un effet de sevrage du même type que celui de la naloxone.

En cas d'usage détourné par voie IV, des réactions locales parfois septiques et des hépatites aiguës potentiellement graves ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Un syndrome de sevrage a été rapporté chez les nouveaux-nés de femmes ayant reçu de la buprénorphine pendant la grossesse. Le syndrome peut être plus léger et plus prolongé que celui des opioïdes agonistes µ complets à courte durée d’action. Les caractéristiques du syndrome peuvent varier en fonction des antécédents d’utilisation des drogues de la mère (voir rubrique 4.6).

Des cas d’avortement spontané ont été rapportés avec la buprénorphine. Il n’est pas possible d’établir un lien de causalité, puisque ces cas impliquent typiquement l’utilisation d’autres substances ou des facteurs de risques d’avortement spontané.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

En cas de surdosage accidentel, une prise en charge globale doit être instituée, comprenant une surveillance étroite de l'état respiratoire et cardiaque du patient.

Le principal symptôme à traiter est la dépression respiratoire, qui peut conduire à un arrêt respiratoire et à la mort. Si le patient vomit, des précautions doivent être prises afin d'éviter l'inhalation bronchique du contenu digestif.

Traitement: un traitement symptomatique de la dépression respiratoire et des mesures de soins intensifs doivent être mis en place. La liberté des voies aériennes supérieures doit être assurée ainsi qu'une ventilation contrôlée, ou assistée si nécessaire. Le patient doit être transféré dans une unité de soins intensifs. L'utilisation d'un antagoniste opiacé (naloxone) est recommandée, malgré son effet modeste sur les symptômes respiratoires dus à la buprénorphine, cette dernière étant fortement liée aux récepteurs morphiniques.

Il sera tenu compte de la longue durée d'action de la buprénorphine pour déterminer la durée du traitement et de la surveillance médicale.

La buprénorphine est un agoniste-antagoniste morphinique et se fixe au niveau des récepteurs cérébraux µ et κ. Son activité dans le traitement de substitution des opioïdes est attribuée à sa liaison lentement réversible aux récepteurs µ qui minimiserait de façon prolongée le besoin des toxicomanes en stupéfiants.

L'activité agoniste partielle de la buprénorphine confère au produit un index thérapeutique élevé en limitant ses effets dépresseurs, notamment sur les fonctions cardio-respiratoires. La marge thérapeutique de la buprénorphine peut être amoindrie en cas d'association à des benzodiazépines ou dans des situations de mésusage de la buprénorphine.

Par voie orale, la buprénorphine subit une N-désalkylation et une glycuroconjugaison dans l'intestin grêle et dans le foie par un important effet de premier passage. L'administration du médicament par voie orale est donc inappropriée.

Par voie sublinguale, la biodisponibilité absolue de la buprénorphine est mal connue, mais a été estimée entre 15 et 30 %. Le pic de concentration plasmatique est obtenu 90 minutes après administration sublinguale, et la relation dose-concentration maximale est linéaire entre 2 et 16 mg.

L'absorption de la buprénorphine est suivie d'une phase de distribution rapide. La demi-vie est de 2 à 5 heures.

La buprénorphine est métabolisée par 14-N-désalkylation, et glycuroconjugaison de la molécule-mère et du métabolite désalkylé. Des données cliniques confirment que le CYP3A4 est responsable de la N-désalkylation de la buprénorphine.

La N-désalkylbuprénorphine est un agoniste µ de faible activité intrinsèque.

L'élimination de la buprénorphine est bi ou tri-exponentielle, avec une longue phase d'élimination terminale de 20 à 25 heures, due pour partie à une réabsorption de la buprénorphine après hydrolyse intestinale du dérivé conjugué, et pour partie au caractère hautement lipophile de la molécule.

La buprénorphine est essentiellement éliminée dans les fèces par excrétion biliaire des métabolites glycuroconjugués (80 %), le reste étant éliminé par les urines.

Les études de tératogénèse réalisées chez le rat et le lapin permettent de conclure que la buprénorphine n'est ni embryotoxique ni fœtotoxique.

Aucun effet secondaire sur la fertilité n'a été rapporté chez le rat, cependant, une mortalité péri et post-natale élevée a été observée dans cette espèce après administration orale et IM, liée à une difficulté à mettre bas et à une lactation insuffisante.

Aucune preuve d'un potentiel génotoxique n'a été mise en évidence sur une batterie standard de tests.

Les études de cancérogénèse chez la souris et le rat ne montrent pas de différence d'incidence de différents types de tumeurs entre les animaux traités par la buprénorphine et le groupe témoin. Cependant, dans une étude conduite avec des doses pharmacologiques chez la souris, une atrophie testiculaire avec calcification tubulaire a été mise en évidence chez des animaux traités.