Résumé des Caractéristiques du Produit

Gélule (tête et corps) rose pâle. La gélule contient une poudre blanche à jaunâtre.

La dose recommandée est de 100 mg par jour, répartie en deux prises de 50 mg, 1 gélule le matin et 1 gélule le soir à prendre de préférence au cours des repas.

Chez le sujet âgé : une adaptation posologique n’est pas nécessaire tant que la fonction rénale est normale (voir rubrique 5.2).

Chez l’insuffisant rénal : une adaptation posologique est nécessaire. Il est recommandé de réduire la posologie à 50 mg ou 25 mg en fonction du degré d’altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2). Dans ce cas, utiliser des gélules à 25 mg.

Comme lors de tout traitement antidépresseur, l’efficacité du milnacipran apparaît seulement après 1 à 3 semaines.

Les patients doivent être traités durant une période suffisante, en général 6 mois afin de s’assurer qu’ils sont sans symptômes. Il est recommandé d’interrompre le traitement par milnacipran progressivement pour éviter tout syndrome de sevrage.

Hypersensibilité au milnacipran ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypertension non contrôlée, maladie coronarienne sévère ou instable, car les augmentations de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peuvent aggraver ces pathologies sous-jacentes.

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement.

Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

L’utilisation du milnacipran est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de types suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise ; le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement par milnacipran, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec d’autres substances susceptibles d’affecter le système de neurotransmission sérotoninergique (notamment les IMAO irréversibles (iproniazide), les inhibiteurs de la MAO-A sélectifs (linézolide, moclobémide, le bleu de méthylène), le millepertuis [Hypericum perforatum], la pethidine, le tramadol, la plupart des antidépresseurs (voir rubrique 4.3 et 4.5).

des changements de l’état mental et du comportement (agitation, confusion, hypomanie),

des troubles moteurs (tremblements, raideurs, myoclonies, hyperréflexie et ataxie),

instabilité neurovégétative (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, éventuellement coma).

L’utilisation concomitante du milnacipran avec les alphas et bétas sympathomimétiques (voies IM et IV) et les inhibiteurs de la MAO-A sélectifs (tels que le linezolide, le moclobémide et le bleu de méthylène) n’est pas recommandée.

Des patients souffrant d’insomnie ou de nervosité en début de traitement peuvent avoir besoin d’un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par le milnacipran sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

En cas d’ictère ou d’autres signes de troubles hépatiques, le traitement par milnacipran doit être arrêté. Le traitement ne doit pas être repris à moins qu’une autre cause ait pu être établie.

Bien qu’aucune interaction n’ait été mise en évidence avec l’alcool, la consommation d’alcool est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.

Chez le volontaire sain, lors de l’association à la lévomépromazine l’exposition systémique au milnacipran est augmentée de 20 %. Chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal une augmentation plus importante est à craindre si les deux médicaments sont associés.

chez les patients insuffisants rénaux : la posologie devra éventuellement être réduite en raison d’un allongement de la durée d’élimination (voir rubrique 4.2) ;

chez les patients présentant un obstacle à l’évacuation vésicale, notamment chez les patients avec hypertrophie prostatique ou présentant d’autres troubles génito-urinaires. En raison de la composante noradrénergique du mode d’action du milnacipran, une surveillance de l’apparition de troubles mictionnels est nécessaire ;

chez les patients hypertendus ou atteints de cardiopathies : il est recommandé de surveiller la tension artérielle et la fréquence cardiaque en début de traitement, après une augmentation de la dose et régulièrement pendant le traitement par le milnacipran chez tous les patients, et plus étroitement chez les patients présentant un risque cardiovasculaire connu. En cas d’élévation prolongée de la pression artérielle ou de fréquence cardiaque élevée, l'arrêt du traitement par le milnacipran doit être envisagé si cliniquement justifié ;

chez les patients ayant une pression intraoculaire élevée ou présentant un glaucome à angle fermé ;

chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie : le milnacipran doit être utilisé avec précaution et doit être interrompu chez tout patient présentant une convulsion.

Des cas d’hyponatrémie, probablement due au syndrome de sécrétion inapproprié d’hormone antidiurétique, ont été observés chez des patients recevant des médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les sujets âgés, les patients prenant des diurétiques ou tout autre traitement connu pour entraîner une hyponatrémie, chez les patients cirrhotiques ou dénutris.

Des cas d’hémorragies, parfois graves, ont été rapportés lors de la prise de médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire tels que les AINS et l’aspirine ou par d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement. Une attention est également requise chez les patients ayant présenté précédemment des troubles de l’hémostase.

La sécurité et l'efficacité du milnacipran dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l’adulte à une posologie supérieure à 100 mg par jour n’ont pas été établies. Le traitement devra être arrêté chez les patients ne présentant pas une amélioration clinique à la posologie de 100 mg par jour.

Le risque de symptômes de sevrage observé avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut dépendre de plusieurs facteurs dont la durée et la posologie du traitement ainsi que du taux de réduction posologique.

D’une manière générale, ces symptômes sont de nature légère à modérée ; cependant, chez certains patients, leur intensité peut être sévère. Ils se produisent généralement au cours des tous premiers jours suivant l’interruption du traitement, mais ont été rapportés très rarement chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent en 2 semaines, mais peuvent être prolongés chez certains patients (2 - 3 mois voire plus).

Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement la posologie du milnacipran lors de l’interruption du traitement et non brusquement après une utilisation prolongée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L'adjonction d'un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, afin de couvrir la survenue ou l'aggravation de manifestations d'angoisse.

Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément de la levée de l'inhibition.

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement par milnacipran, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’affecter le système de neurotransmission sérotoninergique (notamment les inhibiteurs MAO irréversibles (iproniazide), les inhibiteurs MAO-A sélectifs (linézolide, moclobémide, le bleu de méthylène), le millepertuis [Hypericum perforatum], la pethidine, le tramadol, la plupart des antidépresseurs (voir rubrique 4.3 et 4.5).

des changements de l’état mental et du comportement (agitation, confusion, hypomanie),

des troubles moteurs (tremblements, raideurs, myoclonies, hyperréflexie et ataxie),

instabilité neurovégétative (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, éventuellement coma).

Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’inhibiteur MAO et le début du traitement par le milnacipran, et d’au moins une semaine entre l’arrêt du milnacipran et le début du traitement par l’inhibiteur MAO.

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l’entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

Si l’association ne peut être évitée, mettre en place une surveillance clinique très étroite du patient. Débuter cette association aux posologies minimales recommandées.

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

Limiter l’apport, par exemple moins de 0,1 mg d’adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez l’adulte.

+ Anticoagulants oraux, les médicaments qui ont un effet sur la fonction plaquettaire, c’est à dire les AINS et l’aspirine ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter le risque de saignement.

Les données concernant l’utilisation du milnacipran chez la femme enceinte sont insuffisantes.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Un risque a été rapporté pour le nouveau-né en cas d’exposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine au cours de la grossesse et peut correspondre, soit à un syndrome de sevrage, soit à une toxicité de la sérotonine : tachypnée, difficulté à s’alimenter, tremblements, hypertonie ou hypotonie, troubles du sommeil, hyperexcitabilité ou plus rarement pleurs persistants. Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont généralement de courte durée et non sévères.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du milnacipran pendant la grossesse.

En raison d’un faible passage du milnacipran dans le lait maternel, l’allaitement est contre-indiqué.

Les effets indésirables observés durant le traitement par le milnacipran dans l’indication de la dépression sont surtout observés durant la première voire les deux premières semaines du traitement et s'estompent par la suite, parallèlement à l'amélioration de l'épisode dépressif.

Le tableau ci-dessous présente les événements indésirables pour lesquels une relation causale n’a pas été « exclue », qui ont été observés dans 13 études cliniques, dont 5 études contrôlées versus placebo (incluant au total 3 059 patients : 2 557 sous milnacipran et 502 sous placebo) menées chez des patients présentant une dépression.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients déprimés traités par milnacipran dans les études cliniques ont été des nausées et des céphalées.

Estimation de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Aucun effet indésirable n’est de fréquence « très rare », la colonne « très rare » n’est donc pas présente dans le tableau.

Très fréquent (≥ 10 %)	Fréquent (≥ 1 % à 10 %)	Peu fréquent (≥ 0,1 % à 1 %)	Rare (< 0,1 %)	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
				Ecchymoses ^{(1) (3)} Saignements cutanéo muqueux ^{(1) (3)}
Affections du système immunitaire
		Hypersensibilité	Choc anaphylactique
Affections endocriniennes
			Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
		Hyperlipidémie Perte de poids		Hyponatrémie^{(1) (3)}
Affections psychiatriques
	Agitation-Anxiété Dépression Troubles du comportement alimentaire Troubles du sommeil Comportement suicidaire	Attaque de panique Confusion Délire Hallucinations Manie Diminution de la libido Cauchemars Idées suicidaires	Déréalisation Pensées anormales Troubles psychotiques	Agressivité
Affections du système nerveux
Céphalées	Migraine Tremblements Etourdissements Dysesthésie Somnolence	Troubles de la mémoire Akathisie Troubles de l’équilibre Dysgueusie Syncope	Accident vasculaire cérébral Dyskinésie Parkinsonisme Convulsions	Syndrome sérotoninergique^{(1) (*)} Convulsions ^{(1) (2)}
Affections oculaires
		Sécheresse oculaire Douleur oculaire Mydriase Troubles de l’accommodation Vision floue Perte d’acuité visuelle
Affections de l’oreille et du labyrinthe
		Acouphènes Vertiges
Affections cardiaques
	Tachycardie Palpitations	Arythmies Bloc de branche Extrasystoles Infarctus du myocarde	Angor
Affections vasculaires
	Bouffées vasomotrices Hypertension	Syndrome de Raynaud Hypotension Hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
		Toux Dyspnée Sécheresse nasale Affection pharyngée
Affections gastro-intestinales
Nausées	Constipation Diarrhée Douleur abdominale Dyspepsie Vomissements Bouche sèche	Colite Gastrite Troubles de la motilité gastro-intestinale Gêne abdominale Météorisme Ulcère gastro-duodénal Hémorroïdes Stomatite
Affections hépatobiliaires
		Augmentation des enzymes hépatiques	Hépatite Atteinte hépatocellulaire	Hépatites cytolytiques ⁽¹⁾
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Prurit Rash Hyperhidrose	Urticaire Dermatite Dermatose	Réaction de photosensibilité	Stevens-Johnson syndrome
Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Douleurs musculo-squelettiques	Raideur musculaire Myalgies
Affections du rein et des voies urinaires
	Dysurie Pollakiurie	Chromaturie Incontinence urinaire Rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
	Troubles de l’éjaculation Dysfonction érectile Douleur testiculaire	Aménorrhée Ménorragie Troubles menstruels Métrorragie Affection prostatique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
	Fatigue	Pyrexie Douleur thoracique Frissons Sensation d’état anormal Malaise

¹⁾ Fréquence estimée à partir des effets indésirables rapportés lors de la surveillance post-commercialisation; non observé dans le groupe placebo des essais cliniques contrôlés.

⁽²⁾ en particulier chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie.

^(*) Un syndrome sérotoninergique, en particulier lorsque le milnacipran est associé à d’autres médicaments (voir rubrique 4.5), se caractérise par au moins trois symptômes incluant des modifications de l’état mental et du comportement (excitation, confusion, anxiété, agitation, délire et nervosité), une dysfonction motrice (tremblements, raideurs, myoclonies, hyperréflexie et ataxie), une hypotension ou hypertension et des symptômes autonomes tels qu’hypersudation, fièvre, frissons et diarrhée peuvent survenir.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par milnacipran ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).

Quelques cas de symptômes de sevrage potentiels ont été rapportés après l’interruption du traitement par milnacipran.

Généralement, pour les ISRS et les IRSN les symptômes sont de nature légère à modérée et spontanément résolutifs, cependant chez certains patients, ils peuvent être d’intensité sévère et/ou se prolonger. Il est donc recommandé, lorsqu’un traitement par milnacipran n’est plus nécessaire, de diminuer progressivement la posologie (voir rubriques 4.2 et 4.4)

Effets indésirables rapportés après la commercialisation dans l’indication dépression (fréquence indéterminée)

Certains effets indésirables rapportés après la commercialisation chez les patients dépressifs sont liés à la nature même de la maladie dépressive :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Aux doses élevées, l'effet émétisant peut limiter considérablement le risque de surdosage.

A la dose de 200 mg les effets suivants ont été observés très fréquemment (> 10%) : nausées, hypersudation et constipation.

Aux doses de 800 mg à 1 g et en monothérapie, les principaux symptômes observés sont des vomissements, des troubles respiratoires (apnées) et une tachycardie.

A dose massive (1,9 g à 2,8 g), en association avec d'autres médicaments (notamment des benzodiazépines) s'y ajoutent les symptômes suivants: somnolence, hypercapnie et troubles de la conscience.

Le traitement est symptomatique, avec lavage gastrique et administration de charbon activé dès que possible après ingestion orale. La surveillance médicale devra être maintenue pendant au moins 24 heures

Le milnacipran est un inhibiteur double de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA).

Contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, le milnacipran n'a pas d'affinité pour les récepteurs α1-adrénergiques ou histaminergiques H1.

Des études expérimentales suggèrent l'absence d'affinité du milnacipran pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques).

Par ailleurs, le milnacipran n'a également pas d'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, benzodiazépiniques et opioïdes.

à la dose thérapeutique, les concentrations plasmatiques observées sont constamment situées à un niveau correspondant à une inhibition de 50 à 90% de la noradrénaline et de la sérotonine ;

les effets pharmacologiques observés sur les systèmes gastro-intestinal et urogénital semblent liés à l'inhibition de la recapture de la noradrénaline susceptible d'exercer un antagonisme d'effet vis-à-vis de l'acétylcholine (effet anticholinergique indirect);

le milnacipran n'induit aucune modification cliniquement significative de la repolarisation ou de la conduction cardiaque;

les troubles du sommeil sont améliorés chez les patients déprimés traités par le milnacipran. Les temps de latence de l'endormissement sont diminués ainsi que le nombre de réveils nocturnes et les temps de latence d'apparition du sommeil paradoxal sont augmentés. La durée totale du sommeil est augmentée.

Le milnacipran est bien absorbé après administration orale. La biodisponibilité est de l'ordre de 85 %. Elle n'est pas modifiée par l'alimentation.

Le pic de concentration plasmatique (C_max) est atteint environ 2 heures (T_max) après administration. C_max est de l'ordre de 120 ng/ml après une prise unique de 50 mg. Les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose jusqu'à 200 mg par prise.

Après des prises répétées, l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours avec une augmentation des concentrations plasmatiques de l'ordre de 70 % à 100 % par rapport à une prise unique (C_max = 216 ng/ml). La variabilité interindividuelle est faible.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13 %) et non saturable.

Le volume de distribution du milnacipran est d'environ 5 l/kg avec une clairance totale de l'ordre de 40 l/h.

Le métabolisme du milnacipran se limite essentiellement à une glucuroconjugaison.

De très petites quantités de métabolites actifs, sans effet clinique, ont été retrouvées.

L'élimination se fait essentiellement par voie urinaire (90 % de la dose administrée) avec une sécrétion tubulaire du produit inchangé.

Après des prises répétées, le milnacipran est totalement éliminé deux à trois jours après l'arrêt du traitement.

L'insuffisance hépatique n'entraîne pas de modification significative des paramètres pharmacocinétiques du milnacipran.

L'élimination du milnacipran est ralentie, proportionnellement au degré d'altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Les paramètres pharmacocinétiques du milnacipran ne sont pas modifiés significativement avec l’âge. Cependant, un ajustement de la dose peut être nécessaire si l’altération rénale est réduite à des valeurs pour lesquelles l’ajustement de la dose est recommandé (voir rubrique 4.2).

Les données expérimentales n'ont révélé aucun effet tératogène ou fœtotoxique du milnacipran.

hydrogénophosphate de calcium anhydre, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc.

Tête et corps de la gélule (rose) : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), gélatine.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Clairance créatinine (Clcr) (ml/mn)	Posologie / 24 h
Clcr ≥ 60	50 mg x 2
60 > Clcr ≥ 30	25 mg x 2
30 > Clcr ≥ 10	25 mg