Résumé des Caractéristiques du Produit

Fibrinogène humain.................................................................................................................. 1,5 g

Excipients à effet notoire : Ce médicament contient du sodium (3 mmol (ou 69 mg) par flacon).

· En tant que traitement complémentaire dans la prise en charge d'une hémorragie sévère incontrôlée dans le cadre d'une hypofibrinogénémie acquise telle que :

· Augmentation de la consommation du fibrinogène associée à un saignement incontrôlé menaçant le pronostic vital dans les complications obstétricales, en situation chirurgicale ou en traumatologie.

· Altération de la synthèse hépatique du fibrinogène en cas d’insuffisance hépatique sévère ou secondaire à un traitement par la L-Asparaginase.

Le dosage et la durée de la substitution dépendent de la sévérité des troubles, de la localisation, de l'étendue du saignement et de l’état clinique du patient.

La concentration plasmatique de fibrinogène doit être mesurée initialement, et surveillée régulièrement, pour déterminer la posologie et la fréquence d’administration adaptée à chaque individu. L’état clinique du patient et les autres thérapies de substitution utilisées feront l’objet d’une surveillance continue.

Les valeurs normales de fibrinogène circulant sont en moyenne de 1,5 à 4,5 g/L. La valeur critique de fibrinogène en dessous de laquelle une hémorragie peut apparaître est approximativement de
0,5-1 g/L.

L'objectif de la première injection est d'atteindre un taux de fibrinogène circulant supérieur à 1 g/L (valeurs normales comprises entre 1,5 et 4,5 g/L).

quantité à injecter (g) = (taux à obtenir (g/L) - taux basal (g/L)) ´ 0,043 ´ poids corporel (kg).

La posologie ultérieure (doses et fréquence des injections) sera adaptée à l'état clinique et au suivi biologique du patient.

Généralement, une dose initiale de 1 à 2 g est administrée, et éventuellement répétée. Dans les hémorragies aigues sévères obstétricales, des quantités plus importantes de fibrinogène (4 à 8 g) peuvent être nécessaires.

En cas d’urgence dans les hémorragies aigues, si la concentration de fibrinogène n’est pas disponible, une dose initiale sera administrée et les doses suivantes seront adaptées aux concentrations disponibles dans l’intervalle.

La posologie déterminée en fonction du poids corporel et de la situation clinique est généralement de 0,02 à 0,03 g/kg.

CLOTTAFACT est une poudre, à reconstituer extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

CLOTTAFACT doit être injecté lentement par voie intraveineuse, en une seule fois, immédiatement après reconstitution.

En situation clinique stable, le débit d’administration de CLOTTAFACT ne doit pas dépasser
4 mL/min. En situation d’hémorragie aiguë sévère, le débit d’administration peut atteindre 20 mL/min.

Le bénéfice potentiel du traitement par du fibrinogène humain devra être évalué en fonction du risque thromboembolique dans les situations suivantes : patients avec antécédents de maladie coronarienne ou infarctus du myocarde, avec une maladie hépatique, en péri ou post opératoire, chez les nouveau-nés ou les patients à risque d’événements thromboemboliques ou de coagulopathie intra vasculaire disséminée. Une étroite surveillance devra être observée.

Dans le cadre d’une hypofibrinogénémie acquise (en particulier dans le cas d’une coagulopathie intra vasculaire disséminée ou d’une maladie hépatique) le déficit en fibrinogène n’est pas isolé. Le déficit de tous les facteurs et inhibiteurs de coagulation est fréquent. L’utilisation d’une substitution multifactorielle équilibrée avec du plasma frais congelé, du cryoprécipité ou plusieurs facteurs / inhibiteurs de la coagulation doit être considérée en 1^ère intention dans la stratégie thérapeutique avec la nécessité d'une surveillance stricte de la coagulation.

En cas d'allergie, de réaction anaphylactique ou de choc, l'administration devra être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique adapté devra être instauré.

Dans le traitement des hémorragies aiguës sévères, la prescription de CLOTTAFACT doit s’effectuer en association avec les mesures de réanimation adaptées à la situation clinique et biologique du patient.

CLOTTAFACT contient au maximum 69 mg de sodium/flacon. Ceci est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures prises peuvent être d’efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19. L’infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le foetus et chez les personnes atteintes de certains types d’anémies ou d’un déficit immunitaire.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant régulièrement du fibrinogène est recommandée.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration de CLOTTAFACT, le nom et le numéro de lot du produit mentionnés sur le flacon soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

En cas de traitement substitutif d’autres déficits constitutionnels avec des facteurs de coagulation, l’apparition d’anticorps peut être observée mais aucun cas n’a été rapporté à ce jour avec le fibrinogène.

Aucune interaction médicamenteuse avec CLOTTAFACT n'est connue à ce jour. Néanmoins, le mélange préalable avec d'autres produits ou médicaments est formellement déconseillé.

L'innocuité du fibrinogène humain au cours de la grossesse n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés.

Néanmoins, l’expérience clinique dans les traitements des complications obstétricales suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu soit sur l'évolution de la grossesse, soit sur le développement du fœtus ou du nouveau-né.

L'innocuité du fibrinogène humain au cours de l'allaitement n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés.

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé.

Les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous ont été rapportés chez 35 patients atteints d’un déficit constitutionnel en fibrinogène dans le cadre de deux études cliniques interventionnelles et d’une étude clinique non-interventionnelle post-AMM. Dans ces études, 36 effets indésirables ont été rapportés chez 13/35 patients (37,1%) ayant reçu un total de 572 injections de CLOTTAFACT.

De plus, il inclut des effets indésirables rapportés chez 172 patients atteints d’un déficit acquis en fibrinogène dans le cadre d’une étude clinique interventionnelle et d’une étude non-interventionnelle post-AMM. Dans ces études, 5 effets indésirables ont été rapportés chez 2/172 patients (1,2%) ayant reçu un total de 249 injections de CLOTTAFACT.

Au total, le tableau comprend tous les effets indésirables rapportés chez 207 patients présentant un déficit en fibrinogène. Dans ces études, 41 effets indésirables ont été rapportés chez 15/207 patients (7,2%) ayant reçu un total de 821 injections de CLOTTAFACT.

Les effets indésirables sont présentés conformément à la classification MedDRA (Classes de système d’organes et termes préférentiels). Les fréquences ont été estimées par injection selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Système - Organe	Effets indésirables	Fréquence par injection (N=821)
Affections du système immunitaire	Réactions allergiques/anaphylactiques (dont choc anaphylactique, pâleur, vomissements, toux, baisse de la tension artérielle, frissons, urticaire)	Peu fréquent
Affections du système nerveux	Céphalées Étourdissements	Fréquent Peu fréquent
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Acouphènes	Peu fréquent
Affections vasculaires	Evènements thromboemboliques (dont thrombose veineuse profonde, thrombophlébite superficielle) (voir rubrique 4.4)	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Asthme Embolie pulmonaire	Peu fréquent Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Eruption érythémateuse Erythème Irritation cutanée Sueurs nocturnes	Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Sensation de chaleur	Peu fréquent

Parmi les 35 patients inclus dans l’analyse de la tolérance pour le déficit constitutionnel en fibrinogène, 14 avaient moins de 18 ans, dont 10 âgés de moins de 12 ans et 3 âgés de moins de 6 ans. Le profil de tolérance global ne diffère pas entre les adultes et les enfants.

Parmi les 172 patients inclus dans l’analyse de la tolérance pour le déficit acquis en fibrinogène, 2 avaient moins de 18 ans (entre 12 et 17 ans). Le profil de sécurité ne diffère pas entre les adultes et les enfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Aucun cas de surdosage accidentel n'a été rapporté à ce jour, cependant un risque de complications thromboemboliques ne peut être exclu en raison des propriétés physiologiques du fibrinogène.

Le fibrinogène humain (facteur I de coagulation) injecté se transforme en fibrine sous l'action de la thrombine, et, en présence de facteur XIII (FXIIIa) activé et d'ions calcium, forme un réseau de fibrine tridimensionnel, stable et élastique.

L’administration de fibrinogène humain induit une augmentation du taux plasmatique de fibrinogène et peut momentanément corriger l’altération de la coagulation des patients présentant un déficit en fibrinogène.

Dans une étude de pharmacologie clinique (dose de 0,06 g/kg de CLOTTAFACT), une normalisation de l’ensemble tests de la coagulation (par ex. temps de céphaline activée [TCA] et taux de prothrombine [TP]) a été obtenue à des taux de fibrinogène égaux ou supérieurs à 0,5 g/L et maintenue pendant au moins 3 jours.

Dans l’ensemble des études dans le déficit congénital en fibrinogène, CLOTTAFACT a été administré pour :

· 100 épisodes hémorragiques non chirurgicaux chez 18 patients (dont 17 épisodes majeurs chez 9 patients),

· 38 interventions chirurgicales chez 15 patients (dont 10 interventions chirurgicales lourdes chez 7 patients),

La plupart (92,8 %) des événements (128/138) ont été pris en charge avec une dose unique d’environ 3 g de CLOTTAFACT, correspondant à une dose médiane par perfusion de 0,050 g/kg.

Dans une étude post-AMM, 9 patients ont reçu une prophylaxie au long cours pendant au moins 12 mois à raison d’une dose médiane de 0,059 g/kg une fois par semaine.

CLOTTAFACT a été administré dans des études cliniques à 14 patients de moins de 18 ans. La dose médiane par perfusion était de 0,059 g/kg pour le traitement de 26 épisodes hémorragiques non chirurgicaux ou la prévention des saignements excessifs pendant 14 interventions chirurgicales.

Chez les patientes présentant un syndrome hémorragique sévère du post-partum immédiat (hémorragies de la délivrance), une administration de 3 g de CLOTTAFACT a induit une augmentation du pouvoir coagulant plasmatique mesuré par thromboelastographie. Ce traitement a permis un contrôle de l'hémorragie et a évité de recourir aux traitements invasifs (embolisation ou ligature des artères utérines, hystérectomie) dans 75% des cas.

Le médicament est administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible dans le plasma à une concentration correspondant à la dose administrée.

Dans une étude de pharmacologie clinique, 14 patients ont été évalués pendant 14 jours. Après la perfusion d’une dose de 0,06 g/kg de CLOTTAFACT, la concentration maximale en fibrinogène a été obtenue dans un délai d’une heure et a été suivie d’une diminution lente pour atteindre le taux plasmatique critique de fibrinogène de 0,5 g/L en 3 à 4 jours environ.

Paramètre pharmacocinétique	Perfusion IV d’une dose unique de CLOTTAFACT
Paramètre pharmacocinétique	(Moyenne géométrique (CV% géométrique))

C_max (g/L)	1,4	(24,4)
t_1/2 (h)	69,3	(21,8)
ASC_0-∞ (g.h/L)	114	(23,4)
TMR (h)	95,6	(20,7)
Cl (mL/h/kg)	0,53	(22,0)
V_ss (mL/kg)	50,7	(16,7)
RP ((g/L)/(g/kg))	23,5	(23,2)
R (%)	93,6	(20,9)

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients pédiatriques de moins de 12 ans.

Chez les patientes présentant un syndrome hémorragique sévère du post-partum immédiat, une administration de 3g de CLOTTAFACT conduit à une augmentation d'environ 20% des concentrations plasmatiques de fibrinogène, soit un taux de récupération de l'ordre de 14,0 [g/l]/[g/kg].

Les données non cliniques issues des études de toxicité aiguë, de tolérance locale, de toxicité chronique, de mutagénicité et de potentiel thrombogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucune étude de reprotoxicité ou de cancérogénèse n’a été mise en œuvre.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 6 heures à 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d’origine et à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Poudre en flacon (verre) + 100 mL de solvant en flacon (verre) munis de bouchons (halobutyle) avec un système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant - boîte de 1.

· Si nécessaire, amener les deux flacons (poudre et solvant) à température ambiante.

· Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre.

· Retirer le capuchon protecteur translucide du système de transfert et insérer à fond le biseau ainsi dégagé au centre du bouchon du flacon de solvant en opérant simultanément un mouvement de rotation.

· Retirer le deuxième capuchon protecteur de l'autre extrémité du système de transfert.

· Retourner le flacon de solvant et enfoncer rapidement l’extrémité libre du biseau au centre du bouchon du flacon de poudre afin de permettre le transfert du solvant vers la poudre.

· Veiller à ce que le biseau soit toujours immergé dans le solvant pour éviter un cassage précoce du vide.

· Pendant le transfert, diriger le jet du solvant sur toute la surface de la poudre et le long de la paroi du flacon en opérant un mouvement de rotation horizontale. Veiller à ce que la totalité du solvant soit transférée.

· Agiter modérément par un mouvement de rotation doux pour éviter la formation de mousse, jusqu’à dissolution complète de la poudre.

Le produit reconstitué doit être examiné visuellement avant administration, afin de s'assurer qu'il ne contient pas de particules. La solution reconstituée présente une opalescence plus ou moins prononcée. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt. A noter que compte tenu de la stabilité après reconstitution, l'injection pourrait être effectuée dans les six heures.

CLOTTAFACT doit être exclusivement administré par voie intraveineuse, en une seule fois et immédiatement après reconstitution sans dépasser 4 mL/min. En situations d’hémorragies sévères, le débit d’administration peut atteindre 20 mL/min.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 574 971 9 4 : Poudre en flacon + 100 mL de solvant en flacon munis de bouchons (halobutyle) avec un système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant - boîte de 1.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ANSM.