RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/04/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KIDROLASE 10 000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Composition de la poudre

L-asparaginase ................................................................................................................ 10000 U.I.

Pour un flacon.

Composition du solvant

Eau pour préparation injectable............................................................................................... 2,5 ml

Pour une ampoule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Leucémies aiguës lymphoblastiques.

· Méningites leucémiques.

· Lymphomes non hodgkiniens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Voie IV (par l’intermédiaire d’une perfusion de solution isotonique glucosée ou de solution isotonique de chlorure de sodium) ou voie IM :

500 à 1 000 U.I. par kg et par jour chez l’enfant ou chez l’adulte 7 500 à 10 000 U.I./m²/j :

· traitement d’attaque : tous les jours pendant 6 à 21 jours ;

· traitement d’entretien : 1 ou 2 fois par semaine ;

· cure de réinduction : tous les jours pendant 5 à 15 jours.

Voie intra-rachidienne :

50 à 100 U.I. par kg et par injection.

Mode d’administration

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. De même, une réaction d’hypersensibilité en cours de traitement contre-indique la poursuite de celui-ci.

· Insuffisance hépatique.

· Pancréatite (voir rubrique 4.4).

· En association avec un vaccin vivant atténué et jusqu’à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Kidrolase doit seulement être utilisé par des médecins spécialisés dans ce type de traitement.

Des réactions anaphylactiques ont été observées après l’utilisation de Kidrolase. L’administration de cette spécialité doit être réalisée au sein d’établissements de santé, en présence d’un personnel formé et des moyens nécessaires pour assurer la prise en charge d’une réaction anaphylactique qui pourrait apparaitre au cours de l’administration.

Une nouvelle administration de L-Asparaginase après un intervalle de temps (par exemple, entre la phase d’induction et la phase de consolidation), peut augmenter le risque de survenue de réaction anaphylactique. Une surveillance attentive est recommandée dans ces conditions.

La leucoencéphalopathie postérieure réversible est une complication rare des traitements par asparaginases (voir rubrique 4.8). Ce syndrome se caractérise à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) par des lésions/oedèmes réversibles (en quelques jours à quelques mois) se situant principalement dans la partie postérieure du cerveau. Les symptômes de la leucoencéphalopathie postérieure réversible incluent notamment : tension artérielle élevée, convulsions, céphalées, état mental altéré, troubles visuels aigus (principalement une cécité corticale ou une hémianopsie homonyme). La responsabilité des asparaginases, d’un traitement concomitant ou des affections sous-jacentes dans la survenue de la leucoencéphalopathie postérieure réversible n’est pas définie. Le traitement consiste en une prise en charge symptomatique, incluant toute mesure généralement utilisée dans la prise en charge des convulsions. Une interruption ou une diminution de la posologie des immunosuppresseurs administrés de manière concomitante peut s’avérer nécessaire. Il convient de solliciter l’avis d’un expert médical.

Lors des réinductions, administrer une corticothérapie pendant 24 à 48 heures pour prévenir la survenue de réactions allergiques.

Une surveillance attentive avant et pendant le traitement est nécessaire :

· La lipasémie, et la glycémie doivent être contrôlées pour rechercher une pancréatite ou une hyperglycémie. Une élévation de la lipasémie en cours de traitement impose son arrêt. Ce traitement peut aggraver le diabète. Une hyperglycémie peut être traitée avec de l’insuline, si besoin.

· Des tests de coagulation doivent être effectués avant le traitement et répétés pendant le traitement avant chaque injection de KIDROLASE (au minimum TCA, TP, dosage du fibrinogène, dosage de l’antithrombine III (AT III)). Un traitement substitutif doit être effectué si le fibrinogène est inférieur à 1g/litre ou si AT III est inférieure à 60%. Si le taux de fibrinogène ou d’AT III ne remonte pas, ou si une coagulopathie significative apparait, il est préférable d’interrompre temporairement le traitement et de ne le reprendre qu’après le retour à la normale des paramètres biologiques.

· Des contrôles réguliers de la fonction hépatique seront effectués pendant toute la durée du traitement, ainsi que des contrôles de la formule et numération sanguine.

· La fonction rénale et le taux sérique d’acide urique doivent être contrôlés.

Interaction

Ce médicament est déconseillé avec la phénytoïne ou la fosphénytoïne et le méthotrexate. Chez les patients traités par phénytoïne, l’administration d’une benzodiazépine anticonvulsivante doit être considérée pour éviter un risque de convulsion lié à une diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne induite par les agents cytotoxiques (voir rubrique 4.5.).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La L-asparaginase ne doit pas être mélangée avec d’autres médicaments avant administration.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccin vivants atténués :

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

L’association d’un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendant et jusqu’à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Méthotrexate

La L-asparaginase peut diminuer ou éliminer l’effet du méthotrexate sur les cellules malignes. Par conséquent, une administration concomitante de la L-asparaginase et du méthotrexate doit être évitée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, temsirolimus, sirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la L-asparaginase chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure de la toxicité de KIDROLASE sur la reproduction (voir rubrique 5.3.)

KIDROLASE n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

L’excretion de KIDROLASE dans le lait maternel est incertaine. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par KIDROLASE.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les deux effets indésirables les plus fréquents sont :

· Réactions d’hypersensibilité immédiate, incluant urticaire, œdème laryngé, bronchospasme, hypotension, voire même choc anaphylactique. En cas de réaction d'hypersensibilité, le traitement devra être immédiatement et définitivement arrêté (voir rubrique 4.3).

· Les accidents thromboemboliques, conséquences des effets de l’asparaginase sur la synthèse des protéines de coagulation, sont la seconde classe la plus fréquente d’effets indésirables. Ils peuvent être fatals ou laisser des séquelles en fonction de leur localisation. La maladie elle-même, la présence d’un cathéter veineux central contribuent à augmenter le risque thrombo-embolique.

Les effets indésirables sont généralement réversibles.

Les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que dans la littérature chez des patients traités par la L-asparaginase dans le cadre de leur protocole de chimiothérapie sont énumérés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes organe et par fréquence.

Les fréquences ci-dessous sont définies en utilisant la conversion suivante :

Très fréquent (≥1/10); Fréquent (≥1/100 - <1/10); Peu fréquent (≥1/1 000 - <1/100); Rare (≥1/10 000 - <1/1 000); Très rare (<1/10 000), Fréquence indéterminée.

*Voir Description d'effets indésirables sélectionnés.

¹ – Résultant de l'inhibition de la synthèse protéique.

² – Les convulsions peuvent être associées à des cas de thrombose ou d'encéphalopathie métabolique.

³ – Résultant d'une production excessive d'ammonium par action de la L-asparaginase sur l'asparagine et la glutamine endogènes.

⁴ – Ces symptômes sont fréquemment associés à des réactions d'hypersensibilité.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Affections pancréatiques – une pancréatite aiguë se produit dans moins de 10 % des cas. Des cas isolés de formation de pseudokystes ont été rapportés jusqu'à 4 mois après la dernière administration du traitement, des examens appropriés (ex. échographie) peuvent être envisagés après la dernière administration du traitement. De très rares cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante se produisent, et peuvent être d’évolution fatale. La L-asparaginase peut affecter la fonction pancréatique endocrine. L'hyperglycémie est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté et il est facile de la contrôler par l'administration d'insuline. De rares cas d'acidocétose diabétique ont été rapportés.

Les affections du système nerveux et les affections cardiaques observées sous Kidrolase sont souvent la conséquence d’un événement thromboembolique ou peuvent être favorisées par les Co prescriptions de médicaments anticancéreux. Dans de rares cas, une leucoencéphalopathie postérieure réversible est observée au cours de traitements à base d’asparaginases. (Pour des informations relatives aux précautions d’emploi, voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables devraient être les mêmes chez les enfants que chez les adultes.

Autres populations particulières

Aucune population particulière de patients dans laquelle le profil de tolérance du médicament serait différent de celui défini ci-dessus n'a été identifiée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec E. coli asparaginase. Dans le cadre d’un surdosage le patient devra être impérativement mis sous surveillance médicale. Il n’y a pas d’antidote connu pour les surdosages en asparaginase. Aucune donnée n’est disponible sur l’élimination (péritonéale ou par hémodialyse) du produit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRE ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L01XX02.

La L-asparaginase est une enzyme de nature protéique extraite de cultures d’Escherichia coli ; elle détruit par hydrolyse l’asparagine.

Cet acide aminé représente un constituant de base de la substance protéique cellulaire ; les cellules leucémiques ne pouvant effectuer elles-mêmes la synthèse de cet acide aminé doivent utiliser l’asparagine extracellulaire. Celle-ci étant hydrolysée par la L-asparaginase, cette carence entraîne une destruction des cellules incapables de faire la synthèse endogène de l’asparagine.

Du fait de ce mode d’action particulier, il n’y a pas de résistance croisée avec les autres cytostatiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L’asparaginase diffuse peu dans les tissus; sa demi-vie est biphasique et varie de 8 à 30 heures selon les sujets; 24 heures après injection IV de 1 000 U.I./kg, le taux plasmatique est de 8 à 20 U.I./ml ; après injection IM, le taux plasmatique observé est de 50% inférieur.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets suivants ont été observés chez les animaux, après injection intraveineuse conduisant à des taux d’exposition semblables à ceux observés en clinique : hépatotoxicité réversible, résorption et anomalies fœtales importantes chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande, retard de la croissance et du développement ; mais aussi de malformations des embryons de rats traités in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine

Hydroxyde de sodium

6.2. Incompatibilités

Voir la rubrique 4.5.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 2 ans.

Après reconstitution : La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C. Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relève de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C. La reconstitution doit être effectuée dans des conditions aseptiques strictes.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution : A conserver au réfrigérateur (ente 2°C et 8°C).

Après reconstitution : Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre : Flacon en verre incolore de type II de 7 ml fermé par un bouchon en caoutchouc halogénobutyle.

Solvant : Ampoule en verre incolore de type I de 3 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ce médicament doit être manipulé et préparé avec précaution. L'emploi de gants, de lunettes de protection et d'un masque est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d’éliminer soigneusement et immédiatement le produit à l’eau et au savon.

En cas de contact avec une muqueuse avec la solution à diluer ou à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Ne pas mélanger avec d’autres médicaments.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JAZZ PHARMACEUTICALS FRANCE SAS

CITY ONE, 84 QUAI CHARLES DE GAULLE

69006 LYON

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 311 810 4 0 : flacon de 7 ml (verre incolore) de poudre pour solution injectable + ampoule de 3ml (verre incolore) de solvant ; boîte de 1.

· 34009 552 520 4 7 : flacon de 7 ml (verre incolore) de poudre pour solution injectable ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.