RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 24/04/2017
VERAPAMIL SANDOZ L.P. 240 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pour un comprimé pelliculé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement de l’angor stable.
4.2. Posologie et mode d'administration
· Hypertension artérielle : 1 comprimé à 240 mg le matin ; si nécessaire, ajouter ½ comprimé le matin ou le soir.
· Traitement de l’angor stable : 1 à 2 comprimés par jour (soit 240 à 480 mg/jour).
Chez les sujets âgés de plus de 70 ans, la posologie sera de ½ à 1 comprimé par jour.
Chez l’insuffisant hépatique, l’effet du vérapamil peut être augmenté et prolongé, selon la sévérité de l’atteinte hépatique, suite à un ralentissement de la dégradation du médicament. L’adaptation de la posologie dans ces cas demande des précautions particulières.
Mode d’administration
Les comprimés doivent être avalés sans les sucer ni les croquer avec une quantité suffisante de liquide (en évitant le jus de pamplemousse). Ils ne doivent pas être pris lorsque le patient est couché.
La durée de traitement n’est pas limitée.
En général, VERAPAMIL SANDOZ ne doit pas être arrêté brutalement après un traitement à long terme, mais plutôt arrêté progressivement.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Vérapamil Sandoz comprimés à libération prolongée chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· troubles sévères de conduction tels que blocs sinoauriculaires ou auriculoventriculaires du 2ème et du 3ème degré non appareillés,
· choc cardiogénique,
· insuffisance cardiaque non contrôlée,
· infarctus du myocarde aigu avec complications (bradycardie, hypotension et/ou insuffisance ventriculaire gauche),
· hypotension artérielle (systolique inférieure à 90 mm Hg),
· dysfonctions sinusales (sauf chez les patients porteurs d’un stimulateur cardiaque),
· fibrillation / flutter auriculaire associé à un syndrome de Wolff-Parkinson-White (le vérapamil peut faciliter la conduction antérograde dans la voie accessoire, augmentant ainsi le risque d’induction d’une tachycardie ventriculaire),
· enfant, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cette catégorie de sujets,
· en association avec :
o le dantrolène (perfusion),
o l’aliskiren,
o les bêta-bloquants administrés par voie intraveineuse (sauf dans le contexte des soins intensifs),
o le millepertuis,
o l’ivabradine (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utiliser avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir également rubrique 4.2).
Insuffisance cardiaque : celle-ci doit être contrôlée avant la mise au traitement.
Les patients présentant une insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection supérieure à 35% devront être stabilisés avant l’initiation du traitement par vérapamil et devront être correctement traités au cours de ce traitement.
Dans le cas où un digitalique est prescrit, il est nécessaire :
· de surveiller étroitement la conduction auriculoventriculaire (effets additifs),
· de contrôler les concentrations de digoxine et d'adapter la posologie (car le vérapamil peut augmenter de façon importante les concentrations plasmatiques de digoxine).
Troubles de la conduction / bloc auriculoventriculaire du 1er degré / bradycardie/asystole : Le chlorhydrate de vérapamil influence les troubles auriculoventriculaires et les troubles de la conduction et allonge le temps de conduction auriculoventriculaire. Utiliser avec précaution car l’apparition d’un bloc auriculoventriculaire du 2ème ou du 3ème degré (contre-indication) ou de bloc unifasciculaire, bifasciculaire ou trifasciculaire requiert l’interruption du traitement par le chlorhydrate de vérapamil et la mise en place d’un traitement approprié, si nécessaire.
Bradycardie : ce médicament doit être utilisé avec précaution en cas de bradycardie (pouls <50 bpm).
Le chlorhydrate de vérapamil influence les troubles auriculoventriculaires et les troubles de la conduction et peut rarement entrainer un bloc auriculoventriculaire du 2ème ou du 3ème degré, une bradycardie, ou dans des cas extrêmes, une asystole. Ceci est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une maladie sinusale, qui est plus fréquente chez les patients âgés.
L’asystole chez les patients autres que ceux présentant une maladie sinusale est habituellement de courte durée (quelques secondes ou moins), avec un retour spontané à un rythme auriculoventriculaire nodal ou un rythme sinusal normal. Si ceci ne se produit pas rapidement, un traitement approprié doit être initié immédiatement. Voir rubrique 4.8.
Médicaments anti-arythmiques, béta-bloquants et anesthésiques par inhalation
Les médicaments anti-arythmiques (par exemple le flécainide, le disopyramide), les béta-bloquants (par exemple le métoprolol, le propanolol) et les anesthésiques par inhalation peuvent entrainer une potentialisation réciproque des effets cardiovasculaires (bloc auriculo-ventriculaire de degré supérieur, réduction supérieure de la fréquence cardiaque, induction d’une insuffisance cardiaque et hypotension potentialisée) (voir rubrique 4.5).
Une bradychardie asymptomatique (36 bpm) avec dérèglement du stimulateur atrial a été observée chez un patient recevant de manière concomitante un collyre de timolol (un béta-bloquant) et du chlorhydrate de vérapamil par voie orale.
Hypotension (pression artérielle systolique <90 mmHg).
Sujets âgés : le volume de distribution et la clairance totale sont fortement diminués ; par ailleurs, la biodisponibilité du vérapamil est plus élevée chez ces sujets que chez l'adulte. Il faut donc réduire la posologie et ne l'augmenter que progressivement.
Atteinte hépatique :
Utiliser avec précaution chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère. Des atteintes cytolytiques et cholestatiques d'origine immunoallergique, accompagnées ou non de symptômes cliniques à type de malaise, fièvre, ictère et/ou douleurs du quadrant supérieur droit de l'abdomen ont été rarement rapportées chez les patients recevant du vérapamil. Si de tels symptômes apparaissent, il est recommandé de procéder à un dosage des enzymes hépatiques.
En cas d'élévation des enzymes hépatiques et à plus forte raison, en cas d'ictère, le traitement doit être interrompu de manière définitive.
Pathologies neuromusculaires : le vérapamil doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie affectant la transmission neuromusculaire (myasthénie grave, syndrome de Lambert-Eaton, dystrophie musculaire de Duchenne avancée).
Atteinte rénale : bien que des études comparatives n’aient pas montré une modification de la pharmacocinétique de vérapamil chez les patients présentant une insuffisance rénale grave, le vérapamil doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite (électrocardiogramme, tension artérielle) chez les patients dont la fonction rénale est altérée.
Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.
Traitement de l’angor stable :
dans tous les cas l’augmentation de la posologie devra être progressive avec une surveillance de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.
La prise de ce médicament est déconseillée avec les antiarythmiques de la même classe, les bêta-bloquants, la colchicine, l'esmolol en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche, le triazolam, et la quinidine (voir rubrique 4.5).
Le vérapamil est un substrat et un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du complexe cytochrome P450. L’administration concomitante de vérapamil et d’un inhibiteur de la HMG-CoA réductase métabolisé par le CYP 3A4 (tel que les statines atorvastatine, lovastatine, simvastatine) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la statine et donc un risque accru de toxicité musculaire. La dose de la statine doit être adaptée en conséquence (voir rubrique 4.5).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le vérapamil a des propriétés antiarythmiques et, du point de vue des interactions médicamenteuses, il est à considérer comme tel. Sa coprescription avec des antiarythmiques est déconseillée du fait de l'augmentation possible des effets indésirables cardiaques par effets additifs (ex. bloc auriculoventriculaire de degré supérieur, baisse plus importante de la fréquence cardiaque, insuffisance cardiaque, majoration de l’effet hypotenseur). De nombreux antiarythmiques sont des dépresseurs de l’automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques.
L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.
L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.
Médicaments antirétroviraux
En raison du potentiel inhibiteur métabolique de certains agents antirétroviraux comme le ritonavir, les concentrations plasmatiques de vérapamil peuvent augmenter. Il convient de les utiliser avec précaution et la dose de vérapamil peut être diminuée.
Parallèlement, le chorhydrate de vérapamil peut entrainer une augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments en influençant leur dégradation.
Myorelaxants
Les données cliniques et les études chez l’animal suggèrent que le chlorhydrate de vérapamil peut potentialiser l’activité des myorelaxants (curarisants et dépolarisants). En cas d’utilisation concomitante, il peut être nécessaire de diminuer la dose de chlorhydrate de vérapamil et/ou la dose de l’agent de blocage neuromusculaire.
Médicaments bradycardisants
De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, des anesthésiques inhalés, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques).
Majoration réciproque des effets indésirables cardiaques (ex. bloc auriculoventriculaire de degré supérieur, baisse de la fréquence cardiaque plus importante, insuffisance cardiaque, augmentation de l’effet hypotenseur).
Interactions liées à l’isoenzyme 3A4 du complexe cytochrome P450
Des études in vitro indiquent que le chlorhydrate de vérapamil est métabolisé par le cytochrome P450, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18.
Le vérapamil est métabolisé dans le foie principalement par l’enzyme CYP 3A4 et est un inhibiteur de cet enzyme et de la glycoprotéine P (P-gp).
Des interactions cliniquement significatives ont été rapportées avec les inhibiteurs du CYP3A4, entrainant une augmentation des concentrations plasmatiques de chlorhydrate de vérapamil alors que les inducteurs du CYP3A4 ont entrainé une diminution des concentrations plasmatiques de chlorhydrate de vérapamil. Les patients doivent donc être surveillés pour les intéractions médicamenteuses.
De ce fait, des interactions sont à prévoir avec :
· d’autres inhibiteurs de l’enzyme CYP 3A4 tels que des antifongiques azolés (ex. clotrimazole, kétoconazole, itraconazole) des inhibiteurs de la protéase (ex. ritonavir, indinavir), des macrolides (ex. érythromycine, clarithromycine, télithromycine), cimétidine, des agonistes sérotoninergiques (ex. almotriptan), des antidépresseurs (ex. imipramine), des antidiabétiques (ex. glibenclamide), des benzodiazépines (ex. buspirone). Augmentation des concentrations plasmatiques du vérapamil et /ou de ces médicaments due à des effets réciproques sur leur dégradation,
· des inducteurs de l’enzyme CYP 3A4 tels que la phénytoïne, la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, certaines uricosiques (ex. sulfinpyrazone), le millepertuis (Hypericum perforatum). Baisse des concentrations plasmatiques du vérapamil et diminution de son effet thérapeutique,
· des substrats de l’enzyme CYP 3A4 tels que certains antiarythmiques (ex. amiodarone, quinidine), des inhibiteurs de l’enzyme HMG-CoA réductase (ex. simvastatine, lovastatine, atorvastatine), midazolam, ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, théophylline, prazosine, térazosine, éplérénone. Augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Interactions liées au transporteur p-glycoprotéine
Le vérapamil inhibe également le transporteur P-glycoprotéine et peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments dont l’élimination du plasma implique ce transporteur, tels que la colchicine.
Associations contre-indiquées
Aliskiren
Augmentation des concentrations plasmatiques d'aliskiren et majoration du risque de ses effets indésirables.
Bêta-bloquants administrés par voie intraveineuse (sauf dans le contexte des soins intensifs) (voir aussi rubrique 4.3)
L'administration concomitante de chlorhydrate de vérapamil par voie intraveineuse avec des substances antiadrénergiques peut entraîner une réponse hypotensive exagérée. En particulier chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire, par exemple, une cardiomyopathie sévère, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde récent, le risque de cet effet secondaire a été augmenté lors de l'administration concomitante de bêta-bloquants ou de disopyramide avec le vérapamil par voie intraveineuse, ces deux classes de substances réduisant la contractilité du myocarde et la conduction auriculo ventriculaire (voir rubrique 4.8).
Dantrolène (perfusion) (par mesure de prudence)
Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV.
L'association de vérapamil et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
Ivabradine
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le vérapamil), qui s’ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules (voir rubrique 4.3).
Millepertuis (Hypericum perforatum)
Réduction importante des concentrations plasmatiques de vérapamil avec risque de perte de son effet thérapeutique.
Associations déconseillées
Antiarythmiques de la même classe (sauf cas exceptionnel)
Risque accru d'effets indésirables cardiaques.
Bêta-bloquants sauf esmolol (voir également « Associations contre-indiquées »)
· dans l'indication traitement de l'insuffisance cardiaque (concerne le bisoprolol, le carvédilol, le métoprolol et le nébivolol) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets),
· dans les autres indications : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), trouble de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets). Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
Colchicine
Risque de majoration des effets indésirables de la colchicine par augmentation de ses concentrations plasmatiques par le vérapamil. Réduction de la dose de colchicine.
Eribuline
Augmentation des concentrations plasmatiques d’éribuline par le vérapamil.
Esmolol, en cas d’altération de la fonction ventriculaire gauche
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).
Fidaxomicine
Augmentation des concentrations plasmatiques de fidaxomicine.
Quinidine
Risque de majoration importante des effets hémodynamiques du vérapamil, avec hypotension et bradycardie sévères. Chez des patients présentant une cardiomyopathie hypertrophique obstructive, il existe un risque d’œdème pulmonaire.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Afatinib
Augmentation des concentrations plasmatique d’afatinib par augmentation de son absorption par le vérapamil.
Il est recommandé d’administrer le vérapamil le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant de préférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise d’afatinib.
Lithium
Une augmentation de la sensibilité aux effets du lithium (neurotoxicité) a été signalée au cours du traitement concomitant par chlorhydrate de vérapamil et lithium, accompagnée ou non d’une augmentation des taux sériques de lithium.
Toutefois, l'ajout de chlorhydrate de vérapamil chez des patients recevant du lithium par voie orale de manière chronique, a également conduit à l'abaissement des taux de lithium dans le sérum.
Les patients recevant les deux médicaments doivent donc être surveillés attentivement.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.
Baclofène
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, fosphenytoine, phénobarbital, phénytoïne, primidone
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de vérapamil pendant le traitement par l'anticonvulsivant et après son arrêt.
Carbamazépine (voir aussi anticonvulsivants inducteurs enzymatiques)
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (inhibition de son métabolisme hépatique par vérapamil). Majoration de l’effet de la carbamazépine et augmentation de la réaction indésirable neurotoxique.
Des effets secondaires liés à la carbamazépine tels que diplopie, céphalées, ataxie ou vertiges peuvent se produire.
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques de vérapamil par augmentation de son métabolisme hépatique (due à l’induction de l’enzyme CYP 3A4) par la rifampicine) et réduction de son effet thérapeutique.
L’effet d’abaissement de la pression artérielle peut être diminué.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Atorvastatine, lovastatine, simvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) de l'hypocholestérolémiant, à type de rhabdomyolyse, suite à une diminution de son métabolisme hépatique entraînant une augmentation de ses concentrations plasmatiques.
Lors de l’administration concomitante du vérapamil et de l’atorvastatine, la biodisponibilité du vérapamil est augmentée.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'hypocholestérolémiant vers des doses plus faibles, ou utilisation d'une autre statine non concernée par ce type d’interaction telle que fluvastatine, pravastatine ou rosuvastatine.
Chez un patient déjà traité par le vérapamil, la dose initiale d’atorvastatine, lovastatine ou simvastatine doit être aussi faible que possible et ensuite augmentée par palier sous surveillance. La dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/j.
Chez un patient déjà traité par l’une de ces statines, une réduction de la dose de la statine doit être envisagée lors de l’ajout d’un traitement par le vérapamil, cette dose étant ensuite adaptée selon les concentrations sériques du cholestérol.
Si le vérapamil et la simvastatine sont utilisés simultanément à des doses plus élevées, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est accru. La dose de simvastatine doit être ajustée en conséquence (voir rubrique 4.4 du RCP des spécialités concernées).
La fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine ne sont pas métabolisées par le CYP3A4 et sont moins susceptibles d'interagir avec le vérapamil
Buspirone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil avec augmentation de ses effets indésirables.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus, temsirolimus)
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur (diminution de son métabolisme hépatique) et majoration du risque de gingivopathies.
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt.
Esmolol (si la fonction ventriculaire gauche est normale)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).
Surveillance clinique et ECG.
Médicaments donnant des torsades de pointes
· antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
· antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol),
· certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, fluphénazine, lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide, pipampérone, pipotiazine, zuclopenthixol),
· autres : arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil, dolasétron IV, érythromycine IV, spiramycine IV, halofantrine, luméfantrine, méquizatine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, torémifène, vincamine IV.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
Midazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation).
Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le vérapamil.
Digoxine
Augmentation des concentrations plasmatiques de la digoxine ou de la digitoxine due à une baisse de leur excrétion rénale. Bradycardie excessive et bloc auriculoventriculaire, par majoration des effets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution de l'élimination rénale et extrarénale de la digoxine.
Surveillance clinique, en recherchant des signes de surdosage du glycoside, ECG et éventuellement contrôle de la digoxinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par le vérapamil et après son arrêt.
Amiodarone
Avec le vérapamil, par voie orale, risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez les personnes âgées. Surveillance clinique et ECG.
Dabigatran
Augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran avec majoration du risque de saignement.
Dans l’indication post-chirurgicale, surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran à 150 mg/j en une prise, voire 75 mg/j en cas d'insuffisance rénale.
Dans l'indication fibrillation auriculaire : surveillance clinique et adaptation de la posologie du dabigatran à 220 mg/j en deux prises.
Lorsque le vérapamil par voie orale a été co-administré avec le dabigatran étexilate (150 mg), un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), la Cmax et l’ASC du dabigatran ont augmenté, mais l’importance de ce changement diffère en fonction du moment de l’administration et de la forme pharmaceutique du vérapamil.
L’exposition au dabigatran a augmenté en cas d’administration concomitante de vérapamil 240 mg à libération prolongée (augmentation de la Cmax d’environ 90 % et de l’ASC d’environ 70 %).
Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le vérapamil est associé au dabigatran étexilate et particulièrement en cas de saignement, notamment chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée.
Dronédarone
Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez le sujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme par le vérapamil.
Débuter le traitement par le vérapamil aux posologies minimales recommandées, et ajuster les doses en fonction de l'ECG.
Ibrutinib
Augmentation des concentrations plasmatiques d’ibrutinib par diminution de son métabolisme hépatique par le vérapamil. Surveillance clinique étroite et réduction de la dose d’ibrutinib à 140 mg par jour pendant la durée de l'association.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (boceprevir, clarithromycine, cobicistat, érythromycine, itraconazole, kétoconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, telaprevir, télithromycine, tipranavir, voriconazole)
Augmentation des concentrations plasmatiques du vérapamil et / ou des inhibiteurs due à un effet réciproque sur leur dégradation.
Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l’inhibiteur.
Surveillance clinique et ECG ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l’inhibiteur et après son arrêt.
Tamsulosine
Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt le cas échéant.
Associations à prendre en compte
Acide acétylsalicylique
Risque accru d’anomalies d’hémostase.
Agonistes du récepteur de sérotonine (ex. almotriptan)
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de vérapamil et / ou l’agoniste due à un effet réciproque sur la dégradation de ces produits.
Alcool
Ralentissement de la dégradation de l’éthanol entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets de l’éthanol.
Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
Amifostine
Majoration de l'effet antihypertenseur, notamment orthostatique.
Anticholinestérasiques : donépézil, galantamine, rivastigmine, néostigmine, pyridostigmine, ambémonium
Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
Antihypertenseurs alpha-bloquants (doxazosine, prazosine, urapidil), diurétiques, vasodilatateurs
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
Antidépresseurs imipraminiques
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Antidiabétiques (glibenclamide)
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du vérapamil et/ou du glibenclamide due à un effet réciproque sur la dégradation de ces produits.
Benzodiazépines
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du vérapamil et/ou de la benzodiazépine due à un effet réciproque sur la dégradation de ces produits.
Cimétidine
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du vérapamil et/ou de la cimétidine due à un effet réciproque sur la dégradation de ces produits.
Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Dérivés nitrés et apparentés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Doxorubicine
Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation de ses concentrations plasmatiques. Chez des patients ayant un cancer des poumons à petites cellules, une augmentation de la biodisponibilité et de la concentration plasmatique maximale de doxorubicine a été observée lors de l’administration concomitante de vérapamil (par voie orale) et de doxorubicine.
Eplérénone
Augmentation des concentrations plasmatiques d’éplérénone (substrat de l’enzyme CYP 340).
Jus de pamplemousse
Augmentation des concentrations plasmatiques de vérapamil, avec risque de survenue d'effets indésirables.
La consommation du jus de pamplemousse, des pamplemousses et des aliments contenant du pamplemousse est à éviter pendant le traitement par vérapamil.
Neuroleptiques (voir aussi « Associations faisant l’objet de précautions d’emploi »)
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
Clonidine
Troubles de l'automatisme et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).
Myorelaxants
Possibilité d’effet majoré du myorelaxant.
Pilocarpine
Risque de bradycardie excessive (addition des effets).
Prazosine, térazosine
Augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments (substrats du CYP 3A4).
Ranolazine
La ranolazine est un substrat du transporteur P-gp. L’inhibition du P-gp par le vérapamil augmente les concentrations plasmatiques de ranolazine. Il est conseillé d’initier le traitement par ranolazine à une faible dose et augmenter la posologie progressivement avec précaution.
Ticagrelor
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrelor par diminution de son métabolisme hépatique.
Théophylline
Augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament (substrat du CYP 3A4).
Uricosuriques (ex. sulfinpyrazone)
Diminution des concentrations plasmatiques de vérapamil et réduction de son effet.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Par contre, des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la fonction reproductive.
Le vérapamil traverse la barrière placentaire. La concentration plasmatique de vérapamil dans la veine ombilicale varie de 20 à 92% des concentrations plasmatiques maternelles.
Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant, pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du vérapamil lorsqu'il est administré pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le vérapamil pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse.
Pendant le troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation du vérapamil au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet fœtotoxique particulier à ce jour. En conséquence, l'utilisation du vérapamil ne doit être envisagée au cours du troisième trimestre de la grossesse que si strictement nécessaire en prenant en compte le risque pour la mère et pour l’enfant.
Allaitement
Le vérapamil est excrété dans le lait maternel, sa concentration dans le lait atteignant environ 23% de la concentration plasmatique maternelle. Comme le vérapamil est fortement lié aux protéines plasmatiques et ses concentrations dans le lait sont faibles : elles exposent l'enfant à une ingestion de moins d'un milligramme de vérapamil par jour. Les quelques cas décrits n'ont pas rapporté d'effets indésirables chez l'enfant.
Par ailleurs, les concentrations plasmatiques dans le sang de l'enfant ne sont pratiquement pas détectables. Des données limitées obtenues après l’ingestion orale du vérapamil par la mère montrent que l’enfant n’absorbe qu’une petite quantité de la substance active, soit 0,1 à 1% de la dose maternelle administrée.
En conséquence, l'allaitement pourrait être envisagée pendant le traitement par vérapamil, à condition de prendre le médicament juste après la tétée, d'attendre 4 heures avant la suivante et d'assurer une surveillance clinique régulière chez l'enfant. Néanmoins, compte tenu du risque d’effets indésirables graves chez l’enfant, le vérapamil ne doit être administré pendant l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue pour la santé de la mère.
Des cas isolés d’hyperprolactinémie et galactorrhée pendant le traitement par le vérapamil ont été rapportés.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les principaux effets indésirables rapportés ont été céphalées, étourdissements ou somnolence, troubles gastro-intestinaux (nausées, constipation et troubles abdominaux), aggravation d’une bradycardie, tachycardie, palpitations, hypotension, flush, œdème périphérique et fatigue.
Les principaux effets indésirables devant faire l'objet d'une attention particulière sont les suivants : le risque d'aggravation d'insuffisance cardiaque, l'hypotension et les troubles conductifs cardiaques.
Effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec le vérapamil et surveillance après commercialisation
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : diminution de la tolérance au glucose.
Fréquence indéterminée : hyperkaliémie.
Affections psychiatriques
Fréquent :, nervosité, surtout en début du traitement.
Rare : somnolence.
Affections du système nerveux
Fréquent : étourdissements ou somnolence, céphalées, neuropathie.
Rare : paresthésies, tremblements.
Fréquence indéterminée : symptômes extrapyramidaux, paralysie (tétraparésie), convulsions.
Une paralysie (tétraparésie) a été rapportée dans un cas post-commercialisation lors de l’administration concomitante du vérapamil et de la colchicine. Cela a peut-être résulté du fait que la colchicine a pu traverser la barrière hémato- encéphalique du fait de l’inhibition par le vérapamil du CYP3A4 et de la P-gp. Voir aussi rubrique 4.5.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Rare : acouphène.
Fréquence indéterminée : sensations vertigineuses.
Affections cardiaques
Fréquent : bradycardie, développement d’une insuffisance cardiaque congestive ou aggravation d’une insuffisance cardiaque déjà présente, baisse excessive de la pression artérielle et/ou hypotension orthostatique.
Peu fréquent : palpitations, tachycardie.
Fréquence indéterminée : bloc auriculoventriculaire du 1er, 2ème ou 3ème degré, insuffisance cardiaque, arrêt sinusal, bradycardie sinusale, asystolie, choc cardiogénique.
Affections vasculaires
Fréquent : flush, hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence indéterminée : bronchospasme, dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : constipation, nausée.
Peu fréquent : douleur abdominale.
Rare : vomissements, atteintes gingivales de type gonflement léger des gencives, gingivite, hyperplasie gingivale, saignement des gencives. Ces atteintes sont le plus souvent régressives à l’arrêt du traitement. Elles nécessitent une hygiène bucco-dentaire soignée.
Fréquence indéterminée : troubles abdominaux, iléus.
Affections hépatobilaires
Peu fréquent : atteintes hépatiques cytolytiques et/ou cholestatiques probablement d’origine immunoallergique à traduction clinique (ictère et/ou douleurs abdominales, malaise, fièvre) ou purement biologique (augmentation des enzymes hépatiques : transaminases et/ou phosphatases alcalines) réversibles à l’arrêt du traitement.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : érythromélalgie.
Rare : hyperhidrose.
Très rare : photodermatose.
Fréquence indéterminée : œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, alopécie, démangeaisons, prurit, purpura, exanthème, maculopapulaire, urticaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très rare : aggravation de myasthénie grave, du syndrome de Lambert-Eaton et de dystrophie musculaire de Duchenne à l’état avancé.
Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie, myasthénie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée : dysfonction érectile, gynécomastie, galactorrhée.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : œdème périphérique.
Peu fréquent : fatigue.
Investigations
Fréquence indéterminée : augmentation des taux de prolactine.
NB : Chez les patients ayant un pacemaker, une élévation du seuil d’entraînement électrique et du seuil de sensibilité pendant le traitement par le vérapamil ne peut pas être exclue.
Chez les patients avec des antécédents de pathologie cardiovasculaire, notamment cardiomyopathie sévère, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde récent, le risque d’effets indésirables sévères étaient augmentés lors de l’administration concomitante de bêta-bloquants ou du disopyramide avec du vérapamil par voie intraveineuse, dans la mesure où les deux classes de produits exercent un effet cardiodépresseur (voir rubrique 4.5).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet la surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr
Les symptômes d’une intoxication par le vérapamil dépendent de la quantité de produit ingérée, du délai jusqu’à l’initiation des mesures de détoxification et de la contractilité du myocarde (fonction de l’âge du sujet).
En cas de surdosage, des troubles conductionnels graves ont été rapportés : bloc auriculoventriculaire de haut degré, arrêt sinusal voire choc cardiogénique, des arythmies bradycardiques ou tachycardiques (ex. rythme jonctionnel avec dissociation auriculoventriculaire, bloc auriculoventriculaire de haut degré), des insuffisances cardiaques et des hypotensions sévères.
Ont aussi été rapportées des hyperglycémies, une acidose métabolique, une hypoxie, un choc cardiogénique avec œdème pulmonaire, des baisses de la conscience pouvant aboutir à un coma, une altération de la fonction rénale et des convulsions. Dans certains cas, peu fréquents, l’évolution a été fatale.
Conduite d’urgence
Mesures générales
La priorité thérapeutique est d’éliminer les substances provoquant l’intoxication et rééquilibrer la fonction cardiovasculaire.
Les mesures à prendre dépendront de l’intervalle depuis l’ingestion du produit ainsi que du type et de la gravité des symptômes d’intoxication.
Le lavage gastrique est conseillé après une intoxication par le chlorhydrate de vérapamil pris oralement, même plus de 12 heures après son ingestion si aucune motilité gastro-intestinale (sur la base de bruits gastro-intestinaux) n’est détectable.
Ces mesures peuvent être éventuellement accompagnées par des mesures standards de réanimation cardiorespiratoire, telles que massage cardiaque extrathoracique, ventilation artificielle, défibrillation ou entraînement extrasystolique du cœur.
Mesures spécifiques
Ces mesures visent à combattre les effets cardiodépressifs, l’hypotension et la bradycardie.
L'antidote est représenté par l'isoprénaline ou l’orciprénaline (voie intraveineuse).
L’atropine peut également être utile dans le traitement symptomatique des arythmies bradycardiques.
Une asystolie doit être prise en charge par les mesures usuelles qui comprennent une stimulation bêta-adrénergique (par exemple isoprénaline)
Les troubles conductionnels peuvent bénéficier d'un entraînement électrosystolique ; le glucagon et les sels de calcium peuvent être utilisés en cas de choc cardiogénique, le calcium étant un antidote spécifique. Ce traitement peut être réalisé, par exemple, par l’administration de 10-20 ml d’une solution à 10% de gluconate de calcium (2.25 to 4.5 mmol) par voie intraveineuse, répétée si nécessaire, ou par la perfusion continue de 5 mmol de gluconate de calcium par heure.
L’hypotension induite par un choc cardiogénique et une vasodilatation artérielle peut être traitée par la dopamine (jusqu’à 25 microgrammes par kg de poids corporel par minute), par la dobutamine (jusqu’à 15 microgrammes par kg de poids corporel par minute), par l’adrénaline ou par la noradrénaline aux doses nécessaires pour obtenir l’effet ciblé.
Les concentrations plasmatiques du calcium doivent être maintenues soit à la limite supérieure des valeurs normales soit à des valeurs légèrement élevées. Remplissage vasculaire précoce (avec une solution de Ringer ou du sérum physiologique) en raison de la vasodilatation artérielle.
En raison d’une possible absorption retardée du produit à libération prolongée, les patients doivent être surveillés pendant une période suffisante en fonction des symptômes cliniques.
Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.
Par contre, l’hémofiltration et éventuellement la plasmapherèse sont conseillées, compte-tenu du taux élevé de fixation aux protéines plasmatiques caractéristique des antagonistes du calcium.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
INHIBITEUR CALCIQUE SELECTIF A EFFETS CARDIAQUES DIRECTS, Code ATC : C08DA01.
Le vérapamil est un antagoniste calcique spécifique, c'est-à-dire qu'il diminue les mouvements transmembranaires du calcium sans modifier, aux concentrations représentatives des concentrations thérapeutiques, les mouvements des autres ions.
Au niveau cardiaque :
· Dépression de l'activité du nœud sinusal,
· Ralentissement de la vitesse de conduction et allongement des périodes réfractaires au niveau du nœud auriculoventriculaire proportionnels aux concentrations. Ces effets expliquent que le vérapamil soit le prototype des antiarythmiques de classe IV et qu'il soit efficace sur les troubles du rythme impliquant la jonction auriculoventriculaire,
· Le vérapamil ne modifie ni la vitesse de conduction, ni les périodes réfractaires des oreillettes, du système His-Purkinje, des ventricules, des voies accessoires,
· Le vérapamil déprime la contractilité du myocarde (effet inotrope négatif).
Au niveau artériel :
· En tant qu’antagoniste du calcium, le vérapamil entraîne une relaxation et s'oppose à la contraction des fibres musculaires lisses, surtout au niveau artériel et gastro-intestinal.
L'abaissement des résistances s'observe dans tous les territoires et entraîne une baisse de la pression artérielle, en l’absence d’une augmentation du débit cardiaque par réaction réflexe.
La bradycardie (habituellement modérée), la dépression de la contractilité, la diminution de la post-charge concourent à une diminution du travail cardiaque et donc à une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde. La vasodilatation coronaire entraîne une augmentation du débit coronaire sans effet de vol.
· Le débit sanguin rénal est augmenté.
· Chez la plupart des malades, l'effet dépresseur myocardique est contrebalancé par la diminution de la post-charge et par la mise en jeu réflexe du système sympathique, comme en témoigne l'absence de diminution de l'index cardiaque. Cependant, chez les sujets à fonction cardiaque altérée, une détérioration de la fonction ventriculaire peut se produire en cas de prise de bêta-bloquants ou d'autres médicaments dépresseurs cardiaques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le vérapamil administré par voie orale :
· est absorbé à 80 à 90% au niveau de l’intestin grêle,
· subit un intense effet de premier passage hépatique expliquant sa faible biodisponibilité absolue (20 à 35%),
· le pic de concentration est établi en 6 heures environ,
· la demi-vie apparente d'élimination, après prise unique, est d’environ 11 heures. Le temps d’élimination risque d’être plus long chez des patients dont la fonction hépatique est altérée,
· liaison aux protéines plasmatiques : 90%,
· la très forte métabolisation hépatique conduit à de nombreux métabolites (plus de 12) dont le plus important est le nor-vérapamil qui peut atteindre, à l'équilibre, des concentrations voisines de celles de la substance mère. Il s'agit d'un métabolite actif, bien que ne possédant que 20% de l’activité du produit parent,
· l'élimination est rénale pour 70%, digestive pour 20 à 25%. De ce fait, la pharmacocinétique du vérapamil n’est pas modifiée en cas d’insuffisance rénale. Le vérapamil est excrété presque exclusivement sous forme de métabolites, le produit inchangé ne représentant que 3 à 4% de la partie éliminée par voie rénale.
5.3. Données de sécurité préclinique
Une étude à long terme chez le Rat n’a pas montré d’effet tumorigène.
Des études d’embryotoxicité chez le Lapin (à des doses jusqu’à 15 mg/kg/jour) et chez le Rat (à des doses jusqu’à 60 mg/kg/jour) n’ont indiqué aucun potentiel tératogénique. Toutefois, chez le Rat, une létalité embryonnaire et des retards de croissance ont été observés à des doses toxiques pour la mère.
Comprimé nu : Cellulose microcristalline, alginate de sodium, povidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage : Opadry 00C21527 (hypromellose, macrogol 400, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane, laque verte (laque d'aluminium correspondant à un mélange de jaune de quinoléine et de sel disodique de l'indigotine)), cire Hœchst E (mélange d'esters de l'acide montanique).
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 ou 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49, AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 368 833 3 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
· 34009 372 353 2 7 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.