Résumé des Caractéristiques du Produit

· Thérapeutique adjuvante de la myasthénie : dans cette indication, la spironolactone est une médication permettant de maintenir le capital potassique et de diminuer les besoins exagérés de potassium.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

· Traitement de l’hyperaldostéronisme : le traitement usuel est de 300 mg par jour. Les doses seront adaptées en fonction de la réponse du malade.

· Hypertension artérielle essentielle : la dose initiale est de 50 mg par jour. Après 6 à 8 semaines de traitement, cette posologie sera augmentée si nécessaire à 75 mg par jour voire, après un nouveau palier de 6 à 8 semaines, à 100 mg par jour. A chaque étape, en cas de contrôle tensionnel insuffisant, comme alternative à l’augmentation posologique, un autre antihypertenseur pourra être associé.

· Etat œdèmateux et ascite de l’insuffisance cardiaque : la spironolactone peut être administrée seule ou associée à un autre diurétique. La dose habituelle quotidienne est de 50 à 100 mg en continu.

Dans les cas sévères, la posologie peut être augmentée jusqu’à 300 mg, la dose d’entretien se situant entre 50 à 150 mg par jour.

· Ascite cirrhotique :

o traitement d’attaque : 200 à 300 mg par jour,

o traitement d’entretien : 50 à 150 mg par jour.

§ Dans les deux cas, les doses seront adaptées à la réponse diurétique et au bilan électrolytique du malade.

· Syndromes néphrotiques : la dose moyenne est de 50 à 150 mg par jour.

Chez les enfants : 2 mg/kg en moyenne par 24 heures.

· Œdèmes cycliques idiopathiques : 150 à 300 mg par jour au moment des poussées, puis 50 à 100 mg par jour en traitement d’entretien.

· Myasthénie : 50 à 300 mg par jour en moyenne.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé en cas de :

· insuffisance rénale sévère ou aiguë notamment : anurie, dysfonctionnement rénal à évolution rapide,

· atteinte significative de la fonction excrétrice du rein,

· hyperkaliémie,

· stade terminal de l'insuffisance hépatique,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· associations à d'autres diurétiques hyperkaliémiants, aux sels de potassium (sauf en cas d'hypokaliémie) (cf. rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé chez le cirrhotique quand la natrémie est inférieure à 125 mmol/l et chez les sujets susceptibles de présenter une acidose.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

L'utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer une hyperkaliémie avec la spironolactone peut entraîner une hyperkaliémie sévère.

Toute prescription d’un médicament agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer une hyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques et/ou en cas d’association de plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenue d’évènements intercurrents (voir également rubrique 4.5). Une extrême prudence s’impose lors de l’administration concomitante de spironolactone et de ces médicaments.

Habituellement, aucune supplémentation en potassium ne doit être administrée en association avec le traitement par la spironolactone, que ce soit sous forme de médicament ou d’une alimentation riche en potassium).

Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque et l'existence d'alternatives éventuelles.

Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre en considération sont :

· diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans);

· association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémiants et/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX 2), héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

· événements intercurrents, en particulier : déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de la fonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (par exemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (par exemple : ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismes étendus).

Le suivi des patients, et notamment des patients à risque, devra comporter un ionogramme sanguin, en vue de détecter un éventuel déséquilibre hydro-électrolytique comme par exemple, une hypomagnésémie, une hyponatrémie, une alcalose hypochlorémique et une hyperkaliémie, et un contrôle de la fonction rénale :

· avant l’instauration du traitement puis une semaine à 15 jours après,

· de même (avant et après) chaque augmentation de dose o u modification de traitement, Puis en traitement d’entretien, les contrôles devront être réalisés régulièrement OU lors de la survenue d’un événement intercurrent.

Il est important de réaliser un bilan hydro-électrolytique (ionogrammes sanguin et urinaire) lorsque le patient souffre de vomissements excessifs ou lorsqu’il est traité par un apport liquidien parentéral. Les signes d’alerte et symptômes d’un déséquilibre hydro-électrolytique sont : faiblesse, somnolence, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, paralysie flasque des extrémités, hypotension et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou dont la consommation en potassium est excessive. Cette hyperkaliémie peut induire des troubles du rythme cardiaque, pouvant engager le pronostic vital. Par conséquent, aucun supplément de potassium ne doit généralement être administré en association avec le traitement par la spironolactone.

Une acidose métabolique hyperchlorémique réversible, habituellement liée à une hyperkaliémie, a été rapportée chez certains patients.

Une apparition ou une aggravation d'une hyponatrémie par dilution peut survenir.

Le traitement par la spironolactone peut entraîner une élévation transitoire du taux d’azote uréique (BUN), en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. La spironolactone peut induire une acidose légère.

· Un bilan hépatique est indispensable chez les malades graves.

Fonction rénale

La valeur de la créatininémie peut être faussement rassurante quant à la fonction rénale; celle-ci peut être mieux évaluée par un ionogramme ou une formule comme celle de Cockroft qui tient compte de l'âge, du poids et du sexe :

Cl cr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec l'âge exprimé en années,

Le poids en kg

La créatininémie en micromol/l

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles anti-dopage.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Outre les autres médicaments connus pour entraîner une hyperkaliémie, l'utilisation concomitante de triméthoprime/sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) et la spironolactone peut entraîner une hyperkaliémie cliniquement significative.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance. Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

Digoxine

Il a été démontré que la spironolactone allonge la demi-vie de la digoxine. Cela peut provoquer une augmentation des concentrations sériques de digoxine.

Interactions médicament-analyse de laboratoire

Plusieurs cas d’interférence possible de la spironolactone avec le dosage radio-immunologique de la digoxine, ou de ses métabolites, ont été publiés. Ni l’étendue ni la signification clinique potentielle de cette interférence (pouvant être spécifique à l’analyse) n’a été pleinement établie.

Associations contre-indiquées

Autres diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) (Sauf s'il existe une hypokaliémie)

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l’insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Sels de potassium (En dehors d’une hypokaliémie ou en cas d’utilisation parentérale des sels de potassium)

Hyperkaliémie potentiellement létale en particulier chez l’insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).

Associations déconseillées

Ciclosporine, tacrolimus

Hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémants).

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (sauf s’il existe une hypokaliémie)

Sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l’insuffisance cardiaque :

Risque d’hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d’une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (sauf s’il existe une hypokaliémie)

Sauf pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque :

Hyperkaliémie potentiellement létale notamment chez l’insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants). Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux A.I.N.S). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

L’association d’AINS et de diurétiques épargneurs de potassium a été associée à une hyperkaliémie sévère.

Acétylsalicylique (acide)

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g par prise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le cas de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses).

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses d'IEC < à 75 mg en équivalent captopril ou < à 10 mg en équivalent énalapril ou lisinopril.

Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection < 35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteur de l’enzyme de conversion + diurétique de l'anse) :

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 micromoles/litre) chez l'homme et 12 mg/l (110 micromoles/litre) chez la femme.

Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique du diurétique si nécessaire.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d’insuffisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors d’utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

Diurétiques hypokaliémiants

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et le diabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'E.C.G. et s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage en lithium, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium).

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.

Associations à prendre en compte

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

Corticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Alpha-bloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

Amifostine

Majoration de l'hypotension par addition d'effets indésirables.

Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie potentiellement létale.

Autres hyponatrémiants

Majoration du risque d’hyponatrémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La spironolactone ne doit pas être utilisée au cours de la grossesse car des effets anti-androgéniques ont été détectés chez l’Homme.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène, toutefois à fortes doses il a été décrit une féminisation des organes génitaux des fœtus mâles lorsque la spironolactone était administrée en fin de gestation. Ces études ont également révélé une perturbation endocrinienne chez la progéniture mâle et femelle.

Allaitement

La canrénone, métabolite principal (et actif) de la spironolactone, passe dans le lait maternel. Si le traitement par la spironolactone s’avère nécessaire pendant l’allaitement, l'allaitement devra alors être interrompu et le nourrisson devra être nourri d'une autre façon.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Même administré correctement, ce médicament peut altérer la réactivité et les réflexes. Il est donc possible que l'aptitude à conduire des véhicules, à utiliser des machines ou à travailler sans dispositifs de protection appropriés puisse être altérée.

4.8. Effets indésirables

Au plan clinique

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : Agranulocytose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : Hyperkaliémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : Confusion.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : Céphalées, somnolence, ataxie.

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée : Hémorragie gastrique, ulcère gastro-intestinal, diarrhée, nausées, vomissements et crampes gastro-intestinales.

Affections hépatobiliaires

Très rare : Hépatotoxicité, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : Urticaire, éruption maculopapuleuse ou éruption érythémateuse.

Fréquence indéterminée : Pemphigoïde.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : Insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : Gynécomastie, impuissance, aménorrhée, menstruations irrégulières.

Une gynécomastie peut apparaître lors de l’utilisation de la spironolactone : son développement semble être en relation aussi bien avec la posologie utilisée qu’avec la durée de la thérapeutique ; elle est habituellement réversible à l’arrêt de l’administration de la spironolactone ; cependant dans de rares cas elle peut persister.

Des crampes des membres inférieurs, et généralement réversibles à l’arrêt de la thérapeutique ont été rarement rencontrées.

Au plan biologique

Sous spironolactone, la kaliémie peut augmenter modérément. Des hyperkaliémies plus marquées sont rapportées chez l'insuffisant rénal et chez les patients sous supplémentation potassique ou sous IEC : bien que dans leur grande majorité, ces hyperkaliémies soient asymptomatiques, elles doivent être rapidement corrigées. En cas d'hyperkaliémie, le traitement par la spironolactone sera arrêté.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Un surdosage aigu de spironolactone peut se manifester par une somnolence, confusion mentale, nausées et vomissements, diarrhée.

Les cas d’hyponatrémie ou d’hyperkaliémie sont rares. Une hyperkaliémie peut survenir, accompagnée de symptômes caractéristiques des troubles de la conduction.

Traitement

· procéder à un lavage gastrique,

· corriger les éventuelles variations des électrolytes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : DIURETIQUES EPARGNEURS POTASSIQUES,

Code ATC : C03DA01.

La spironolactone est un diurétique épargneur de potassium, antagoniste de l'aldostérone.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La spironolactone est absorbée au niveau gastro-intestinal.

Biotransformation

Elle est rapidement transformée en métabolites sanguins, dont les deux principaux sont :

· la canrénone (ou aldadiène),

· le beta OH thiométhyl dérivé, et plusieurs autres métabolites identifiés.

Élimination

L'élimination de la spironolactone se fait par voie urinaire (31 pour cent en moyenne en 5 jours) et dans les fèces (22 pour cent en moyenne en 5 jours).

Les principaux métabolites urinaires sont :

· la canrénone, (ou aldadiène)

· l'ester glucuronide de canrénoate,

· le 6 beta OH sulfoxide,

· le 6 beta OH thiométhyl dérivé,

· le 15 α hydroxycanrénone.

L'effet maximal antiminéralocorticoïde de la spironolactone s'obtient au bout de 24 heures, son effet diurétique se prolonge de 24 à 48 heures.

Distribution

La spironolactone ou ses métabolites peuvent traverser la barrière placentaire ou apparaître dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

La spironolactone est transformée partiellement dans l'organisme en canrénone ou aldadiène et en de nombreux métabolites, dont les plus actifs sont la spironolactone inchangée, le 7 alpha thiospironolactone et le 7 &alpha thiométhylspironolactone.

Les tests de mutagénèse ont fourni des résultats divergents.

Certaines études de cancérogénèse réalisées avec la canrénone ont montré l'existence d'anomalies sans qu'il soit possible d'extrapoler les résultats à l'espèce humaine. Les études réalisées avec la spironolactone sont négatives.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de riz, lactose, laurilsulfate de sodium pur, polyméthylacrylate de potassium, stéarate de magnésium.

Pelliculage : copolymère de méthacrylate alcalin (Eudragit E 100).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).