RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 23/05/2017
ZAWEK 15 mg/0,75 ml, solution injectable en seringue pré-remplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Méthotrexate..................................................................... 15 mg par seringue pré-remplie de 0,75 ml
1 ml de solution injectable contient 20 mg de méthotrexate.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable en seringue pré-remplie.
Solution limpide, jaunâtre.
4.1. Indications thérapeutiques
· Formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde de l'adulte.
· Formes polyarticulaires actives et sévères de l'arthrite juvénile idiopathique, lorsque la réponse au traitement par AINS est jugée insatisfaisante.
· Rhumatisme psoriasique de l'adulte en cas de non réponse aux traitements conventionnels.
DERMATOLOGIE
Traitement du psoriasis vulgaire sévère et généralisé de l'adulte (particulièrement en plaques), en cas de non réponse aux traitements conventionnels.
4.2. Posologie et mode d'administration
ZAWEK ne peut être prescrit que par des médecins bien informés des diverses caractéristiques du médicament ainsi que de son mode d’action.
ZAWEK s’injecte une fois par semaine, par voie intramusculaire ou sous-cutanée.
RHUMATOLOGIE
Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte
La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg une fois par semaine.
En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la posologie initiale peut être augmentée progressivement par paliers de 2,5 mg à 5 mg par semaine.
Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d’entretien la plus faible possible.
Avant de juger un traitement par méthotrexate inefficace dans la polyarthrite rhumatoïde, il est recommandé d’avoir utilisé la dose maximale tolérée pendant au moins 3 mois.
Arthrite juvénile idiopathique
La posologie initiale recommandée est de 10 mg/m2 de surface corporelle par semaine. Celle-ci peut être augmentée progressivement jusqu'à 20 mg/m2 de surface corporelle semaine.
DERMATOLOGIE
Psoriasis vulgaire ou rhumatisme psoriasique
Il est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voie sous-cutanée, ou intramusculaire. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.
Mode d’administration
ZAWEK peut être auto-administré par le patient. Dans ce cas, il est recommandé que le médecin lui fournisse les instructions nécessaires pour l’administration, en plus des informations fournies par la notice. Les patients doivent être clairement informés que ZAWEK s’injecte une fois par semaine. Il est recommandé de définir un jour de la semaine en tant que jour de traitement.
Remarque :
En cas de passage d’une administration orale à la voie parentérale, une réduction de la posologie peut être requise du fait de la variabilité de la biodisponibilité du méthotrexate après administration orale. Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon les recommandations thérapeutiques actuelles.
· Maladie rénale sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min), (voir rubrique 4.4).
· Atteinte hépatique sévère (dépendante de l’alcool ou autre pathologie hépatique chronique), (voir rubrique 4.4).
· Anomalies préexistantes du système hématopoïétique.
· Consommation excessive d’alcool.
· Immunodéficience.
· Infections actives existantes et/ou sévères.
· Ulcères du tractus gastro-intestinal.
· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
· En association avec :
o les vaccins vivants atténués, y compris pendant les 6 mois suivant l’arrêt du méthotrexate (voir rubrique 4.5),
o le probénécide,
o le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),
o l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine,
o la phénylbutazone.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Compte tenu de son effet potentiellement toxique sur le foie, il est déconseillé d’associer d’autres médicaments hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate, et la consommation d’alcool est à éviter ou doit être considérablement réduite.
Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peut être responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou de cirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentation brutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire et asymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité.
Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement. Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses. L'apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées (radiographie pulmonaire au minimum), pouvant conduire à l'arrêt du traitement si nécessaire.
Avant la mise en route d'un traitement par méthotrexate, il est recommandé de pratiquer une radiographie du thorax, afin d'exclure une pathologie évolutive et de rechercher une infection latente ou une séquelle de tuberculose.
De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.
La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.
Lorsque cela est possible, les sites où il y a des plaques de psoriasis ne doivent pas être utilisés comme sites d'injection.
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Ce médicament est tératogène. |
Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant toute administration de méthotrexate. Le méthotrexate entraîne une embryotoxicité, des avortements et des anomalies fœtales chez l'être humain. Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'oogenèse pendant sa période d'administration, avec pour risque une réduction de la fertilité. Ces effets semblent réversibles à l'arrêt du traitement. Les hommes et les femmes doivent adopter un moyen efficace de contraception au cours du traitement et pendant au moins les six mois suivants. Les risques d'effets sur la reproduction doivent faire l'objet de discussions avec les patientes en âge de procréer, et leurs partenaires doivent recevoir des conseils appropriés (voir rubrique 4.6).
Une surveillance régulière des patients sous méthotrexate est nécessaire. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d'administration. Les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement.
La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés précocement. Lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté.
La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité.
Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être institué.
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis de l'adulte et de l'arthrite juvénile idiopathique, une surveillance biologique régulière pendant le traitement est nécessaire :
· de l'état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance tous les 15 jours pendant les trois premiers mois, puis trimestrielle ;
· de l'état rénal (urée, créatininémie), de l'état hépatique (transaminases, albumine, bilirubine, phosphatases alcalines et gamma GT) : surveillance mensuelle pendant les 3 premiers mois puis trimestrielle (voir le paragraphe « Toxicité hépatique »).
En présence de facteurs de risque comme une insuffisance rénale – même très légère -, l’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens n’est pas recommandée (possible augmentation de la toxicité).
Chez les patients présentant une fonction rénale altérée, le traitement par méthotrexate doit être uniquement effectué avec une grande prudence et par des doses plus faibles, du fait de l’élimination retardée du méthotrexate.
Dans la mesure où le méthotrexate est éliminé de manière prédominante par voie rénale, des concentrations sériques élevées et persistant plus longtemps sont attendues en cas d’insuffisance rénale, ce qui peut conduire à des effets secondaires sévères, tels qu’une altération de la fonction rénale jusqu’à une insuffisance rénale aiguë. Des effets indésirables sévères, incluant des décès, ont été rapportés en cas d’administration avec des anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
Au cours du traitement par méthotrexate, une exacerbation de la fonction rénale peut survenir avec augmentation de certaines valeurs de laboratoire (créatinine, urée et acide uriques sériques).
Le méthotrexate s’élimine lentement du troisième secteur (épanchements pleuraux, ascites) ce qui entraîne un allongement de la demi-vie terminale et un risque de toxicité inattendu. Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant l’instauration du traitement par le méthotrexate.
Toxicité gastro-intestinale
Des conditions entraînant une déshydratation (vomissements, diarrhées, stomatites) peuvent augmenter la concentration du méthotrexate et donc sa toxicité. Dans ces situations, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à guérison des symptômes.
Toxicité hépatique
Il convient d'accorder une attention particulière à l'apparition d'une toxicité hépatique (fibrose, cirrhose) après une administration prolongée de méthotrexate. Le traitement ne peut pas être instauré ou doit être arrêté en cas de présence ou d'apparition d'une quelconque anomalie de la fonction hépatique. Ces anomalies doivent se corriger en deux semaines avant que le médecin puisse décider de reprendre ou non le traitement. Aucun argument ne plaide en faveur de la réalisation d'une biopsie hépatique pour suivre la toxicité hépatique (fibrose, cirrhose) après une administration prolongée de méthotrexate dans les indications rhumatologiques. En ce qui concerne les patients atteints de psoriasis, l'intérêt d'une biopsie hépatique avant et au cours du traitement doit être évalué conformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. L'évaluation doit distinguer les patients ne comptant pas de facteurs de risque de ceux qui en présentent tels que antécédents de consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, diabète sucré, obésité et antécédents d'exposition importante à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques.
Etats infectieux et immunologiques
Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'infection en cours chez les patients présentant des syndromes d'immunodéficience avérés ou révélés par des tests biologiques.
Le méthotrexate a induit une réactivation d’une infection par l’hépatite B ou une aggravation d’une infection par hépatite C, avec dans certains cas une issue fatale.
Des cas de réactivations d’hépatite B sont apparus après arrêt du méthotrexate. Des évaluations cliniques et des tests sanguins doivent être effectués afin d’évaluer cliniquement une pathologie hépatique pré-existante chez des patients infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Le traitement par méthotrexate peut ainsi se révéler inapproprié pour certains patients.
En outre, la plus grande prudence est recommandée en présence d’une infection chronique inactive, tel que le zona ou la tuberculose du fait d’une possible activation.
Des infections opportunistes peuvent survenir au cours du traitement par méthotrexate, notamment une pneumonie à Pneumocystis carinii pouvant être fatale dans certains cas.
Diabète insulino-dépendant
Une prudence accrue doit être instaurée pour les patients présentant un diabète insulino-dépendant.
Vaccination
Du fait de ses effets potentiels sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser l’efficacité vaccinale et les résultats de certains tests (tests immunologiques pour évaluer la réaction immunitaire).
La vaccination par des vaccins vivants doit ainsi être évitée chez les patients sous traitement par le méthotrexate. Des cas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) sur des patients traités par méthotrexate ont été rapportés.
Toxicité pulmonaire
Une prudence accrue doit être mise en place chez les patients présentant une altération de la fonction pulmonaire.
Des signes pulmonaires tels qu'un épanchement pleural, une alvéolite ou une pneumonie avec des symptômes tels qu’un malaise général, une toux sèche, une dyspnée, voire une dyspnée de repos, une douleur thoracique, de la fièvre, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax, ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d'une lésion potentiellement dangereuse avec une issue létale possible.
Des atteintes pulmonaires peuvent survenir à tout moment du traitement, elles n’ont pas toujours été réversibles et ont déjà été rapportées à faible dose de 7,5 mg/semaine.
Si ces complications sont suspectées, le traitement par méthotrexate doit être interrompu immédiatement et une cause infectieuse (incluant les pneumonies) doit être éliminée.
Toxicité cutanée
Des réactions allergiques cutanées sévères, parfois fatales, comme un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ont été rapportées dans les jours qui suivent l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse, intrathécale ou sous-cutanée.
Des lésions psoriasiques peuvent être exacerbées par les rayons UV lors de la prise concomitante de méthotrexate. Des dermatites et des coups de soleil peuvent réapparaître pendant l’utilisation du méthotrexate (appelées réactions de “rappel“).
Des lymphomes malins peuvent occasionnellement survenir chez des patients recevant de faibles doses de méthotrexate, régressant dans certains cas après arrêt du traitement. Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, il est nécessaire d’initier un traitement approprié. Dans une étude récente, une augmentation de l’incidence des lymphomes sous traitement par méthotrexate n’a pas été démontrée.
L’administration intraveineuse de méthotrexate peut conduire à une encéphalite aiguë (inflammation du cerveau) et à une encéphalopathie aiguë (modification anormale du cerveau) avec une issue fatale.
Utilisation en gériatrie
Des cas de décès ont été rapportés avec une administration accidentelle quotidienne de la dose hebdomadaire, en particulier chez des sujets âgés
En outre, les personnes âgées doivent être étroitement surveillées pour déceler des signes précoces de toxicité du produit. La dose de méthotrexate doit être adaptée du fait d’un âge plus avancé et de fonctions hépatique et rénale réduites (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique et adolescents
Chez les enfants et les adolescents, le traitement par méthotrexate doit être initié et surveillé uniquement par des spécialistes ayant une expérience suffisante dans le diagnostic et le traitement de la pathologie existante concernée.
Effets sur la fertilité et la reproduction
Il a été rapporté que le méthotrexate provoquait chez l’être humain une altération de la fertilité, une oligospermie, des dysfonctions menstruelles et une aménorrhée, pendant et pour une courte période après l’arrêt du traitement. En outre, le méthotrexate provoque une embryotoxicité, des avortements et des atteintes fœtales chez l’humain.
En conséquence, les risques possibles des effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patients en âge de procréer (hommes et femmes), voir rubrique 4.6.
Remarques
Les patients doivent être informés des possibles bénéfices et risques d’un traitement par méthotrexate (notamment des signes et symptômes précoces de toxicité). En outre, ils doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin si des symptômes d’intoxication surviennent, ainsi que de la surveillance ultérieure obligatoire des symptômes d’intoxication (notamment des analyses régulières).
Remarque particulière
Tout contact du méthotrexate avec la peau et les muqueuses doit être évité ! En cas de contamination, les parties atteintes doivent être rincées abondamment avec de l’eau.
Examens et mesures de sécurité recommandés
Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par méthotrexate afin de détecter rapidement des symptômes d’intoxication.
Avant le traitement
· examen hématologique complet comprenant une numération de la formule sanguine et des plaquettes,
· enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], PA), bilirubine,
· albumine sérique,
· paramètres de rétention urinaire (si nécessaire avec clairance de la créatinine),
· sérologies des hépatites (A, B et C),
· si nécessaire, exclure une tuberculose,
· si nécessaire, une radiographie thoracique.
Au cours du traitement
Une fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis toutes les deux semaines le mois suivant ; ensuite, en fonction de la numération leucocytaire et de la stabilité du patient, approximativement une fois par mois. Si la posologie est modifiée ou si les concentrations de méthotrexate sont élevées (par exemple du fait d’une déshydratation, d’une toxicité augmentée du méthotrexate), des contrôles plus fréquents peuvent aussi s’avérer nécessaires :
1. Examen de la cavité buccale et du pharynx à la recherche de modifications des muqueuses.
2. Examen hématologique complet comprenant un examen différentiel de la numération de la formule sanguine et des plaquettes.
3. Contrôle de la concentration sérique des enzymes hépatiques : des augmentations temporaires du taux des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été signalées chez des patients à une fréquence de 13 à 20 %. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l’albumine sérique peut indiquer une hépatotoxicité sévère.
La détermination des enzymes ne permet pas de prédire de manière fiable le développement d’une hépatotoxicité certaine d’un point de vue morphologique, c’est-à-dire que même dans le cas où les transaminases sont normales, il peut y avoir uniquement une fibrose hépatique histologique établie, plus rarement une cirrhose hépatique. Si une élévation des enzymes hépatiques persiste, il faut envisager une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement. Pour les formes les plus sévères de psoriasis, voir aussi le point 6 “Biopsie hépatique”.
Après administration de fortes doses de méthotrexate, une augmentation brutale des enzymes hépatiques a été observée. Celle-ci est généralement transitoire et ne préjuge pas d'une atteinte hépatique ultérieure.
Du fait de ses effets potentiellement toxiques sur le foie, l'administration d'autres médicaments hépatotoxiques ne peut être entreprise au cours d'un traitement par méthotrexate que si elle est absolument nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Un suivi plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué pour les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (par ex. léflunomide). Il en est de même en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide).
4. Surveillance de la fonction rénale et de la clairance de la créatinine sérique.
Si la concentration de la créatinine sérique augmente, la posologie doit être réduite. Le traitement par méthotrexate ne devra pas être initié en cas de valeurs de créatinine sérique au-delà de 2 mg/dl.
En cas de fonction rénale limite (notamment chez les personnes âgées), la surveillance doit être réalisée plus fréquemment (étroitement). Ceci particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, entraînent une néphrotoxicité (ex. les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou sont susceptibles d’altérer l’hématopoïèse.
5. Rechercher avec le patient d’éventuels symptômes d’altération de la fonction pulmonaire et tester celle-ci si nécessaire.
6. Biopsie hépatique :
Dans le cas d’un traitement à long terme des formes les plus sévères de psoriasis, une biopsie hépatique doit être réalisée du fait du potentiel hépatotoxique du méthotrexate.
Différencier les patients avec un risque normal et un risque élevé d’hépatotoxicité s’est avéré utile :
a) Patients sans facteurs de risque
D’après les connaissances médicales actuelles, une biopsie hépatique n’est pas nécessaire avant d’atteindre une dose cumulée de 1,0-1,5 g.
b) Patients avec facteurs de risque
Ceux-ci incluent principalement :
· antécédents de consommation excessive d'alcool,
· élévation persistante des enzymes hépatiques,
· antécédents de maladie hépatique, notamment hépatites chroniques B et C,
· antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire,
· et dans un second temps (avec une pertinence potentiellement plus faible) :
o diabète sucré,
o obésité,
o antécédents d'exposition importante à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques.
Une biopsie hépatique est recommandée chez ces patients pendant ou peu de temps après l’instauration du traitement par méthotrexate. Dans la mesure où un faible pourcentage de patients interrompt leur traitement pour diverses raisons après 2 à 4 mois, la première biopsie peut être retardée après cette phase initiale. Elle doit être réalisée lorsqu’un traitement à plus long terme peut être envisagé.
Des biopsies hépatiques répétées sont recommandées une fois la dose cumulée de 1,0 à 1,5 g atteinte.
Dans les formes sévères de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis arthropathique, l’âge du patient au moment de l’administration initiale et la durée du traitement sont des facteurs de risque d’hépatotoxicité. Des anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique peuvent être les premiers signes d’une fibrose ou d’une cirrhose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Une biopsie hépatique doit être réalisée avant traitement uniquement chez les seuls patients dont on suspecte une maladie hépatique pré-existante.
La réalisation d’une biopsie hépatique durant le traitement est recommandée chez les patients présentant des anomalies des tests de la fonction hépatique, qui persistent pendant le traitement par le méthotrexate ou après son arrêt.
En cas de fibrose ou de cirrhose modérément sévère, l’administration doit être interrompue ; en cas de fibrose légère, une biopsie est de nouveau recommandée après 6 mois.
Une biopsie hépatique n’est pas nécessaire dans les cas suivants :
o patients âgés,
o patients avec une pathologie aiguë,
o patients présentant une contre-indication à la biopsie hépatique (par exemple instabilité cardiaque, paramètres de coagulation sanguine altérés),
o patients ayant une espérance de vie faible.
Des examens plus fréquents peuvent s’avérer nécessaires :
o pendant la phase initiale de traitement,
o quand la posologie est augmentée,
o au cours de périodes à plus grand risque d’augmentation des concentrations sanguines de méthotrexate (par exemple en cas de déshydratation, fonction rénale altérée, autres médicaments ou doses élevées de médicaments administrés de manière concomitante, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Le méthotrexate doit être prescrit uniquement par des médecins ayant une expérience suffisante dans le traitement par le méthotrexate de la pathologie concernée.
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c’est-à-dire « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés de l’amidopyrine et l’acide p-aminobenzoïque déplacent le méthotrexate de son site de liaison sur l’albumine sérique et de ce fait augmentent sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).
Les antiobiotiques oraux comme les tétracyclines et les antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent réduire l’absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entéro-hépatique, du fait d’une inhibition de la flore intestinale ou une suppression du métabolisme bactérien.
Sous (pré-)traitement par des produits pouvant avoir des effets secondaires sur la moelle osseuse (par exemple les sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, pyriméthamine), de potentiels troubles hématopoïétiques marqués doivent être envisagés.
La co-administration de médicaments provoquant une carence en folates peut conduire à une toxicité augmentée du méthotrexate. Il faut donc faire preuve de prudence en présence d’une carence en acide folique pré-existante.
D’autre part, l’utilisation concomitante de médicaments contenant de l’’acide folinique ou de préparations de vitamines contenant de l’acide folique ou des dérivés, peut altérer l’efficacité du méthotrexate.
Une augmentation de la toxicité du méthotrexate n’est généralement pas anticipée quand il est utilisé de manière concomitante avec des traitements de base (par exemple sels d’or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).
Bien que l’association de méthotrexate avec la sulfasazaline puisse accroître l’efficacité du méthotrexate par inhibition de la synthèse d’acide folique liée à la sulfasazaline, et donc puisse conduire à une augmentation du risque d’effets secondaires, ceux-ci ont été uniquement observés chez des patients isolés au cours de plusieurs essais cliniques.
Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. Par conséquent, les taux de théophylline sanguins doivent être surveillés lors d’une administration concomitante de méthotrexate.
Une consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par méthotrexate car son efficacité peut être réduite du fait de la possible interaction entre le méthotrexate et les méthylxanthines pour les récepteurs de l’adénosine.
L’utilisation combinée du méthotrexate et du léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie. Le méthotrexate conduit à une augmentation des taux plasmatiques de mercaptopurines. Par conséquent, leur association peut nécessiter un ajustement de dose.
Associations contre-indiquées
+ Vaccins vivants atténués
Et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
+ Probénécide
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
Le probénécide et les acides organiques faibles peuvent réduire la sécrétion tubulaire du méthotrexate, et de ce fait provoquer indirectement des élévations de doses.
+ Triméthoprime
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).
La co-administration de médicaments provoquant une carence en folates (par exemple triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut conduire à une toxicité augmentée du méthotrexate. Il faut donc faire preuve de prudence en présence d’une carence en acide folique pré-existante.
+ Acide acétylsalicylique
Utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine : majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (par diminution de sa clairance rénale).
Les salicylés déplacent le méthotrexate de son site de liaison sur l’albumine sérique et de ce fait augmentent sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).
+ Phénylbutazone
Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (par diminution de la clairance rénale du méthotrexate).
+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
La phénytoïne déplace le méthotrexate de son site de liaison sur l’albumine sérique et de ce fait augmente sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).
+ Kétoprofène
Avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.
+ Autres AINS
Avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.
Dans des études chez l’animal, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), notamment l’acide salicylique, ont conduit à une réduction de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et ainsi à une augmentation de sa toxicité. Cependant, dans les études cliniques, dans lesquelles les AINS et l’acide salicylique étaient administrés en tant que traitement concomitant à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, il n’a pas été observé d’augmentation des effets secondaires. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par ces médicaments peut être poursuivi pendant un traitement par méthotrexate mais uniquement sous stricte surveillance médicale.
+ Pénicillines
Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.
Dans des cas particuliers, les pénicillines peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate, pouvant provoquer des élévations des concentrations sériques de méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale simultanée.
+ Ciprofloxacine
Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine. L’utilisation du méthotrexate avec ce médicament doit être surveillée de près.
+ Acitrétine
Risque de majoration de l’hépatotoxicité du méthotrexate. Si l’association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.
+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons
Avec le méthotrexate aux doses supérieures à 20 mg par semaine, risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.
L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, pantoprazole, lansoprazole) peut conduire à une élimination rénale du méthotrexate retardée ou inhibée et ainsi à une augmentation de la concentration plasmatique de méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité liée au méthotrexate. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une fonction rénale altérée.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Sulfamides antibactériens
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.
Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
Dans des cas particuliers, les sulfonamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate, pouvant provoquer des élévations des concentrations sériques de méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale simultanée.
Les sulfonamides déplacent le méthotrexate de son site de liaison sur l’albumine sérique et de ce fait augmentent sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).
La co-administration de médicaments provoquant une carence en folates (par exemple sulfamides) peut conduire à une toxicité augmentée du méthotrexate. Il faut donc faire preuve de prudence en présence d’une carence en acide folique pré-existante.
+ Acide acétylsalicylique
Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antiagrégantes plaquettaires (de 50 mg à 375 mg par jour). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
Pour des doses de méthotrexate inférieures ou égales à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires. Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Autres AINS
Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg/semaine) : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.
Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Ciclosporine
Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.
Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
+ Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs: ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus.
Immunodépression excessive avec risque de pseudo-lymphome.
+ Autres médicaments néphrotoxiques
Risque de majoration de la néphrotoxicité.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
ZAWEK est contre-indiqué pendant la grossesse, voir rubrique 4.3.
Dans les études portant sur l'animal, le méthotrexate a montré une toxicité sur la reproduction, particulièrement au cours du premier trimestre, voir rubrique 5.3. Le méthotrexate s'est révélé tératogène chez l'être humain ; des cas de mort fœtale et/ou d'anomalies congénitales ont été notifiés. L'exposition d'un nombre limité de femmes enceintes (42) a entraîné une augmentation de l'incidence (1:14) des malformations (crâniennes, cardiovasculaires et des extrémités). Des grossesses normales ont été signalées lorsque le méthotrexate a été arrêté avant la conception. Chez les femmes en âge de procréer, avant d’initier le traitement, il convient de s’assurer de l’absence de grossesse (notamment par un test de grossesse). Les femmes ne peuvent donc pas être enceintes au cours d'une thérapie par méthotrexate. Il est donc indispensable que les patients d'âge sexuel mature (femmes et hommes) respectent une contraception efficace pendant le traitement par ZAWEK, puis pendant au moins les 6 mois suivants, voir rubrique 4.4. Néanmoins, en cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement, une information médicale sur les risques d'effets indésirables du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie.
Il doit être pris en considération que l’intervalle de temps optimal entre la fin du traitement par le méthotrexate de l’un des partenaires et une grossesse n’est pas exactement connu. Les recommandations publiées dans la littérature relative à cet intervalle varient entre 3 mois et 1 an.
En raison de la génotoxicité du méthotrexate, les femmes qui désirent une grossesse doivent consulter un centre de conseil en génétique, si possible avant le traitement. De même, avant de commencer le traitement, les hommes doivent se renseigner sur la possibilité de conserver leur sperme.
Etant donné que le méthotrexate est excrété dans le lait maternel dans des concentrations présentant des risques pour l'enfant, le traitement est contre-indiqué pendant la période d’allaitement, voir rubrique 4.3. Si son utilisation durant la période d’allaitement devient nécessaire, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant l'administration du médicament.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liés à la dose et à la fréquence d'administration.
Dans la mesure où les effets indésirables peuvent survenir même à faible dose à tout moment au cours du traitement, une surveillance régulière à courts intervalles par le médecin est indispensable.
La plupart des effets indésirables sont réversibles si reconnus précocement.
Si de tels effets secondaires surviennent, la posologie doit être réduite ou le traitement interrompu et des mesures appropriées doivent être prises, voir rubrique 4.9.
Si le traitement par méthotrexate est repris, il doit être poursuivi avec prudence au moyen d’une évaluation approfondie de la nécessité du traitement et avec une vigilance accrue de la possible récurrence d’une toxicité.
Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.
Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.
La fréquence est définie comme :
· très fréquent (≥ 1/10),
· fréquent (≥ 1/100 et < 1/10),
· peu fréquent (≥ 1/1 000 ,<1/100),
· rare (≥ 1/10 000, <1/1 000),
· très rare (< 1/10 000),
· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables suivants peuvent survenir :
Infections et infestations
Peu fréquent : zona.
Rare : septicémie.
Très rare : hépatites à Herpes simplex.
Fréquence indéterminée : infections opportunistes, pouvant être fatales dans certains cas, septicémie létale, nocardiose, mycoses à Histoplasma et Cryptococcus, infections disséminées à Herpes simplex, infections provoquées par le cytomégalovirus notamment pneumonie, réactivation d’une infection à hépatite B et aggravation d’une infection à hépatite C.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Peu fréquent : lymphome pouvant être réversible à l'arrêt du traitement.
Très rare : syndrome de lyse tumorale.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : leucocytopénie, thrombocytopénie, anémie.
Peu fréquent : pancytopénie, agranulocytose, hématopoïèse altérée.
Rare : anémie mégaloblastique.
Peu fréquent : anémie, inhibition de l'hématopoïèse, thrombocytopénie.
Très rare : aplasie médullaire sévère, anémie aplasique.
Fréquence indéterminée : adénopathies et syndromes lymphoprolifératifs (parfois réversibles), éosinophilie, et neutropénie.
Les premiers signes de ces complications menaçant le pronostic vital peuvent être : fièvre, mal de gorge, ulcérations de la muqueuse buccale, douleurs analogues à la grippe, épuisement intense, épistaxis et dermatorragies.
L’utilisation du méthotrexate doit être interrompue immédiatement si le nombre de cellules sanguines diminue de manière significative.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : réactions allergiques sévères pouvant aller jusqu’à un choc anaphylactique.
Très rare : hypogammaglobulinémie.
Fréquence indéterminée : vascularite allergique, fièvre (nécessite la clarification d’une septicémie bactérienne ou mycotique), immunosuppression.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : syndrome métabolique diabétique.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : dépression.
Rare : troubles de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées, fatigue, somnolence, paresthésies.
Peu fréquent : hémiparésie, vertiges, confusion, convulsions, encéphalopathie/leucoencéphalopathie (par voie parentérale).
Rare : parésie, troubles de la parole et du langage, incluant dysarthrie et aphasie.
Très rare : douleur, myasthénie des extrémités, dysgueusie (goût métallique), syndrome méningé (paralysie, vomissements), méningite aiguë aseptique.
Affections oculaires
Rare : troubles de la vision, généralement associés à des signes de neurotoxicité (vision floue ou brouillée), déficience visuelle sévère d’étiologie inconnue.
Très rare : conjonctivite, perte de la vue transitoire.
Affections cardiaques
Rare : hypotension.
Très rare : péricardite, tamponnade péricardique, épanchement péricardique.
Affections vasculaires
Peu fréquent : vascularite (comme symptôme toxique sévère).
Rare : évènements thromboemboliques (incluant thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine rétinienne, embolie pulmonaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : complications pulmonaires reposant sur une alvéolite interstitielle/une pneumonie et décès associés (indépendamment de la dose et de la durée de traitement par le méthotrexate).
Peu fréquent : fibrose pulmonaire, épanchement pleural.
Rare : pharyngite, arrêt respiratoire.
Très rare : pneumonie à Pneumocystis carinii, dyspnée, asthme bronchique, broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : anorexie, nausées, vomissements, douleur abdominale, inflammation et ulcérations dans les cavités buccales et pharyngées (en particulier dans les 24-48 heures suivant l’administration de méthotrexate).
Fréquent : diarrhée (en particulier dans les 24-48 heures suivant l’administration de méthotrexate).
Peu fréquent : ulcération et saignements gastro-intestinaux, pancréatite.
Rare : entérite, méléna, gingivite.
Très rare : hématémèse.
Fréquence indéterminée : péritonite non infectieuse.
Si des diarrhées ou des ulcérations dans les cavités buccales et pharyngées apparaissent, l’interruption du traitement peut s’avérer nécessaire du fait du risque de perforation gastro-intestinale ou d’entérite hémorragique.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : augmentation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), des phosphatases alcalines et de la bilirubine.
Peu fréquent : infiltration graisseuse du foie et hépatocirrhose (fréquent dans ces cas malgré une surveillance régulière, valeurs des enzymes hépatiques normales), diminution de l’albumine sérique.
Rare : hépatite aiguë, fibrose chronique et hépatotoxicité.
Très rare : nécrose aiguë du foie.
Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique (voir aussi les remarques relatives à la biopsie hépatique, voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : exanthème, érythème, prurit.
Peu fréquent : urticaire, photosensibilité, modification de la pigmentation de la peau, alopécie, nodulose, érosion douloureuse de plaques de psoriasis ; réactions toxiques graves : éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse toxique épidermique (syndrome de Lyell).
Rare : accentuation de la pigmentation des ongles, acné, pétéchies, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, ulcération cutanée.
Très rare : périonyxis aigu, furonculose, télangiectasies.
Fréquence indéterminée : troubles de la cicatrisation.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : arthralgie, myalgie, ostéoporose.
Rare : fracture de fatigue.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : néphropathie sévère, insuffisance rénale, cystite avec ulcération (et avec possible hématurie), dysurie.
Rare : azotémie.
Très rare : urémie.
Fréquence indéterminée : protéinurie.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Peu fréquent : malformations fœtales.
Rare : avortement.
Très rare : mort fœtale.
Affections des organes de la reproduction et du sein
Peu fréquent : ulcérations et inflammations vaginales.
Rare : oligospermie, troubles menstruels, régressant cependant à la fin du traitement.
Très rare : perturbations de l'ovogenèse/spermatogenèse, perte de la libido, impuissance, stérilité, pertes vaginales.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent : après utilisation du méthotrexate par voie intramusculaire, des réactions indésirables (sensation de brûlure) ou des atteintes locales (formation stérile d’abcès, destruction du tissu graisseux) peuvent survenir au site d’injection.
Très rare : fièvre, l’administration sous-cutanée du méthotrexate a montré une bonne tolérance locale. Seules de légères réactions cutanées locales, dont le nombre a diminué au cours du traitement, ont été observés jusqu’ici.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Symptômes du surdosage
L’expérience post-commercialisation a montré qu’un surdosage par méthotrexate survenait généralement après une utilisation par voie orale, mais aussi après administration par voie intraveineuse ou intramusculaire. Dans les cas rapportés de surdosage par voie orale, la dose hebdomadaire avait été prise par inadvertance en un jour (comme dose totale ou divisée en plusieurs doses uniques). Les symptômes liés à un surdosage par voie orale ont principalement concerné les systèmes hématopoïétiques et gastro-intestinaux.
Sont notamment survenus : leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, depression médullaire, mucosite, stomatite, ulcères buccaux, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales. Dans certains cas, il n’y avait pas de signe d’intoxication.
Des décès suite à un surdosage ont été rapportés. Dans ces cas, une septicémie, un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplasique ont aussi été rapportés.
Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.
Traitement du surdosage
La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.
Si une baisse des leucocytes survient lors de l’utilisation d’une dose faible de de méthotrexate, une injection de 6 à 12 mg de folinate de calcium peut être effectuée dès que possible par voie IV ou IM. Une injection de la même dose doit être répétée plusieurs fois (au moins 4 fois) à 3 à 6 heures d’intervalle.
En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.
L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile idiopathique, d’arthrite psoriasique ou de psoriasis vulgaris, l’administration d’acide folique ou folinique peut réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation de la muqueuse buccale, perte des cheveux et augmentation des enzymes hépatiques), voir rubrique 5.2.
Avant d’utiliser des produits à base d’acide folique, il est recommandé de surveiller les taux de vitamine B12, dans la mesure où l’acide folique risque de masquer un déficit existant de vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans.
Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soins intensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antagoniste de l’acide folique, code ATC : L01BA01.
Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies inflammatoires rhumatismales chroniques et des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique.
Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d’antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe donc la synthèse de l’ADN. Il n’a pas encore été clairement déterminé si l’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, de l’arthrite psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur. On ignore également à quel point une augmentation (sous l'effet du méthotrexate) de la concentration extracellulaire en adénosine des sites inflammés contribue à ces effets.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Quand il est administré en IV, lM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.
Quelle que soit la voie d'administration, le passage de méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.
Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.
Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique-acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.
L'élimination est principalement rénale.
Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.
5.3. Données de sécurité préclinique
Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir une balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.
Cancérogenèse
On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogenèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.
Pouvoir tératogène
Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse.
On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.
Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à température ne dépassant pas 25°C.
Conserver les seringues pré-remplies dans l’emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
0,75 ml de solution injectable en seringues pré-remplies graduées en verre incolore de type I, munies d’un capuchon d’embout élastomère et d’une butée de piston plongeur en élastomère.
Présentations :
Boîtes de 1, 4, 5, 6, et 12.
Toutes les présentations sont disponibles avec graduation de la seringue avec aiguilles d’injection à usage unique avec ou sans canule de sécurité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Le mode d’utilisation et d’élimination doit être semblable à celui des autres préparations cytotoxiques.
Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer ZAWEK.
Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la région touchée doit être immédiatement et abondamment rincée à l’eau.
Réservé à un usage unique. Toute quantité de solution non utilisée doit être éliminée.
Les seringues pré-remplies ZAWEK sont des matériaux piquants notamment destinés à des patients en auto-traitement dans le cadre d’un traitement médical mis en œuvre hors structure de soins. Elles doivent donc respecter les dispositions relatives à la collecte et l’élimination des déchets d’activité de soins à risques infectieux.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 275 025 4 5 : 1 seringue(s) pré-remplie(s) en verre de 0,75 ml avec aiguille(s).
· 34009 275 026 0 6 : 4 seringue(s) pré-remplie(s) en verre de 0,75 ml avec aiguille(s).
· 34009 585 355 2 9 : 5 seringue(s) pré-remplie(s) en verre de 0,75 ml avec aiguille(s).
· 34009 585 352 3 9 : 6 seringue(s) pré-remplie(s) en verre de 0,75 ml avec aiguille(s).
· 34009 585 354 6 8 : 12 seringue(s) pré-remplie(s) en verre de 0,75 ml avec aiguille(s).
· 34009 300 442 6 1 : 1 seringue(s) pré-remplie(s) en verre de 0,75 ml avec aiguille(s) sécurisée(s).
· 34009 300 442 7 8 : 4 seringue(s) pré-remplie(s) en verre de 0,75 ml avec aiguille(s) sécurisée(s).
· 34009 550 162 6 7 : 5 seringue(s) pré-remplie(s) en verre de 0,75 ml avec aiguille(s) sécurisée(s).
· 34009 550 162 7 4 : 6 seringue(s) pré-remplie(s) en verre de 0,75 ml avec aiguille(s) sécurisée(s).
· 34009 550 162 8 1 : 12 seringue(s) pré-remplie(s) en verre de 0,75 ml avec aiguille(s) sécurisée(s).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.