Résumé des Caractéristiques du Produit

Le carboplatine doit être administré par voie intraveineuse uniquement. La posologie recommandée de carboplatine chez les patients adultes non pré-traités antérieurement par une chimiothérapie cytotoxique et dont la fonction rénale normale, c'est-à-dire avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min, est de 400 mg/m², injectés par perfusion intraveineuse de brève durée (15 à 60 min). L'adaptation individuelle des posologies de carboplatine peut aussi être approchée en utilisant la formule de Calvert, ci-dessous :

Dose (mg) = AUC visée (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25)

Dose (mg) = AUC visée (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25)
AUC visée	Chimiothérapie prévue	Traitement précédent
5-7 mg/ml x min	Carboplatine en monothérapie	Pas de traitement antérieur
4 - 6 mg/ml x min	Carboplatine en monothérapie	Traitement antérieur
4 - 6 mg/ml x min	Carboplatine plus cyclophosphamide	Pas de traitement antérieur

Remarque : la formule de Calvert calcule la dose totale en mg, et non en mg/m².

La formule de Calvert ne doit pas être utilisée chez les patients lourdement pré-traités **.

** Les patients sont considérés comme ayant été lourdement pré-traités s’ils ont reçu un des traitements suivants :

· La mitomycine C,

· Une nitrosourée,

· Une chimiothérapie à base de doxorubicine/cyclophosphamide/cisplatine,

· Une chimiothérapie à base de 5 médicaments ou plus,

· Une radiothérapie ≥ 4 500 rad, sur une zone irradiée de 20 x 20 cm ou sur plus d’une zone irradiée.

Le traitement avec le carboplatine devra être arrêté en cas d’absence de réponse tumorale, de progression de la maladie et/ou d’apparition d’effets indésirables intolérables.

Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 4 semaines, après l'administration précédente du carboplatine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 2 000/mm³ et le nombre de plaquettes à 100 000/mm³.

Une diminution de 20 à 25 % de la posologie initiale peut être recommandée chez les malades présentant des facteurs de risques tels qu'un traitement myélosuppresseur antérieur et un mauvais état général (ECOG-Zubrod 2-4 ou indice de Karnofsky inférieur à 80).

Il est recommandé de déterminer le nadir hématologique par des numérations sanguines hebdomadaires au cours des premières cures de carboplatine en vue de l'ajustement ultérieur de la posologie.

Patients atteints d'insuffisance rénale:

Le risque d'aplasie médullaire sévère est plus important chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min. L'utilisation optimale du carboplatine chez les patients atteints d'insuffisance rénale exige des ajustements posologiques appropriés et des contrôles fréquents des nadirs hématologiques et de la fonction rénale.

Le carboplatine est contre-indiqué chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire (ou GFR) ≤ 20 ml/min.

Thérapies associées:

L'utilisation optimale du carboplatine associé à d'autres agents myélosuppresseurs requiert un ajustement de la posologie en fonction du protocole thérapeutique et du calendrier à adopter.

Patients âgés :

Un ajustement de la posologie, initial ou ultérieur, peut être rendu nécessaire par l'état physique du patient.

Population pédiatrique:

Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible de recommander une posologie particulière pour l'utilisation pédiatrique du carboplatine.

Mode d’administration

Le produit doit être dilué avant perfusion. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Le carboplatine est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d'autres produits contenant du platine.

· Allaitement.

· Aplasie médullaire sévère.

· Tumeurs hémorragiques.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

L’administration du carboplatine doit être supervisée par un médecin qualifié et expérimenté en matière de mise en œuvre des traitements anticancéreux. Des équipements de diagnostic et de traitement doivent être prêts à l’utilisation pour la prise en charge du traitement et des complications possibles.

L'hypoplasie médullaire induite par le carboplatine est étroitement liée à sa clairance rénale. Les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou recevant concomitamment d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques sont davantage exposés à une myélotoxicité plus sévère et prolongée. Les paramètres de la fonction rénale doivent donc être soigneusement évalués avant et pendant le traitement.

Toxicité hématologique

Une anémie hémolytique avec la présence d'anticorps induits par les médicaments a été rapportée chez des patients traités par le carboplatine. Cet événement peut être fatal.

La leucémie aiguë promyélocytaire et le syndrome myélodysplasique (SMD) / leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés après traitement par le carboplatine et d'autres traitements antinéoplasiques.

Les cures de carboplatine ne doivent pas être répétées à moins d'un mois d'intervalle dans des circonstances normales. Une thrombopénie, une leucopénie et une anémie peuvent survenir après administration du carboplatine. Il est recommandé de contrôler fréquemment la numération sanguine pendant et après l'administration du carboplatine. En cas d'association du carboplatine et d'autres agents myélosuppresseurs, une grande prudence est nécessaire dans la planification des doses et du rythme des prises afin d'atténuer les effets additifs. Des transfusions de soutien peuvent être nécessaires chez les patients victimes d'une aplasie médullaire sévère.

L’administration du carboplatine peut provoquer des nausées et des vomissements. La réduction de l’incidence et de l’intensité de ces symptômes ont été rapportées lors de l’utilisation d’un traitement antiémétique prophylactique.

Insuffisance rénale et hépatique

L'administration du carboplatine peut induire une insuffisance fonctionnelle rénale ou hépatique. Les doses très élevées de carboplatine (≥ 5 fois la dose recommandée en monothérapie) ont provoqué des troubles sévères de la fonction hépatique et/ou rénale. Il n’a pas été formellement démontré qu’une hydratation appropriée permette de surmonter les effets sur la fonction rénale. Une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement est nécessaire en cas d’altération modérée ou sévère de la fonction rénale ou hépatique (voir rubrique 4.8).

La fréquence et l'intensité de la néphrotoxicité sont d'autant plus importantes que la fonction rénale était altérée avant le traitement. Les altérations de la fonction rénale sont plus fréquentes chez les patients ayant précédemment souffert de néphrotoxicité lors d’un traitement par le cisplatine. Bien qu'aucune preuve clinique d'un cumul de la néphrotoxicité n'ait été apportée, il est recommandé de ne pas associer le carboplatine et des aminosides ou d'autres substances néphrotoxiques.

Maladie veino-occlusive

Des cas de maladie veino-occlusive (syndrome d'obstruction sinusoïdale) ont été rapports, dont certains ont été fatals. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes d’une fonction hépatique anormale ou pour une hypertension portale qui ne seraient pas le résultat évident de métastases hépatiques.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Dans l'expérience post-commercialisation, le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez des patients à la suite de l'utilisation du carboplatine seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Le patient à haut risque de TLS, tels que les patients avec un taux élevé de prolifération, une masse tumorale élevée et une sensibilité élevée aux agents cytotoxiques, doit être étroitement surveillé et il convient de prendre des précautions.

Au cours des fréquentes réactions allergiques au carboplatine ont été rapportés, par exemple, une éruption érythémateuse, une fièvre sans cause apparente ou un prurit. De rares cas d'anaphylaxie, d'angio-œdème et de réactions anaphylactoïdes avec bronchospasme, urticaire et œdème facial se sont produits. Ces réactions sont comparables à celles observées après l'administration d'autres substances contenant du platine et peuvent apparaître en quelques minutes. La fréquence des réactions allergiques peut augmenter en cas d'exposition antérieure à un traitement par le platine; des réactions allergiques ont cependant été observées lors de l'exposition initiale au carboplatine. Les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'éventuelles réactions allergiques et recevoir un traitement de soutien approprié, par des antihistaminiques, de l’adrénaline et/ou des glucocorticoïdes.

Autre

Une surveillance neurologique et une évaluation de la fonction auditive régulière sont recommandées, notamment chez les patients traités par doses élevées de carboplatine. La neurotoxicité, telle que la paresthésie, la diminution du réflexe tendineux profond et l’ototoxicité sont plus fréquentes chez les patients ayant été traités au préalable par d'autres produits contenant du platine et d’autres composés ototoxiques.

Le pouvoir carcinogène de carboplatine n'a pas été étudié, mais des composés ayant des mécanismes d'action similaires ont été rapportés comme étant carcinogène (voir rubrique 5.3).

La sécurité d’emploi et l’efficacité du carboplatine chez les enfants n’ont pas été établies.

Le matériel contenant de l'aluminium ne doit pas être utilisé pour la préparation et l’administration du carboplatine (voir rubrique 6.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques ou ototoxiques tels que les aminosides, la vancomycine, la capréomycine et les diurétiques n’est pas recommandée, car la modification de la clairance rénale de ces substances par le carboplatine pourrait accroître ou exacerber leur toxicité.

En cas d'association du carboplatine à des agents myélosuppresseurs, l'effet myélosuppresseur du carboplatine et/ou de l'autre médicament peut être renforcé. Les patients recevant concomitamment d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques sont davantage exposés à une myélotoxicité plus sévère et prolongée en raison de la diminution de la clairance rénale du carboplatine.

La prudence s'impose lors d'une utilisation concomitante du carboplatine et de la warfarine, des cas d’augmentation de l’INR ayant été rapportés.

L'administration simultanée de carboplatine et d'agents complexants doit être évitée en raison du risque théorique de diminution de l'activité antinéoplasique du carboplatine. Dans les études chez l'animal et en pratique clinique cependant, l'activité antinéoplasique du carboplatine n'a pas été modifiée par le diéthyldithiocarbamate.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La sécurité d’emploi du carboplatine durant la grossesse n’a pas été établie. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La carboplatine s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et mutagène in vivo et in vitro. Sauf indication médicale contraire, le carboplatine ne doit pas être administré durant la grossesse. Si le carboplatine est administré durant la grossesse, les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence de diminution de la fertilité suite de l’administration de pantoprazole (voir rubrique 5.3).

Fertilité

On ne sait pas si le carboplatine est excrété dans le lait maternel.

En raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par le carboplatine (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le carboplatine n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le carboplatine, pouvant provoquer des nausées et des vomissements, affecte indirectement l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établie à partir de données obtenues chez un large groupe de patients présentant des caractéristiques pronostiques variées.

Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10),

Fréquent (≥ 1/100 à <1/10),

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100),

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),

Très rare (< 1/10 000),

Non connu (estimation impossible à partir des données disponibles).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent : Des tumeurs malignes secondaires (y compris la leucémie promyélocytique qui survient 6 ans après le traitement par le carboplatine en monothérapie et précédent une irradiation) ont été rapportées à la suite de l’administration de carboplatine en monothérapie ou en association (la relation de cause à effet n’a pas été établie).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : L’aplasie médullaire est la toxicité dose-limitante du carboplatine. L’aplasie médullaire peut être plus importante et prolongée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avant le traitement, un mauvais état général et un âge supérieur à 65 ans. L’aplasie médullaire peut aussi être aggravée en associant le carboplatine à d’autres composés myélosuppresseurs. L’aplasie médullaire est généralement réversible et n’est pas cumulative lorsque le carboplatine est utilisé en monothérapie, aux posologies et aux fréquences d’administration recommandées.

Aux posologies maximales tolérées de carboplatine administré en monothérapie, la thrombocytopénie survient chez un tiers des patients, avec un nadir des plaquettes inférieur à 50 x 10⁹/l. Le nadir survient généralement entre le 14^ème et le 21^ème jour, et la normalisation intervient dans un délai moyen 35 jours après le début du traitement.

La leucopénie est survenue chez environ 20 % des patients mais la normalisation, à partir du nadir (J 14-28), peut-être plus lente et intervient dans un délai moyen 42 jours après le début du traitement. La neutropénie avec un nombre de granulocytes inférieur 1 x 10⁹/l survient chez 1 patient sur 5. Des taux d'hémoglobine inférieurs à 9,5 mg/ 100 ml ont été observés chez 48 % des patients qui présentés des taux d'hémoglobine initiaux normaux. L’anémie survient fréquemment est peut être cumulative.

Fréquent : Des complications hémorragiques, généralement bénignes, ont été rapportés.

Peu fréquent : Des complications infectieuses ont été rapportées.

Rare : Des cas de neutropénie fébrile ont été rapportés. Des cas isolés d’infections et d’hémorragies avec mise en jeu du pronostic vital ont été rapportés.

Affections du système immunitaire

Fréquent : Des réactions d’allergie au carboplatine ont été rapportées chez moins de 2 % des patients, avec par exemple, éruption cutanée, urticaire, éruption érythémateuse, et fièvre sans causes apparentes ou prurit. Ces réactions sont similaires à celles observées après administration d’autres composés contenant du platine et doivent être prises en charge par un traitement approprié.

Rare : Des anaphylaxies, chocs anaphylactiques, angio-œdèmes et réactions anaphylactoïdes, incluant bronchospasmes, urticaire, œdème de la face et rougeur de la face, dyspnée, hypotension, vertiges, respiration sifflante et tachycardie sont survenus (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : Des diminutions des électrolytes sanguins (sodium, magnésium, potassium et calcium) ont été rapportées après traitement par le carboplatine mais n’étaient pas assez sévères pour provoquer des signes ou des symptômes cliniques apparents.

Rare : Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés.

Non connu : Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Affections su système nerveux

Fréquent : L’incidence des neuropathies périphériques est de 6 % après un traitement par le carboplatine. Chez la majorité des patients, la neurotoxicité se limite à la paresthésie et à la diminution du réflexe tendineux profond. La fréquence et l’intensité de ces effets indésirables augmentent chez les patients âgés et ceux préalablement traités par le cisplatine. Une paresthésie présente avant le début du traitement par le carboplatine, en particulier si elle est due à un traitement précédent par le cisplatine, peut persister ou s’aggraver pendant le traitement par le carboplatine (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : Des symptômes d’atteinte du système nerveux central ont été rapportés. Toutefois, ils semblent être dus au traitement antiémétique concomitant.

Affections oculaires

Rare : Troubles visuels transitoires, y compris parfois des pertes transitoires de la vision, ont rarement été rapportés lors de traitement par le platine. Ces effets indésirables sont habituellement associés au traitement à des posologies élevées chez des patients présentant une insuffisance rénale. Un cas de névrite optique a été rapporté lors de la surveillance après mise sur le marché.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Très fréquent : Une diminution subclinique de l’acuité auditive, consistant en un perte de l’audition des hautes fréquences (4 000 à 8 000 Hz) déterminer par audiogramme, a été rapportée chez 15 % des patients traités par le carboplatine.

Fréquent : Ototoxicité. Seulement 1 % des patients présente des symptômes cliniques, se manifestant dans la majorité des cas par des acouphènes. Chez les patients préalablement traités par le cisplatine et qui ont développé une perte d’audition en relation avec ce traitement, les troubles de l’audition peuvent persister ou s'aggraver. Des pertes d’audition cliniquement significative ont été rapportées chez des patients pédiatriques traités par le carboplatine, aux posologies supérieures à celles recommandées, en association avec d’autres agents ototoxiques.

Affections cardiaques

Très rare : des cas insolées d’accidents cardiovasculaires (infarctus, embolie) et d’accidents vasculaires cérébraux (apoplexie) ont été rapportés (la relation de cause à effet avec le carboplatine n’a pas été établie). Des cas isolés d’hypertension ont été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Fibroses pulmonaires se manifestant par une oppression thoracique et une dyspnée. Ceci est à prendre à compte lorsqu’une pneumopathie d’hypersensibilité a été exclue (voir Troubles généraux ci-dessous).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Des nausées sans vomissements surviennent chez environ un quart des patients traités par le carboplatine. Des vomissements ont été rapportés chez plus de la moitié des patients et environ un tiers de ces patients ont souffert de vomissements sévères. Les nausées et vomissements surviennent généralement 6 à 12 heures après l’administration du carboplatine, disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement et peuvent être généralement contrôlés (ou prévenus) par un traitement antiémétique. Un quart des patients n’ont présenté ni nausées ni vomissements. Les vomissements qui n’ont pas pu être contrôlés par un traitement antiémétique ont été observés chez seulement 1 % des patients. Les vomissements semblent survenir plus fréquemment chez les patients préalablement traités, en particuliers chez les patients traités par le cisplatine.

Des douleurs gastro-intestinales surviennent chez 17 % des patients.

Fréquent : Diarrhées (6 %), constipation (4 %), mucites.

Rare : altération du goût. Des cas d’anorexie ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : Anomalies de la fonction hépatique (habituellement légères à modérées) ont été rapportés avec le carboplatine chez environ un tiers des patients qui présentés des valeurs initiales normales. Les taux de phosphatases alcalines augmentent plus fréquemment que ceux d’ASAT, d’ALAT ou de bilirubine totale. La majorité de ces anomalies régressent spontanément au cours du traitement.

Rare : Des troubles hépatiques sévères (y compris la nécrose hépatique fulminante) ont été rapportés après administration de doses de carboplatine supérieures à celles recommandées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Alopécie

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquente : La toxicité rénale n’est habituellement pas dose-limitante chez les patients recevant du carboplatine, et ne nécessite pas de mesures préventives telles qu’une hydratation massive ou une diurèse forcée. Toutefois, des augmentations de l’urémie et de la créatininémie peuvent survenir.

Fréquent : Une insuffisance rénale, définie par une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min, peut aussi être observée. L’incidence et la sévérité de la néphrotoxicité peuvent augmentées chez les patients atteints d'insuffisance rénale avant le traitement par le carboplatine. Il n’a pas été formellement démontré qu’une hydratation appropriée permette de surmonter un tel effet, cependant une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement est nécessaire en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine = 41-59 ml/min) ou d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 21-40 ml/min). Le carboplatine est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 20 ml/min.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : l’hyperuricémie a été observée chez un quart des patients. Les taux sanguins d’acide urique peuvent abaissés par l’allopurinol. Asthénie.

Fréquent : Malaise, urticaire, syndrome pseudo-grippal, éruption érythémateuse, prurit.

Peu fréquent : Fièvre et frissons sans preuve d’infection, réactions au site d’injection telles qu’érythème, gonflement, urticaire et nécrose.

Rare : Syndrome hémolytique et urémique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes de surdosage

Le carboplatine a été administré par voie intraveineuse, au cours d’une étude de Phase I, à une posologie allant jusqu’à 1600 mg/m² par cure. A cette posologie, une mise en jeu du pronostic vital, due aux effets indésirables hématologiques avec granulocytopénie, thrombocytopénie et anémie, a été observée. Les nadirs des granulocytes, des plaquettes et de l’hémoglobine entre les jours 9-25 (médiane : J 12-17). Les granulocytes ont atteint des valeurs ≥ 500/µl après 8-14 jours (médiane : 11) et les thrombocytes ont atteint des valeurs ≥ 25 000/µl après 3-8 jours (médiane : 7).

Les effets indésirables non hématologiques suivants sont aussi survenus : troubles de la fonction rénale avec une diminution de 50 % du débit de filtration glomérulaire, neuropathie, ototoxicité, perte de la vision, hyperbilirubinémie, mucites, diarrhées, nausées et vomissements avec céphalées, érythème et infections sévères. Dans la majorité des cas, les troubles de l’audition ont été transitoires et réversibles.

Traitement du surdosage

Il n’existe pas d’antidote pour le surdosage au carboplatine. Les complications attendues du surdosage devraient être celles liées à l’aplasie médullaire et aux troubles des fonctions hépatique et rénale. La greffe de moelle osseuse et les transfusions (plaquettes, sang) peuvent être des mesures efficaces pour la prise en charge effets indésirables hématologiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, composés à base de platine, code ATC : L01XA02.

Le carboplatine est un agent antinéoplasique. Son activité a été démontrée sur plusieurs lignées cellulaires murines et humaines.

Le carboplatine montre une activité comparable à celle du cisplatine contre une large gamme de tumeurs quel que soit leur site d’implantation.

Les tests de dénaturation alcaline et les études de domaines de liaison à l'ADN ont démontré la similarité qualitative des mécanismes d’action du cisplatine et du carboplatine. Le carboplatine comme le cisplatine, induit un des modifications de la conformation de l’ADN en accord avec un effet de raccourcissement de l’ADN.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité et chez les enfants n’ont pas été établies.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique générale

Après l’administration de carboplatine chez l’homme, on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques et la courbe de l’évolution de la concentration de platine total dans le temps montrent également une relation linéaire avec la dose administrée quand la clairance de la créatinine est ≥ 60 ml/min.

Aucune accumulation de platine dans le plasma n'a été mise en évidence lors d'une administration de carboplatine répétée pendant 4 jours consécutifs.

Après administration de carboplatine les demi-vies d'élimination du platine sous forme libre ultrafiltrable et du carboplatine sont en moyenne respectivement de 6 heures et de 1,5 heures. Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine sous forme libre ultrafiltrable est présente sous forme de carboplatine. La demi-vie d'élimination du platine plasmatique total est de 24 heures.

24 heures après l'administration de carboplatine, environ 87% du platine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.

Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, l'on retrouve, 24 heures après l'administration, à peu près 70 % de la dose de platine total.

La majorité de la dose administrée est excrétée dans les 6 premières heures.

Les clairances totale et rénale de platine sous forme libre ultrafiltrable sont corrélées avec le débit de filtration glomérulaire filtration glomérulaire mais pas avec la sécrétion tubulaire.

Chez les patients pédiatriques, il a été rapporté que la clairance du carboplatine varie d’un facteur 3 à 4. Comme chez les patients adultes, la littérature suggère que la fonction rénale peut contribuer à la variation de la clairance de la créatinine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le carboplatine s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat. Il est mutagène in vivo et in vitro et bien que le potentiel carcinogène du carboplatine n’ait pas été étudié, des composés avec des mécanismes d’action similaires et une activité mutagène se sont révélés comme étant carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les aiguilles, seringues, cathéters, ou tout matériel de d’administration intraveineuse contenant de l’aluminium qui pourrait entrer en contact avec le carboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l’administration du carboplatine.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

2 ans.

Après dilution :

8 heures à température ambiante (15-25°C), ou 24 heures au réfrigérateur (2-8°C).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas réfrigérer ou congeler.

Conserver les flacons dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 ml en flacon (verre incolore de type I), fermé par un bouchon gris (chlorobutyle) recouvert de flurotec serti d'une capsule (aluminium) avec un disque flip-off vert.

Boîtes de 1, 5 et 10 flacons.

45 ml en flacon (verre incolore de type I), fermé par un bouchon gris (chlorobutyle) recouvert de flurotec serti d'une capsule (aluminium) avec un disque flip-off orange.

Boîtes de 1, 5 et 10 flacons.

5 ml et 15 ml en flacon (verre incolore de type I), fermé par un bouchon gris (chlorobutyle) recouvert de téflon serti d'une capsule (aluminium) avec un disque flip-off orange.

Boîtes de 1, 5 et 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ce médicament est à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instruction pour la dilution

Ce médicament doit être dilué avant perfusion, soit dans une solution de glucose pour perfusion à 5 % soit dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, afin d’obtenir des concentrations de l’ordre de 0,5 mg/ml (500 µg/ml). Une fois diluée comme indiqué, la stabilité physique et chimique de la solution pour perfusion a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante (15-25°C), ou pendant 24 heures au réfrigérateur (2-8°C).

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

La solution doit faire l’objet d’une inspection visuelle avant administration afin de s’assurer de l’absence de particules ou d’un changement de coloration.

La solution doit être utilisée seulement si la solution est claire et exempte de particules.

Instructions pour la manipulation des agents cytotoxiques

1. La préparation pour l’administration du carboplatine doit être effectuée par des professionnels formés à la manipulation des agents cytotoxiques.

2. La préparation doit avoir lieu dans une zone prévue à cet effet.

3. Des gants de protection doivent être portés.

4. Des précautions doivent être prises afin d’éviter que le médicament rentre accidentellement en contact avec les yeux. En cas de contact avec les yeux, laver avec de l’eau et ou avec une solution saline.

5. Les préparations cytotoxiques ne doivent pas être manipulées par les femmes enceintes.

6. Des précautions doivent être prises pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc...) utilisé pour la reconstitution des médicaments cytotoxiques. Les déchets peuvent être éliminés en les plaçant dans des doubles sacs en polyéthylène à incinérer à une température de 1 000 °C. Les déchets liquides peuvent être rincés avec de grandes quantités d’eau.

7. Le plan de travail doit être couvert avec un champ de soin avec une face absorbante, doublé de plastique au dos.

8. Utiliser des seringues et du matériel compatible Luer-Lock. Les aiguilles de gros calibres sont recommandées pour minimiser la pression et la formation possible d’aérosols. Cette dernière peut aussi être évitée en utilisant une aiguille ventilée.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 576 961 0 8 : 1 flacon(s) en verre de 5 ml

· 34009 576 965 6 6 : 1 flacon(s) en verre de 15 ml

· 34009 576 968 5 6 : 1 flacon(s) en verre de 45 ml

· 34009 576 972 2 8 : 1 flacon(s) en verre de 60 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.