Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 17/05/2017

EGATEN 250 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triclabendazole............................................................................................................... 250,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 340,50 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Comprimé rouge pâle, moucheté, de forme oblongue, biconvexe. Une face est gravée « EG EG », l'autre face sans gravure possède une barrette de rupture.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la fasciolose (distomatose) à Fasciola hepatica ou Fasciola gigantica.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose d’EGATEN doit être ajustée en fonction du poids du patient. Les comprimés sont sécables afin de permettre un ajustement plus précis de la posologie.

Adulte et enfant de plus de 6 ans :

10 mg/kg de poids corporel en une prise unique.

Dans les formes réfractaires à un premier traitement, une deuxième dose de 10 mg/kg dans les 12 à 24 heures suivant la première dose peut être envisagée chez l'adulte et l'adolescent de plus de 15 ans.

S’il n’est pas possible d’avoir la dose exacte, il est recommandé d’arrondir au dosage supérieur par tranche de 125 mg. (Par exemple, un patient de 40 kg doit prendre 2 comprimés entiers, soit 500 mg = 12,5 mg/kg au lieu de 10 mg/kg).

Populations particulières

Insuffisance rénale

En l'absence d'étude réalisée chez les patients présentant une fonction rénale altérée, la posologie optimale n'a pas été établie dans cette population.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En l’absence de donnée, aucune recommandation d’ajustement posologique ne peut être formulée pour cette population. A noter que la fasciolose elle-même peut entrainer des anomalies de la fonction hépatique.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 6 ans

L’efficacité et la sécurité d’emploi du triclabendazole n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 6 ans.

Enfants de 6 ans et plus

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée avec le triclabendazole. Certaines des études conduites avec le triclabendazole ont inclus des enfants d’âge compris entre 5 et 18 ans traités aux mêmes doses rapportées au poids que l’adulte (sur la totalité des études 305 patients de moins de 18 ans sur 818 patients exposés). Une différence d’efficacité et de tolérance du triclabendazole entre l’adulte et l’enfant n’a pas été mise en évidence. Cependant aucun résultat d’efficacité par tranche d’âge n’est disponible. Par défaut, la dose et le schéma thérapeutique utilisés chez l’enfant de plus de 6 ans sont les mêmes que ceux recommandés chez l’adulte.

En raison d’un écart important entre la taille du parasite et celle des voies biliaires chez l’enfant, un traitement antispasmodique concomitant doit être envisagé.

Mode d’administration

EGATEN doit être administré par voie orale, de préférence après le repas (voir rubrique 5.2). Les comprimés étant sécables, ils peuvent être divisés en doses égales. Ils peuvent être pris entiers ou écrasés avant d’être ingérés avec un liquide.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· Hypersensibilité à la substance active et/ou aux autres dérivés du benzimidazole, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Traitement concomitant avec cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine ou dihydroergotamine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration d'un traitement antispasmodique pendant les 5 à 7 jours suivants le traitement peut réduire la douleur et l'ictère provoqués par l'élimination massive par les voies biliaires des parasites morts (voir rubrique 4.8.).

Des augmentations légères à modérées des concentrations sériques des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, phophatase alcaline) et de la bilirubine totale ont été observées de manière transitoire chez certains patients traités par triclabendazole et chez l’animal (voir rubrique 5.3). Le médicament doit donc être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique préexistante.

La prudence est requise chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc ou des antécédents de symptômes évocateurs de QT long ainsi qu'en cas d'association à des médicaments pouvant agir sur l’intervalle QT. En effet, au cours d’études réalisées chez le Chien, il a été mis en évidence un allongement de l’intervalle QTc sur les enregistrements électrocardiographiques chez quelques animaux (voir rubrique 5.3). Cet effet est probablement lié au métabolite sulfone du triclabendazole. Il n'a pas été signalé d’évanouissement, de syncope, ou de problèmes cardiaques aigus au cours des essais cliniques menés chez 814 patients traités par le triclabendazole, ainsi que dans les notifications post-commercialisation. Néanmoins, il convient de rester vigilant notamment en cas d'administration chez des sujets à risques (y compris les sujets âgés, sujets insuffisants rénaux ou hépatiques).

Le triclabendazole sera utilisé avec prudence chez les sujets présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase en raison du risque potentiel d'hémolyse.

Ce médicament contient 340,50 mg de lactose monohydraté dans un comprimé. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

· Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Respecter un délai de 24 heures entre l'arrêt du triclabendazole et la prise du cisapride, et inversement.

· Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

Respecter un délai de 24 heures entre l'arrêt du triclabendazole et la prise du médicament dérivé de l'ergot, et inversement.

· Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

Respecter un délai de 24 heures entre l'arrêt du triclabendazole et l’ergotamine, et inversement.

· Pimozide, Quinidine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (inhibition du métabolisme hépatique du médicament torsadogène).

Respecter un délai de 24 heures entre l'arrêt du triclabendazole et la prise du médicament torsadogène, et inversement.

Interactions avec d’autres médicaments

L’administration concomitante de benzimidazolés avec d’autres médicaments (par exemple théophylline) présentant un métabolisme hépatique compétitif peut par conséquent augmenter la concentration sanguine de ces composés à des niveaux potentiellement toxiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femme en âge de procréer

Il n’existe pas d’informations justifiant des recommandations particulières chez la femme en âge de procréer.

Grossesse

En clinique, il n'existe actuellement pas de données fiables pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du triclabendazole lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Par mesure de précaution, le triclabendazole ne devra être utilisé chez la femme enceinte qu'en cas d'absolue nécessité, si les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risques encourus (voir rubrique 5.3), et de préférence après le premier trimestre de la grossesse.

Allaitement

Comme les données animales suggèrent un passage dans le lait maternel (voir rubrique 5.3) et comme le passage du triclabendazole dans le lait maternel n'est pas connu en clinique humaine, l’allaitement doit être évité au cours du traitement par triclabendazole.

Néanmoins, si l’allaitement doit être poursuivi, il convient d'éviter d'allaiter au moment de la prise du traitement et dans les 72 heures qui suivent l’arrêt du traitement (voir rubrique 5.2, temps d’élimination).

Fertilité

L’effet du traitement par le triclabendazole sur la fertilité masculine et féminine n’est pas connu. Dans une étude de toxicologie de la reproduction et du développement chez le Rat portant sur deux générations, l’administration orale de triclabendazole n’a eu aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle quelque soit la dose testée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il conviendra d'informer les sujets traités du risque de vertige au cours du traitement pouvant altérer la capacité à conduire des véhicules, ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Certains effets indésirables associés au traitement par le triclabendazole peuvent être liés à l'infection parasitaire en cours de traitement, à des parasites en cours de lyse et/ou à l’élimination des parasites morts par le système hépatobiliaire, plutôt qu'à la toxicité intrinsèque du médicament. Ainsi, les manifestations cutanées urticariennes et les atteintes de l'état général sont plus fréquentes lors de la lyse du parasite à sa phase d'invasion. Dans les jours qui suivent le traitement, les douleurs abdominales et/ou de l'hypochondre droit ainsi que les perturbations du bilan hépatique à type de cholestase et/ou de cytolyse hépatique peuvent être majorées du fait de l’élimination massive des douves mortes par les voies biliaires. Ces effets peuvent être plus fréquents et/ou majorés lorsque la charge parasitaire est élevée.

Les effets indésirables ci-dessous (Tableau 1), sont listés par classe de système d’organe MedDRA en débutant par les plus fréquents. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, chaque évènement indésirable est classé par fréquence selon la convention suivante (CIOMS III) : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1,000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000) ; très rare (< 1/10,000).

Tableau 1 : Résumé tabulé des effets indésirables

Affections du système nerveux

· Fréquent : sensations vertigineuses, vertiges, céphalée.

· Peu fréquent : somnolence.

Affections cardiaques

· Fréquent : douleur thoracique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Fréquent : dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales

· Très fréquent : douleur abdominale et/ou de l’hypochondre droit et/ou épigastrique.

· Fréquent : perte de l'appétit, diarrhée, nausées, vomissement.

Affections hépatobiliaires

· Fréquent : colique hépato-biliaire, ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquent : urticaire.

· Peu fréquent : prurit.

Affections musculo-squelettique et systémiques

· Peu fréquent : douleur dorsale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Très fréquent : hyperhidrose.

· Fréquent : asthénie, malaise, fièvre.

Investigations

· Peu fréquent : élévation de la créatinémie.

L’effet indésirable suivant est issu de notifications spontanées et de cas rapportés dans la littérature, après commercialisation du triclabendazole. Cet effet ayant été signalé spontanément par des individus d‘une population de taille inconnue, il n’est pas possible d’en estimer correctement la fréquence. Cet effet indésirable est donc classé dans la catégorie «fréquence indéterminée ». Cet effet indésirable est présenté selon les classes de systèmes d’organes MedDRA.

Tableau 2 : Effets indésirables issus de rapports spontanés et de la littérature (fréquence indéterminée).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Résistance au médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

La quantité maximale de triclabendazole rapportée dans un cas de surdosage ayant entrainé des nausées transitoires était de 2500 mg.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres antitrématodes, code ATC : P02BX.

Mécanisme d’action

Les mécanismes d'action exacts du triclabendazole et de son principal métabolite actif sulfoxyde vis-à-vis des trématodes ne sont pas totalement élucidés.

Le triclabendazole est un dérivé benzimidazolé. Il se distingue des autres dérivés de cette classe par ses caractéristiques structurales : présence d'atomes de chlore et d'un groupe thiométhyl, absence d'hémicarbamate.

L’absence d’activité nématocide du triclabendazole suggère également qu’il agit par des mécanismes différents de ceux des autres benzimidazoles antihelminthiques qui inhibent l’absorption du glucose par les douves, et induisent lentement leur mort par déplétion de leurs réserves énergétiques (glycogène, adénosine triphosphate). Par ailleurs, aucune activité de découplage caractéristique des antihelminthiques fasciolicides de la famille des salicylanides n’a été mise en évidence. Il est seulement connu à ce jour que le triclabendazole et son métabolite actif sulfoxyde sont facilement absorbés par le tégument des parasites dans lesquels ils s'accumulent, inhibant rapidement leur motilité, et interférant avec la fonction et la structure des microtubules.

Il a été montré que le métabolite sulfoxyde exerçait un effet différé mais plus efficace sur la motilité parasitaire que le triclabendazole lui-même. Ainsi, il est probable que le médicament agisse principalement par son métabolite sulfoxyde, qui est largement prédominant dans le plasma humain. Etant donné que le triclabendazole inhibe la liaison de la colchicine à la tubuline purifiée à partir de douves du foie, modifie le potentiel de membrane du tégument au repos, et inhibe la production d'enzymes protéolytiques chez les formes adultes et immatures, par action sur la fonction microtubulaire. Il bloque ainsi le transport des corps sécrétoires des cellules tégumentaires vers la surface du tégument.

Une baisse de la motilité des formes immatures et adultes du parasite est observée après un contact in vitro de 24 heures avec du triclabendazole.

Le triclabendazole favorise la formation d'acétate et de propionate dérivé du glucose.

L'effet du triclabendazole ou de ces métabolites sur les canaux potassiques codés par HERG n'a pas été étudié.

Spectre d’activité

Le spectre d’action du triclabendazole est caractérisé par son activité antiparasitaire spécifique vis-à-vis des formes immatures précoces, des formes immatures et adultes des douves Fasciola hepatica et Fasciola gigantica, chez l’animal domestique et chez l’Homme. Le triclabendazole est efficace contre les douves dans les 24 heures, que ce soit au stade pré-pathogène (1 à 4 semaines après l’infestation), aigu, subaigu, ou chronique de l’infection.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Chez l’Homme, les études pharmacocinétiques visent principalement à déterminer les concentrations plasmatiques du métabolite sulfoxyde, puisque la biotransformation du triclabendazole en ce métabolite dans la circulation systémique est rapide et presque complète. Seule une quantité infime de triclabendazole sous forme inchangée peut être détectée. La détermination simultanée des concentrations plasmatiques du triclabendazole et de ses métabolites sulfoxyde et sulfone a été réalisée par HPLC.

Absorption

Après administration orale de 10 mg/kg de triclabendazole à des patients à jeun, l'absorption est rapide. Le T_max médian observé pour le triclabendazole et le métabolite sulfoxyde est de 2 heures. La concentration plasmatique moyenne observée pour le triclabendazole et le métabolite sulfoxyde est respectivement de 0,34 et 15,8 µmol/L, correspondant à des aires sous la courbe (ASC) respectives de 1,55 et 177 µmol.h/L.

Distribution

Le volume apparent de distribution du métabolite sulfoxyde chez les patients après prise alimentaire est d'environ 1 L/kg ce qui suppose une totale absorption et transformation du triclabendazole en sulfoxyde.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 96,7 % pour le triclabendazole, 98,4 % - 99 % pour le métabolite sulfoxyde et supérieure à 99,5 % pour le métabolite sulfone.

Les études menées chez le Mouton suggèrent que 99% des métabolites sont liés à l'albumine, avec seulement de faibles concentrations de composés libres actifs circulants.

La fixation myocardique du triclabendazole ou de ses métabolites n'a pas été étudiée.

Biotransformation

In vivo, après administration par voie orale, le triclabendazole est rapidement oxydé en sulfoxyde, lui même oxydé par la suite en dérivé sulfone (4-hydroxy-triclabendazole). La forme sulfoxyde reste prédominante dans le plasma, les aires sous courbes des concentrations plasmatiques de la molécule mère et du métabolite sulfone étant, respectivement, environ 1 % et 10 % celle du sulfoxyde.

In vitro, le triclabendazole et son principal métabolite actif, le sulfoxyde, sont des inhibiteurs des isoenzymes 1A2, 2C9 et/ou 3A4 du cytochrome P450. Aucune étude spécifique d'interaction n'a été menée in vivo, et le réel effet inhibiteur du triclabendazole ou de ses métabolites sur ces cytochromes lors d'une administration à l'Homme n'est pas établi.

Élimination

Chez l'animal, le médicament est en grande partie excrété via le tractus biliaire dans les fèces (90 %) avec le sulfoxyde et par la suite avec le métabolite sulfone. Moins de 10 % de la dose orale administrée est excrétée dans les urines.

La demi-vie plasmatique d'élimination du métabolite sulfoxyde est d'environ 11 heures. Les phases terminales de décroissance log-linéaire des concentrations observées pour les trois composés dans des conditions à jeun ou non étaient similaires.

Influence de la nourriture

L’influence de la nourriture sur les paramètres pharmacocinétiques du triclabendazole a été étudiée chez des patients après administration orale de 10 mg/kg.

Une augmentation de la disponibilité systémique, probablement due à une meilleure absorption au niveau du tractus gastro-intestinal, a été observée après administration du triclabendazole après un repas. Le t_max, C_max, et l'ASC retrouvés étaient au moins doublés pour le sulfoxyde. Des élévations importantes de ces paramètres étaient également observées pour le triclabendazole. La pharmacocinétique du métabolite mineur sulfone était influencée de la même façon par la prise d'aliments.

Il est recommandé de prendre le triclabendazole pendant un repas afin d'améliorer la biodisponibilité systémique de ce composé et de ses métabolites.

Influence du sexe

Une influence mineure du sexe sur les paramètres pharmacocinétiques a été détectée.

Populations particulières

Aucune étude n’a été réalisée dans des populations particulières de patients. Cependant, dans l’étude de pharmacocinétique menée chez 20 patients, 7 d'entre eux étaient des enfants âgés de 9 à 15 ans. Les valeurs de l'ASC étaient un peu plus faibles chez ces patients que chez les 13 autres, mais la différence n'était pas statistiquement significative, et tous les enfants étaient guéris par le traitement.

Aucune donnée de cinétique n'est disponible chez des patients âgés ou présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité par administration répétée

Chez des chiens Beagle, l’administration orale de 39 mg/kg de triclabendazole pendant 13 semaines a été associée à une perte de poids, et pour certains d’entre eux à un allongement transitoire de l’intervalle QT moyen et du QTc. A la semaine 13, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le groupe de chiens recevant le triclabendazole et le groupe contrôle.

Une étude complémentaire réalisée chez des chiens Beagle recevant des doses uniques de 40 ou 100 mg/kg a mis en évidence un allongement de l'intervalle QT et/ou QTc chez 3 des 10 animaux à la dose de 40 mg/kg, 4 des 10 animaux à la dose de 100 mg/kg sur les enregistrements électrocardiographiques de 24 heures et en partie dans ceux de 48 heures.

Dans cette étude, les périodes pendant lesquelles un allongement des intervalles QT/QTc était observé correspondaient aux pics de concentrations plasmatiques en sulfone, ce qui suggère la responsabilité de ce métabolite dans l'apparition de ces événements.

Une anémie accompagnée d'une élévation des taux de réticulocytes et de cellules nucléées de la lignée rouge a été observée à des doses de 78 et 39 mg/kg, respectivement, chez le Rat et le Chien Beagle. Cet événement est dû à l'effet méthémoglobinisant du métabolite sulfone du triclabendazole.

Aucune étude de pharmacologie de sécurité n'a été réalisée chez les mammifères. Aucun effet sur le muscle lisse ou sur le système cardiovasculaire, respiratoire ou nerveux n'a été retrouvé dans les différentes études de toxicité. Il n'a pas été observé d'effet sur la durée du potentiel d'action dans le modèle de fibre de Purkinje du Lapin à des concentrations cliniquement significatives.

Toxicité de la reproduction

Aucun effet lié à la prise du triclabendazole sur la performance de la reproduction, les ratios d'accouplement ou les indices de fertilité n'a été rapporté.

Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence dans les études réalisées chez le Rat et le Lapin.

Les études chez le Rat et le Lapin n'ont pas mis en évidence d'effets fœtotoxiques, bien que le poids à la naissance de la descendance ait été inférieur chez les animaux ayant reçu des doses de 100 et 200 mg/kg de poids corporel/jour (soit 10 à 20 fois la dose thérapeutique recommandée chez l’homme).

Il a été montré que d’autres dérivés du benzimidazole tels que le mebendazole, l’oxfendazole, le flubendazole, et l’albendazole, étaient embryotoxiques et tératogènes chez certaines espèces animales.

Les modes d’action divergents du triclabendazole et des autres antihelminthiques benzimidazoles pourraient expliquer cette différence dans leur potentiel embryotoxique et tératogène (voir rubrique 5.1).

Le passage de composé(s) radioactif(s) dans le compartiment fœtal/embryonnaire a été étudié chez le Rat après administration orale d’une dose unique de 10 mg/kg de triclabendazole marqué au C14.

L'excrétion dans le lait n'a pas été étudiée. Cependant, en raison du passage de la radioactivité dans les glandes mammaires chez la rate gravide, le triclabendazole pourrait bien être excrété dans le lait des femelles allaitantes. Le triclabendazole semble néanmoins s'accumuler dans les glandes mammaires chez les rates gravides. Des données publiées montrent que chez la chèvre, environ 1% de la dose orale est excrétée dans le lait.

Mutagénicité

Différents tests de mutagenèse, conduits in-vitro ou in-vivo, n'a pas mis en évidence d'effet mutagène du triclabendazole.

Carcinogénicité/Etudes de toxicité au long cours

Un doublement du nombre de tumeurs bénignes du foie (hépatomes) a été observé chez des souris femelles après 2 ans de traitement par des doses élevées de triclabendazole. Chez tous les animaux, au cours de la 2^nde année de traitement, ces changements étaient associés à l’augmentation du poids du foie et à un taux sérique plus élevé des enzymes hépatiques comme la phosphatase alcaline et les transaminases. De tels changements n’ont pas été rapportés chez le Rat au cours d’une étude sur une durée de 2 ans réalisée avec des doses similaires de triclabendazole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, méthylhydroxyethylcellulose, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/PE/PVDC) constituée de :