Résumé des Caractéristiques du Produit

· traitement hormonal du cancer du sein métastatique, après échec des modulateurs sélectifs de l'activation des récepteurs aux estrogènes (MoSARE ou SERM), des inhibiteurs de l'aromatase et/ou du fulvestrant.

· traitement des cancers de l’endomètre métastatiques après chirurgie lorsque la chimiothérapie n’est pas applicable ou en cas de maladie lentement évolutive avec récepteurs hormonaux positifs ou en cas de sarcome du stroma endométrial de stade I à IV

· traitement adjuvant ou complémentaire de la chirurgie ou de la radiothérapie et des autres traitements dans le cas des adénocarcinomes du sein ou de l'endomètre hormono-dépendants, la posologie est fonction de la nature et du stade de la tumeur.

Elle est généralement de 500 à 1000 mg par jour, soit 1 à 2 comprimés par jour.

· traitement de moins de 3 mois, pour ralentir et/ou atténuer la perte de poids et l’anorexie chez les patients atteints de cancer avancé et pour lesquels aucun traitement spécifique n’est envisagé : la posologie recommandée est de 500 à 1000 mg par jour, soit 1 à 2 comprimés par jour.

Aucune étude clinique n’a évalué l’impact d’une atteinte rénale sur la pharmacocinétique de l’acétate de médroxyprogestérone.

Cependant, l’acétate de médroxyprogestérone étant quasi-exclusivement éliminé par métabolisme hépatique, aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale.

Lorsque la posologie journalière est de 1000 mg (soit 2 comprimés), elle est à répartir en deux prises.

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionné à la rubrique 6.1.

· accidents ou antécédents d'accidents thromboemboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire),

· accidents ou antécédents thromboemboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),

· En cas d'hémorragies génitales, ne pas prescrire avant d'avoir vérifié l'origine des saignements.

· Il est conseillé d’interrompre le traitement et de ne pas le reprendre tant que des examens complémentaires n’ont pas été effectués en cas : de perte de vision soudaine partielle ou complète, d’apparition soudaine d’exophtalmie, de diplopie, ou de migraines. Si l’examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, FARLUTAL ne doit pas être repris.

· L’acétate de médroxyprogestérone est contre-indiqué chez toute patiente présentant des antécédents de thromboembolies veineuse ou artérielle. Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d’un accident thromboembolique veineux ou artériel.

· Les femmes ayant une tendance au chloasma doivent éviter l'exposition au soleil durant le traitement.

· Il convient de prendre en compte le fait que ce produit peut dans certains cas provoquer une rétention hydrique (voir rubrique 4.8).

· Certains marqueurs biologiques de l’activité endocrinienne peuvent être diminués lors de la prise d’acétate de médroxyprogestérone : stéroïdes plasmatiques et urinaires, gonadotrophines plasmatiques et urinaires, protéines de liaison aux hormones sexuelles (voir rubrique 4.8).

· De plus l’acétate de medroxyprogestérone peut provoquer des symptômes de type cushingoïde. Une suppression de la fonction surrénalienne peut apparaître chez certaines patientes, et les taux sanguins en ACTH et en hydrocortisone peuvent diminuer (voir rubrique 4.8).

· De même les cliniciens doivent être informés de la prise de ce produit lors d’examens des tissus endocervical ou endométrial.

· Les patientes diabétiques doivent être suivies attentivement en raison d’une diminution de la tolérance au glucose parfois observée.

· Une anovulation prolongée, accompagnée d’une aménorrhée peut faire suite à l’administration d’acétate de médroxyprogestérone (voir rubrique 4.8).

Il n’existe pas d’études sur les effets de l’acétate de médroxyprogestérone administré par voie orale.

Cependant, l’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone injectable réduit les taux sériques d’œstrogènes et est associée à une diminution statistiquement significative de la densité minérale osseuse (DMO) chez les femmes préménopausées puisque le métabolisme osseux s’adapte à des taux d’œstrogènes plus faibles. La perte osseuse peut être plus importante lorsque la durée d'utilisation est prolongée et peut ne pas être complètement réversible chez certaines femmes. On ne sait pas si l’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone injectable chez les adolescentes ou les jeunes adultes, en période critique de constitution de capital osseux, réduira le pic de masse osseuse. Chez la femme adulte et l’adolescente, la diminution de la DMO pendant le traitement semble être réversible de manière substantielle après l'arrêt du traitement par l’acétate de médroxyprogestérone injectable et l’augmentation de la production d’œstrogènes ovariens (voir rubrique 5.1 Etudes sur la DMO). Après l’arrêt de DEPO PROVERA injectable chez des adolescentes, la récupération complète de la DMO moyenne a nécessité 1 an pour le rachis lombaire, 4,6 ans pour la hanche et 3,4 ans pour le col du fémur (voir rubrique 5.1 Etudes sur la DMO – Récupération de la DMO post-traitement chez l’adolescente).

Chez l’adulte, la DMO a été suivie sur une période de 2 ans après l’arrêt des injections d’acétate de médroxyprogestérone et la récupération partielle de la DMO moyenne par rapport aux valeurs de base a été observée au niveau de la hanche, du col du fémur et du rachis lombaire (voir rubrique 5.1 Etudes sur la DMO – Modification de la DMO chez la femme adulte).

L’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone en injection retard réduit les taux sériques d’œstrogènes et est associée à une diminution significative la densité minérale osseuse (DMO).

· Chez les adolescentes, en raison du risque important de diminution de la densité minérale osseuse, particulièrement préoccupante durant l’adolescence et au début de l’âge adulte, période critique de constitution de capital osseux.

· Chez les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose (par exemple : maladie métabolique osseuse, consommation chronique d’alcool et/ou de tabac, anorexie mentale, antécédent maternel d’ostéoporose fracturaire ou utilisation chronique de médicaments pouvant réduire la masse osseuse tels que les anticonvulsivants ou les corticostéroïdes).

Une étude de cohorte rétrospective évaluant l’association entre l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone et l’incidence des fractures osseuses a été menée chez 312 395 femmes sous contraceptifs au Royaume-Uni. Le taux d’incidence de fractures chez les femmes sous acétate de médroxyprogestérone a été comparé à celui observé chez les patientes utilisant d’autres contraceptifs hormonaux. Le ratio des taux d’incidence (IRR) pour toute fracture observée au cours de la période de suivi (durée moyenne de 5,5 ans) était de 1,41 (IC 95% 1,35 - 1,47).

D’autres traitements de l’endomètre doivent être envisagés chez ces femmes.

· Durant un traitement prolongé par un progestatif, un examen médical régulier est conseillé. De même, il est conseillé de surveiller plus particulièrement les patients ayant présenté ou présentant une pathologie cardiovasculaire, un tabagisme, un dysfonctionnement rénal, une épilepsie, des migraines, un diabète, une hypertension artérielle.

· Avant le début du traitement, il est recommandé de pratiquer un examen attentif des seins et des organes génitaux externes, ainsi qu’un frottis.

· Les patientes présentant des antécédents de dépression doivent être surveillées étroitement.

· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Diminution des concentrations plasmatiques de l’acétate de médroxyprogestérone, en raison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d’efficacité, voire d’annulation de l’effet.

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénitoïne, primidone, carbamazépine, oxcarbazépine et esclicarbazépine) ; rifabutine ; rifampicine ; névirapine ; éfavirenz ; dabrafénib ; enzalutamide].

Diminution de l'efficacité de l’acétate de médroxyprogestérone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Risque de diminution de l’efficacité de l’acétate de médroxyprogestérone par augmentation de son métabolisme hépatique.

Risque d'antagonisme des effets du progestatif. Ne pas reprendre un traitement progestatif moins de 12 jours après l'arrêt de l'ulipristal.

Risque de diminution de l’efficacité de l’acétate de médroxyprogestérone. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l’administration du bosentan et après son arrêt.

Risque de diminution de l’efficacité de l’acétate de médroxyprogestérone par augmentation de son métabolisme hépatique.

La plupart des études épidémiologiques récentes ne retrouvent pas d'association entre exposition à l'acétate de médroxyprogestérone pendant la grossesse (lorsqu'elle est utilisée aux doses préconisées dans les indications gynécologiques) et effet malformatif (incluant un effet sur la différenciation sexuelle du fœtus). En conséquence, la découverte d'une grossesse sous médroxyprogestérone ne justifie pas l'interruption de la grossesse.

La médroxyprogestérone passe dans le lait. Il n'y a pas de donnée clinique pour l'acétate de médroxyprogestérone prescrit à posologies oncologiques. En conséquence, l'allaitement est déconseillé par prudence dans ce contexte.

Classe Système- Organe	Très Fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥1/100 à <1/10)	Peu Fréquent (≥1/1000 à <1/100)	Rare (≥1/10000 à <1/1000)	Très rare (<1/10000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections du système immunitaire				Hypersensibilité au médicament		Réaction anaphylactique, Réaction anaphylactoïde
Affections endocriniennes			Effets corticoïde-like (de type syndrome de Cushing)			Anovulation prolongée
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Fluctuation du poids, Augmentation de l’appétit	Diabète sucré aggravé, Hypercalcémie
Affections psychiatriques		Insomnies	Dépression, Modification de la libido	Nervosité		Confusion
Affections du système nerveux		Céphalées, Etourdissements, Tremblements		Infarctus cérébral, Somnolence		Effets de type adrénergique, Perte de concentration
Affections oculaires						Thrombose et embolie rétinienne, Cataracte diabétique, Détérioration de la vision
Affections cardiaques			Insuffisance cardiaque congestive	Infarctus du myocarde		Tachycardie, Palpitations
Affections vasculaires			Thrombophlébite	Embolie et thrombose		Majoration des symptômes fonctionnels en rapport avec une insuffisance veineuse des membres inférieurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales		Vomissements, Constipation, Nausées	Diarrhée, Sécheresse buccale
Affections hépatobiliaires						Ictère cholestatique, Troubles hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Hyperhidrose	Acné, Hirsutisme, Angiœdème	Alopécie, Eruption		Urticaire, Prurit, Chloasma
Affections du rein et des voies urinaires						Glycosurie
Affections des organes de reproduction et du sein		Troubles de l’érection	Trouble du cycle menstruel (irrégularité, augmentation, diminution des saignements, spotting), Mastodynie			Aménorrhée, Erosion du col de l’utérus, Ecoulement cervical, Galactorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Œdème, Rétention hydrique, Fatigue		Malaise, Fièvre
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Spasmes musculaires
Investigations				Diminution de la tolérance au glucose, Augmentation de la pression artérielle		Anomalies des tests de la fonction hépatique, Elévation du nombre de globules blancs, Elévation du nombre des plaquettes, Diminution des marqueurs biologiques de l'activité endocrinienne, Diminution des stéroïdes plasmatiques et urinaires, Diminution des gonadotrophines plasmatiques et urinaires, Diminution des protéines de liaison aux hormones sexuelles, Diminution des taux sanguins en ACTH et en hydrocortisol

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

L'acétate de médroxyprogestérone est un progestatif retard de synthèse dérivé de la 17-hydroxyprogestérone, spécialement adapté à la thérapeutique au long cours de certains cancers de l'endomètre et du sein.

Cette action antinéoplasique pourrait être reliée à l'effet de FARLUTAL sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, les récepteurs d'estrogènes et le métabolisme des stéroïdes au niveau tissulaire.

Comme la progestérone, l'acétate de médroxyprogestérone est responsable d'un décalage thermique.

Aux doses utilisées en cancérologie, une activité corticoïde peut être observée.

Par voie orale, l’acétate de médroxyprogestérone agit par une régulation contrôle de l’appétit et de la balance énergétique. Sous traitement, il existe une atténuation de la perte de poids et de l’anorexie.

Dans une étude clinique contrôlée, non randomisée, comparant des femmes adultes ayant utilisé jusqu’à 5 ans une contraception par acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg par voie IM) à des femmes qui utilisent un contraceptif non hormonal, 42 patientes ayant utilisé l'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans ont fait l’objet d’au moins une mesure de la DMO après arrêt de l'acétate de médroxyprogestérone.

Parmi les utilisatrices d'acétate de médroxyprogestérone, la DMO a décliné durant les 2 premières années d’utilisation avec une baisse moindre les années suivantes. La diminution moyenne de la DMO observée au niveau du rachis lombaire est de -2,86%, -4,11%, -4,89% , -4,93% et -5,38% après 1, 2, 3, 4 et 5 ans, respectivement. Les résultats pour la hanche et le col du fémur étaient équivalents. Pour le groupe de femmes contrôle, il n’y a pas eu de variation significative de la DMO, sur la même période.

Dans la même population, il y a eu une récupération partielle de la DMO par rapport aux valeurs de base au cours des 2 années suivant l’arrêt des injections d'acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg par voie IM).

Après 5 ans de traitement par acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg par voie IM), la modification moyenne de la DMO, en pourcentage, par rapport aux valeurs de base était de -5,4%, -5,2% et -6,1% pour le rachis lombaire, la hanche et le col du fémur respectivement. Sur la même période, pour les mêmes sites osseux des femmes du groupe contrôle non traitées, la modification moyenne est de +/- 0,5% ou moins.

Deux ans après arrêt du traitement par l'acétate de médroxyprogestérone injectable, la moyenne de la DMO a remonté pour les 3 sites osseux mais les déficits persistent : -3,1%, -1,3%, et -5,4% pour le rachis lombaire, la hanche et le col du fémur respectivement. Dans le même temps, les femmes du groupe contrôle montrent des modifications moyennes de la DMO par rapport aux valeurs de base de 0,5%, 0,9% et -0,1% au niveau du rachis lombaire, de la hanche et du col du fémur respectivement.

L’effet de l’utilisation de l'acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg par voie IM) sur la DMO jusqu’à 240 semaines (4,6 ans) a été évalué par une étude clinique en ouvert non comparative comprenant 159 adolescentes (12 – 18 ans) sélectionnées pour commencer un traitement par acétate de médroxyprogestérone injectable. 114 des 159 patientes ont utilisé l'acétate de médroxyprogestérone en continu (4 injections pendant chaque période de 60 semaines). Leur DMO a été mesurée à la semaine 60. La DMO a diminué pendant les 2 premières années d’utilisation avec un léger changement pour les années suivantes.

Après 60 semaines d’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone, les modifications moyennes de la DMO, en pourcentage, par rapport aux valeurs de base étaient de -2,5%, -2,8% et -3,0% pour le rachis lombaire, la hanche et le col du fémur, respectivement.

Un total de 73 patientes a continué à utiliser l'acétate de médroxyprogestérone pendant 120 semaines. Les modifications moyennes de la DMO, en pourcentage, par rapport aux valeurs de base étaient de -2,7%, -5,4% et -5,3% pour le rachis lombaire, la hanche et le col du fémur, respectivement.

Un total de 28 patientes a continué à utiliser l'acétate de médroxyprogestérone pendant 240 semaines. Les modifications moyennes de la DMO, en pourcentage, par rapport aux valeurs de base étaient de -2,1%, -6,4% et -5,4% pour le rachis lombaire, la hanche et le col du fémur, respectivement.

Dans cette même étude, 98 adolescentes ont reçu au moins 1 injection d'acétate de médroxyprogestérone et ont effectué au moins 1 suivi de leur DMO après arrêt de l'acétate de médroxyprogestérone ; ceci pour une durée de traitement jusqu’à 240 semaines (ce qui équivaut à 20 injections d'acétate de médroxyprogestérone) et un suivi post-traitement jusqu’à 240 semaines après la dernière injection d'acétate de médroxyprogestérone. Le nombre médian d’injections reçu durant la période de traitement était de 9. Au moment de la dernière injection d'acétate de médroxyprogestérone injectable, les modifications de la DMO, en pourcentage, par rapport aux valeurs de base étaient de -2,7%, -4,1% et -3,9% pour le rachis lombaire, la hanche et le col du fémur, respectivement. Au fil du temps, ces déficits de la DMO ont été comblés après l’arrêt de l'acétate de médroxyprogestérone. La récupération totale a nécessité 1 an pour le rachis lombaire, 4,6 ans pour la hanche et 3,4 ans pour le col du fémur. Une durée plus longue de traitement et le tabagisme ont été associés à une récupération plus lente (voir rubrique 4.4 - Diminution de la densité minérale osseuse).

Relation entre incidence des fractures et utilisation d'acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg par voie IM) chez les femmes en âge de procréer

De plus, il n’y a pas davantage de fractures dans les zones osseuses caractéristiques de l’ostéoporose (rachis lombaire, hanche, pelvis) chez les utilisatrices comparé aux non utilisatrices de d'acétate de médroxyprogestérone injectable (IRR = 0,95, IC 95% [0,74 ; 1,23]) et il n’y a pas non plus de preuve qu’un allongement de la durée de traitement par l'acétate de médroxyprogestérone (2 ans ou plus) augmente le risque de fracture comparativement à une utilisation inférieure à 2 ans.

Le suivi maximal dans cette étude étant de 15 ans, les effets possibles de l'acétate de médroxyprogestérone qui s’étendraient au-delà de 15 ans de suivi n’ont pas pu être déterminés.

L'acétate de médroxyprogestérone est métabolisé par le foie (réaction d'hydroxylation) puis éliminé sous forme de métabolites conjugués principalement par voie urinaire.