Résumé des Caractéristiques du Produit

FONDAPARINUX SODIQUE MYLAN 2,5 mg/0,5 ml, solution injectable en seringue pré-remplie

Fondaparinux sodique ............................................................................................................ 2,5 mg

Excipient à effet notoire : contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent est considéré comme exempt de sodium.

· Prévention des évènements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients adultes considérés comme étant à haut risque de complications thromboemboliques, en particulier ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer (voir rubrique 5.1).

· Prévention des évènements thromboemboliques veineux chez l’adulte considéré comme étant à haut risque d’évènements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que : insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës.

· Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres inférieurs de l’adulte sans thrombose veineuse profonde associée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure ou d’une chirurgie abdominale

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée en post-opératoire par injection sous-cutanée.

La dose initiale doit être administrée 6 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, après vérification de l'absence de saignement actif.

Le traitement sera poursuivi jusqu’à diminution du risque thromboembolique veineux, habituellement jusqu’à déambulation du patient, au moins pendant 5 à 9 jours après l’intervention. Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche, l’expérience montre que le risque thromboembolique veineux persiste au-delà du 9ème jour post-opératoire. Chez ces patients, une prophylaxie prolongée par fondaparinux sera envisagée pour une durée allant jusqu’à 24 jours supplémentaires (voir rubrique 5.1).

Patients en milieu médical, à haut risque d’évènements thromboemboliques selon une évaluation du risque individuel

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée. Une durée de traitement de 6 à 14 jours a été cliniquement étudiée chez des patients en milieu médical (voir rubrique 5.1).

La dose recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée.

Les patients susceptibles de recevoir un traitement par fondaparinux 2,5 mg doivent présenter une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs, longue d’au moins 5 cm, confirmée par un examen échographique ou d’autres méthodes objectives.

Le traitement doit être instauré le plus rapidement possible après le diagnostic et après exclusion d’une Thrombose Veineuse Profonde (TVP) concomitante ou d’une thrombose veineuse superficielle à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale.

Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 30 jours et au plus 45 jours chez les patients présentant un risque élevé de complications thromboemboliques (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les patients pourront s’auto-administrer le produit s’ils le souhaitent et sont capables de le faire. Les médecins fourniront des instructions claires pour l’auto-injection.

Chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle et qui doivent subir une intervention chirurgicale ou un autre geste chirurgical invasif, le fondaparinux ne doit pas être administré, dans la mesure du possible, dans les 24 heures précédant l’intervention.

Le traitement par fondaparinux ne peut être repris qu’au moins 6 heures après l’intervention, à condition que l’hémostase soit effective.

Prévention des événements thromboemboliques veineux survenant après une intervention chirurgicale

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie, l’heure d’administration de la première injection de fondaparinux doit être strictement respectée chez les patients de 75 ans et plus, et/ou d’un poids inférieur à 50 kg et/ou ayant une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min.

La première injection de fondaparinux ne doit pas être administrée moins de 6 heures après la fin de l’intervention chirurgicale. Cette injection ne sera pas effectuée avant que l'absence de saignement actif n’ait été vérifiée (voir rubrique 4.4).

Prévention des ETV (événements thromboemboliques) - Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique 4.3), le fondaparinux ne doit pas être utilisé. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la posologie de fondaparinux devra être réduite à 1,5 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune réduction de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ˃ 50 ml/min).

Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique 4.3). La posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune diminution de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 50 ml/min). L’efficacité et la sécurité d’emploi d’une posologie de 1,5 mg n’ont pas été étudiées (voir rubrique 4.4).

· Prévention des ETV - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution : ce groupe de patients n’ayant pas été étudié (voir rubriques 4.4 et 5.2).

· Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’efficacité et la sécurité d’emploi du fondaparinux n’ayant pas été étudiées, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans, étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.

· Prévention des ETV - Les patients d’un poids inférieur à 50 kg ont un risque accru de saignement. L’élimination du fondaparinux diminuant avec le poids, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4.4.)

· Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg, l’efficacité et la sécurité d’emploi du fondaparinux n’ayant pas été étudiées, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.

Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique 6.6.

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire < 50 000/mm³), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans les populations particulières mentionnées ci-dessous.

En prévention des évènements thromboemboliques veineux, les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Si un traitement concomitant par antivitamine K est nécessaire, il sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.

Pour le traitement de l'AI/IDM ST- et IDM ST+ – le fondaparinux devra être utilisé avec précaution chez les patients recevant un traitement concomitant par d'autres agents susceptibles d'accroître le risque hémorragique (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa ou les thrombolytiques).

Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant en association d’autres médicaments augmentant le risque hémorragique.

Intervention coronaire percutanée (ICP) et risque de thrombus sur cathéter guidé

En cas d'ICP primaire chez les patients présentant un IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux avant et pendant l'ICP n'est pas recommandée. De la même manière chez les patients présentant un AI/IDM ST- avec une affection mettant en jeu le pronostic vital qui requiert une revascularisation urgente, l’utilisation de fondaparinux avant et pendant l’ICP n’est pas recommandée.

Ces patients sont ceux présentant un angor réfractaire ou récurrent associé à une déviation dynamique du segment ST, à une insuffisance cardiaque, à des troubles majeurs du rythme mettant en jeu le pronostic vital ou à une instabilité hémodynamique.

En cas d'ICP non primaire chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux comme unique anticoagulant pendant l'ICP n'est pas recommandée en raison d’un risque accru de thrombus sur cathéter guidé (voir études cliniques rubrique 5.1). Par conséquent, pendant une ICP non primaire, l'HNF devra être ajoutée conformément aux pratiques médicales standard (voir posologie en rubrique 4.2).

Avant d’instaurer un traitement par fondaparinux, la présence d’une thrombose veineuse superficielle située à plus de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale doit être confirmée par échographie de compression ou d’autres méthodes objectives. Ces méthodes devront exclure également toute TVP associée.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du fondaparinux 2,5 mg chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle associée à une TVP ou présentant une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale (voir rubriques 4.2 et 5.1).

La tolérance et l’efficacité de la dose de 2,5 mg de fondaparinux n’ont pas été étudiées dans les groupes de patients suivants : patients présentant une thrombose veineuse superficielle après sclérothérapie ou comme complication de la pose d’une voie intraveineuse, patients ayant un antécédent de thrombose veineuse superficielle au cours des 3 mois précédents, patients ayant un antécédent de maladie thromboembolique au cours des 6 mois précédents, ou patients ayant un cancer en cours d’évolution (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes rachidiens ou périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l'administration du fondaparinux au décours d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale ou d'une ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.

Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 5.2). Chez les patients âgés, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

· Sujets de faible poids Prévention des ETV et traitement de l’angor instable/IDMST- et IDMST+ - Les patients d’un poids inférieur à 50 kg présentent un risque accru de saignement. L’élimination du fondaparinux décroît avec la diminution du poids. Chez ces patients, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

· Traitement de la thrombose veineuse superficielle – Aucune donnée clinique n’étant disponible sur l’utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.2).

· Prévention des ETV - Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min présentent un risque hémorragique accru ainsi qu’un risque accru d’évènements thromboemboliques veineux et seront traités avec précaution (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, les données cliniques disponibles sont limitées.

· Traitement de l’angor instable/IDM ST- et IDM ST+ - Chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 20 et 30 ml/min, les données disponibles sur l’utilisation du fondaparinux à la dose de 2,5 mg une fois par jour en ce qui concerne le traitement des AI/IDM ST- et IDM ST+ sont limitées. Par conséquent, il incombe au médecin d'évaluer si le bénéfice attendu du traitement est supérieur au risque encouru (voir rubriques 4.2 et 4.3).

· Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique 4.3). La posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’efficacité et la sécurité d’emploi d’une posologie de 1,5 mg n’ont pas été étudiées.

· Prévention des ETV et traitement de l’angor instable/IDMST- et IDMST+ – Aucune adaptation posologique du fondaparinux n'est nécessaire. Cependant l’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû à la déficience en facteurs de coagulation chez ces patients (voir rubrique 4.2).

· Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n’étant disponible sur l’utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH (Thrombocytopénie Induite par l’Héparine). L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été étudiées de façon formelle chez des patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au facteur 4 plaquettaire et il n’existe pas de réaction croisée avec le sérum des patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations spontanées de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées. À ce jour, le lien de causalité entre le traitement par fondaparinux et la survenue de TIH n'a pas été établi.

L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue pré-remplie peut contenir du latex de caoutchouc naturel susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c’est à dire « sans sodium »

Les anticoagulants oraux (warfarine), les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. La dose de fondaparinux (10 mg) utilisée dans les études d’interaction était plus élevée que la dose recommandée dans les indications actuelles. Le fondaparinux n'a pas modifié l’effet de la warfarine sur l’INR, ni le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.

Si un relais doit être initié avec de l’héparine ou une HBPM, la première injection sera, en règle générale, administrée 24 heures après la dernière injection de fondaparinux.

Si un relais par les antivitamines K est nécessaire, le traitement par le fondaparinux doit être poursuivi jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone cible.

Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une exposition limitée.

Il n'existe pas de donnée suffisamment pertinente concernant l'administration du fondaparinux chez la femme enceinte. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d’une nécessité absolue.

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.

Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible, Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux) et d’anémie.

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru d’hémorragie (voir rubrique 4.4.).

· 3595 patients en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur traités pour une durée maximum de 9 jours,

· 327 patients en chirurgie pour fracture de hanche traités pendant 3 semaines après une période initiale d’une semaine,

· 1407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours,

· 425 patients en milieu médical, à risque d’évènements thromboemboliques, traités jusqu’à 14 jours,

· 10 057 patients traités pour un AI ou un syndrome coronaire aigu sans sus décalage du segment ST (SCA ST-),

· 6 036 patients traités pour un syndrome coronaire aigu avec sus décalage du segment ST (SCA ST+).

En ce qui concerne la prévention des évènements thromboemboliques veineux, les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de survenue (très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100 ; rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000 ; très rare < 1/10 000) et de sévérité ; ces effets indésirables doivent être interprétés au regard du contexte chirurgical et médical.

Classe-organe MedDRA	Effets indésirables chez des patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs ou chirurgie abdominale	Effets indésirables chez des patients en milieu médical
Infections et infestations	Rare : infection de la cicatrice chirurgicale
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent : hémorragie post-opératoire, anémie Peu fréquent : saignement (épistaxis, saignement gastro-intestinal, hémoptysie, hématurie, hématome) thrombopénie, purpura, thrombopénie, anomalie plaquettaire, trouble de la coagulation	Fréquent : saignement (hématome, hématurie, hémoptysie, saignement gingival) Peu fréquent : anémie
Affections du système immunitaire	Rare : réaction allergique (incluant de très rares cas d’angiœdème, de réaction anaphylactoïde/anaphylactique)	Rare : réaction allergique (incluant de très rares cas d’angiœdème, de réaction anaphylactoïde/anaphylactique)
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Rare : hypokaliémie
Affections du système nerveux	Rare : anxiété, somnolence, vertige, étourdissement, céphalées, confusion
Affections vasculaires	Rare : hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Rare : dyspnée, toux	Peu fréquent : dyspnée
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent : nausées, vomissements Rare : douleur abdominale, dyspepsie, gastrite, constipation, diarrhées
Affections hépatobiliaires	Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique Rare : hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent : rash, prurit	Peu fréquent : rash, prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent : œdème, œdème périphérique, fièvre, suintement de la cicatrice Rare : douleur thoracique, fatigue, douleur dans les jambes, œdème génital, bouffées de chaleur et rougeurs, syncope	Peu fréquent : douleur thoracique

De rares cas de saignements intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux ont été rapportés dans le cadre du développement clinique ou de la surveillance post-commercialisation.

Le profil des effets indésirables rapportés dans le programme de développement dans le SCA concorde avec celui des effets indésirables rapportés dans le cadre de la prophylaxie des évènements thromboemboliques veineux.

Des saignements sont fréquemment rapportés chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+. Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, l'incidence des saignements jugés majeurs a été de 2,1 % (fondaparinux) vs 4,1 % (énoxaparine) jusqu'au 9ème jour inclus. Dans l’étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, l’incidence des hémorragies jugées sévères selon les critères TIMI modifiés a été de 1,1 % (fondaparinux) vs 1,4 % (contrôle [HNF/placebo]) jusqu'au 9ème jour inclus.

Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (rapportés chez au moins 1 % des sujets recevant le fondaparinux) ont été : céphalée, douleur thoracique et fibrillation auriculaire.

Dans l’étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (chez au moins 1 % des patients traités par fondaparinux), ont été : fibrillation auriculaire, fièvre, douleur thoracique, céphalée, tachycardie ventriculaire, vomissement et hypotension.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité anti-thrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par l’antithrombine III (ATIII). En se liant sélectivement à l’ATIII, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’ATIII. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les plaquettes.

A la dose de 2,5 mg, le fondaparinux ne modifie pas les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), l'«activated clotting time» ou temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. Toutefois, de rares déclarations spontanées d’élévation du TCA ont été enregistrées.

Il n’existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l’héparine.

Prévention pour une durée maximum de 9 jours des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur

Le programme de développement clinique du fondaparinux a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETV), c'est-à-dire : thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et embolies pulmonaires (EP) en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.

Plus de 8000 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phases II et III (fracture de hanche : 1711 patients, prothèse de hanche : 5829 patients, chirurgie majeure du genou : 1367 patients). Le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour débuté 6 à 8 heures après l’intervention était comparé à l’énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention ou à l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour débuté 12 à 24 heures après l’intervention.

Une analyse de l’ensemble des données de ces études a montré que le fondaparinux à la dose recommandée réduit significativement (de 54 % [IC 95 %: 44 % - 63 %]) l'incidence des événements thromboemboliques veineux (ETV) par rapport à l’énoxaparine dans les 11 jours suivant l’intervention, et ce quel que soit le type d’intervention.

La majorité des événements du critère de jugement ont été diagnostiqués lors d’une phlébographie préprogrammée et étaient essentiellement constitués de TVP distales. L’incidence des TVP proximales a été également significativement réduite. L’incidence des ETV symptomatiques, incluant les EP, n’était pas significativement différente entre les groupes.

Dans les études versus énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention, un saignement majeur a été observé chez 2,8 % des patients du groupe fondaparinux traités par la dose recommandée, et chez 2,6 % des patients du groupe énoxaparine.

Prévention pendant les 24 jours suivant une période initiale d'une semaine de prophylaxie, des événements thromboemboliques veineux en chirurgie pour fracture de hanche

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 737 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour pendant 7 ± 1 jours après chirurgie pour fracture de hanche. A l’issue de cette période, 656 patients ont été randomisés pour recevoir du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 21 ± 2 jours supplémentaires. Le fondaparinux réduit significativement l’incidence totale des événements thromboemboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [respectivement 3 patients (1,4 %) vs 77 patients (35 %)]. La majorité des événements thromboemboliques veineux observés (70/80) étaient des thromboses veineuses profondes asymptomatiques détectées par phlébographie. Le fondaparinux réduit également de façon significative l’incidence des événements thromboemboliques veineux symptomatiques (TVP, et/ou EP) [respectivement, 1 patient (0,3 %) vs 9 (2,7 %)], dont 2 EP fatales, dans le groupe placebo. Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire, ont été observés chez 8 patients (2,4 %) du groupe fondaparinux 2,5 mg et 2 (0,6 %) du groupe placebo. Aucun saignement fatal n’a été rapporté.

Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETV) en chirurgie abdominale chez les patients jugés à haut risque de complications thromboemboliques, tels que les patients soumis à une chirurgie abdominale pour cancer

Dans une étude clinique, randomisée en double aveugle, 2927 patients ont reçu, pendant 7 ± 2 jours, le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou daltéparine 5000 UI une fois par jour, avec une injection pré- opératoire de 2500 UI et une première injection post-opératoire de 2500 UI. Les principaux sites de chirurgie ont été : colon/rectum, estomac, foie, vésicule biliaire et voies biliaires. Soixante-neuf pour cent des patients ont été opérés pour un cancer. Les patients ayant subi une chirurgie urologique (autre que rénale) ou gynécologique, laparoscopique ou vasculaire, n’ont pas été inclus dans l’étude.

Dans cette étude l’incidence totale des ETV a été de 4,6 % (47/1027) avec le fondaparinux, versus 6,1 % (62/1021) avec daltéparine ; la réduction de l’odds ratio [IC 95 %] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %].

Cette différence d’incidence totale des ETV entre les groupes de traitement est statistiquement non significative, et principalement due à la réduction de l’incidence des TVP asymptomatiques d’origine distale. L’incidence des TVP symptomatiques s’est révélée similaire entre les groupes de traitement : 6 patients (0,4 %) dans le groupe fondaparinux vs 5 patients (0,3 %) dans le groupe daltéparine. Dans l’important sous-groupe de patients opérés pour cancer (69 % de la population de patients), l’incidence des ETV a été de 4,7 % dans le groupe fondaparinux, versus 7,7 % dans le groupe daltéparine.

Des saignements majeurs ont été observés chez 3,4 % des patients dans le groupe fondaparinux et chez 2,4 % dans le groupe daltéparine.

Prévention des évènements thromboemboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque d’évènements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 839 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour, ou du placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients souffrant de pathologies aiguës, âgés d’au moins 60 ans, nécessitant de rester alités pendant une période d’au moins 4 jours, et hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la classification de la NYHA et/ou maladie respiratoire aiguë et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës. Le fondaparinux réduit significativement le taux global d’évènements thromboemboliques veineux comparé au placebo [respectivement 18 patients (5,6 %) versus 34 patients (10,5 %)]. La majorité des évènements étaient des thromboses veineuses profondes distales asymptomatiques. Le fondaparinux réduit aussi significativement le taux d’embolies pulmonaires fatales associées [respectivement 0 patient (0,0 %) versus 5 patients (1,2 %)]. Des saignements majeurs ont été observés chez 1 patient (0,2 %) de chaque groupe.

Traitement des patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique sans thrombose veineuse profonde (TVP) associée.

Une étude clinique randomisée, en double aveugle (CALISTO) a inclus 3 002 patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs, longue d’au moins 5 cm, confirmée par une échographie de compression. Les patients n’étaient pas inclus lorsqu’ils présentaient une TVP associée ou une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale.

Les patients étaient exclus s’ils présentaient une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), un faible poids (< 50 kg), un cancer en cours d’évolution, une EP (embolie pulmonaire) symptomatique, un antécédent récent de TVP/EP (< 6 mois) ou de thrombose veineuse superficielle (< 90 jours) ou de thrombose veineuse superficielle associée à une sclérothérapie ou comme complication de la pose d’une voie intraveineuse, ou s’ils présentaient un risque hémorragique élevé.

Les patients randomisés ont reçu soit 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour soit un placebo pendant 45 jours en plus de bas de contention, d’analgésiques et/ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à action locale.

Les patients ont été suivis jusqu’au jour 77. 64 % de la population étaient des femmes, d’un âge médian de 58 ans, 4,4 % des patients présentaient une clairance de la créatinine <50 ml/min.

Le critère principal d’évaluation, un critère composite associant EP symptomatique, TVP symptomatique, extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique, récidive de thrombose veineuse superficielle symptomatique ou décès jusqu'au jour 47, a diminué de 5,9 % chez les patients sous placebo à 0,9 % chez les patients recevant 2,5 mg de fondaparinux (diminution du risque relatif de 85,2 % ; IC à 95 % : 73,7 % - 91,7 % [p < 0,001]).

L’incidence de chaque composante thromboembolique du critère principal d’évaluation a aussi été significativement diminuée chez les patients recevant du fondaparinux, comme suit :

EP symptomatique [0 (0 %) versus 5 (0,3 %) (p=0,031)], TVP symptomatique [3 [0,2 %] versus 18 [1,2 %] ; diminution du risque relatif de 83,4 :% (p < 0,001)], extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique [4 (0,3 %) versus 51 (3,4 %) ; diminution du risque relatif de 92,2 % (p < 0,001)], récidive de thrombose veineuse superficielle symptomatique [5 (0,3 %) versus 24 (1,6 %) ; diminution du risque relatif de 79,2 % (p < 0,001)].

Les taux de mortalité ont été faibles et similaires entre les groupes de traitement avec 2 décès (0,1 %) dans le groupe fondaparinux contre 1 (0,1 %) dans le groupe placebo.

L’efficacité s’est maintenue jusqu’au jour 77 ; cette efficacité s’est également maintenue dans tous les sous-groupes étudiés tels que les patients présentant des varices et les patients présentant une thrombose veineuse superficielle en dessous du genou.

Une hémorragie majeure est survenue pendant le traitement chez un patient recevant du fondaparinux (0,1 %) et un patient sous placebo (0,1 %).

Une hémorragie non majeure cliniquement significative est survenue chez 5 patients recevant du fondaparinux (0,3 %) et 8 patients sous placebo (0,5 %).

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (C_max moyenne = 0,34 mg/l) est obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la C_max moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.

Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection sous-cutanée par jour, l'état d’équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une C_max et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.

Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l’état d’équilibre sont : C_max (mg/l) : 0,39 (31 %), T_max (h) : 2,8 (18 %) et C_min (mg/l) : 0,14 (56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : C_max(mg/l) : 0,50 (32 %) et C_min (mg/l) : 0,19 (58 %).

Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).

Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'ATIII, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.

Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.

Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.

La demi-vie (t½) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21 heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme inchangée.

Le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population pour la prévention des évènements thromboemboliques veineux ou pour le traitement d’une thrombose veineuse superficielle ou du syndrome coronaire aigu.

Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant bénéficié d’une chirurgie orthopédique, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins de 65 ans.

Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min), la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères.

Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.

Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.

La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de poids).

Lors de l’administration d’une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l’AUC des concentrations totales (i.e. liées et non liées) ont diminué respectivement de 22% et 39%, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette baisse des concentrations plasmatiques de fondaparinux a été attribuée à une réduction de la liaison à l’ATIII secondaire à une diminution des concentrations plasmatiques en ATIII chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, avec pour conséquence une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les concentrations de ce médicament non liées ne devraient pas être changées chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire d’après les résultats des études pharmacocinétiques.

La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4)

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et entre 2°C à 8°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Seringue en verre transparent de type I (1 ml) munie d’une aiguille et d’un capuchon d’élastomère de chlorobutyl pour le piston. L’ensemble est conditionnée dans une barquette contenue dans une boîte.

La seringue se présente avec un piston bleu et un système de sécurité automatique

FONDAPARINUX SODIQUE MYLAN 2,5 mg/0,5 ml est disponible en boîte de 2, 7, 10, 20 et 30 seringues pré-remplies.

L'injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu'avec une seringue classique.

Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou d’une coloration.

Les instructions pour auto-administration par injection sous-cutanée sont incluses dans la notice.

Le système de sécurité des seringues pré-remplies de FONDAPARINUX SODIQUE MYLAN 2,5 mg/0,5 ml a été conçu avec un système de sécurité destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

· 34009 300 647 3 3 : solution injectable en seringue pré-remplie (verre) de 0,5 ml, boîte de 2.

· 34009 300 647 4 0 : solution injectable en seringue pré-remplie (verre) de 0,5 ml, boîte de 7.

· 34009 300 647 5 7 : solution injectable en seringue pré-remplie (verre) de 0,5 ml, boîte de 10.

· 34009 300 647 6 4 : solution injectable en seringue pré-remplie (verre) de 0,5 ml, boîte de 20.

· 34009 300 647 7 1 : solution injectable en seringue pré-remplie (verre) de 0,5 ml, boîte de 30.