Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque flacon contient 42,5 mg d'ésoméprazole sodique, équivalant à 40 mg d'ésoméprazole.

· traitement antisécrétoire gastrique quand la voie orale n'est pas possible, comme en cas de :

o reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients présentant une œsophagite et/ou des symptômes sévères de reflux

o prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à un traitement par des AINS, chez les patients à risque.

· prévention des récidives hémorragiques après endoscopie thérapeutique en cas d'hémorragie gastrique aiguë ou d'ulcères duodénaux.

· traitement antisécrétoire gastrique quand la voie orale n'est pas possible, comme en cas de :

reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients présentant une œsophagite et/ou des symptômes sévères de reflux.

Traitement antisécrétoire gastrique quand la voie orale n'est pas possible

Les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale peuvent être traités par voie parentérale avec 20 à 40 mg une fois par jour.

Les patients présentant une œsophagite de reflux doivent être traités avec 40 mg une fois par jour.

Les patients recevant un traitement symptomatique pour un reflux doivent être traités avec 20 mg une fois par jour.

Pour la cicatrisation des ulcères gastriques associés à un traitement par des AINS, la posologie habituelle est de 20 mg une fois par jour.

Pour la prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à un traitement par des AINS, les patients à risque doivent être traités avec 20 mg une fois par jour.

Habituellement, la durée du traitement par voie IV est courte et le passage au traitement par voie orale doit être réalisé dès que possible.

Prévention des récidives hémorragiques d'ulcères gastriques et duodénaux

Après une endoscopie thérapeutique pour hémorragie aiguë d'ulcères gastriques ou duodénaux, administrer 80 mg en perfusion en bolus sur 30 minutes, puis une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h administrée sur 3 jours (72 heures).

La phase de traitement par voie parentérale doit être suivie d'un traitement antiacide par voie orale.

La solution reconstituée doit être administrée en injection intraveineuse sur une durée d'au moins 3 minutes.

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée en injection intraveineuse sur une durée d'environ 3 minutes.

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse sur une durée de 10 à 30 minutes.

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse sur une durée de 10 à 30 minutes. Toute solution inutilisée doit être éliminée.

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse continue sur 30 minutes.

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse continue sur une durée de 71,5 heures (vitesse de perfusion calculée de 8 mg/h). Voir rubrique 6.3 pour la durée de conservation de la solution reconstituée.

L'expérience du traitement par l'ésoméprazole chez les enfants âgés de < 1 an est limitée, le traitement est donc déconseillé. Voir rubrique 5.1.

Traitement antisécrétoire gastrique quand la voie orale n'est pas possible

Les patients qui ne peuvent pas prendre le médicament par voie orale peuvent être traités par voie parentérale une fois par jour, dans le cadre d'une phase de traitement complète d'un RGO (voir les posologies dans le tableau ci-dessous).

Habituellement, la durée du traitement intraveineux est courte et le passage au traitement par voie orale doit être réalisé dès que possible.

5 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés en injection intraveineuse sur une durée d'au moins 3 minutes.

2,5 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés en injection intraveineuse sur une durée d'au moins 3 minutes. Toute solution inutilisée doit être éliminée.

1,25 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés en injection intraveineuse sur une durée d'au moins 3 minutes. Toute solution inutilisée doit être éliminée.

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse sur une durée de 10 à 30 minutes.

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse sur une durée de 10 à 30 minutes. Toute solution inutilisée doit être éliminée.

Un quart de la solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse sur une durée de 10 à 30 minutes. Toute solution inutilisée doit être éliminée.

Aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance rénale. En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, ces derniers doivent être traités avec précautions (voir rubrique 5.2).

RGO : Aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, ne pas dépasser une dose quotidienne maximale de 20 mg d'ésoméprazole (voir rubrique 5.2.).

Aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, après une dose initiale en bolus de 80 mg d'ésoméprazole en perfusion, une dose de 4 mg/h pendant 71,5 heures en perfusion intraveineuse continue peut être suffisante (voir rubrique 5.2).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé en même temps que le nelfinavir (voir rubrique 4.5).

Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut conduire à une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales dues à Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

La co-administration d'ésoméprazole et d'atazanavir est déconseillée (voir rubrique 4.5). Si l'association d'atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; ne pas dépasser une dose de 20 mg d'ésoméprazole.

L'ésoméprazole, comme tous les inhibiteurs de la sécrétion acide, peut réduire l'absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison de l'hypo- ou de l'achlorhydrie. Ceci doit être pris en considération chez les patients présentant de faibles réserves corporelles ou des facteurs de risque de réduction de l'absorption de la vitamine B12 en cas de traitement à long terme.

L'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par l'ésoméprazole, le risque d'interactions avec les médicaments métabolisés via le CYP2C19 doit être pris en considération. Une interaction a été observée entre le clopidogrel et l'oméprazole (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. A titre de précaution, l'utilisation concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.

Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) comme l'ésoméprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas, pendant un an. Des manifestations sévères d'hypomagnésémie comme fatigue, tétanie, délire, convulsions, vertiges et arythmie ventriculaire peuvent survenir mais elles peuvent commencer insidieusement et être négligées. Chez la plupart des patients affectés, l'hypomagnésémie est améliorée après administration de magnésium et arrêt de l'IPP.

Pour les patients qui doivent prendre un traitement prolongé ou qui prennent des IPP et de la digoxine ou d'autres médicaments susceptibles de provoquer une hypomagnésémie (par ex. diurétiques), les professionnels de la santé doivent envisager de mesurer le taux de magnésium avant de commencer un traitement par un IPP, puis de façon périodique pendant ce traitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier administrés à de fortes doses et sur des longues périodes (> 1 an), peuvent augmenter légèrement le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, surtout chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs de risque reconnus. Les études observationnelles semblent indiquer que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut en partie être due à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être soignés conformément aux recommandations cliniques actuelles et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter l'ésoméprazole. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par l'ésoméprazole doit être interrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

La suppression de l'acidité gastrique pendant le traitement par l'ésoméprazole et les autres IPP peut réduire ou augmenter l'absorption des médicaments dont l'absorption dépend du pH gastrique. Comme avec tous les autres médicaments qui réduisent l'acidité intragastrique, l'absorption de médicaments comme le kétoconazole, l'itraconazole et l'erlotinib peut être réduite tandis que l'absorption de la digoxine peut être augmentée pendant le traitement par l'ésoméprazole. Un traitement concomitant par l'oméprazole (20 mg par jour) et la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu'à 30 % chez deux des dix sujets). Une toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant, des précautions doivent être prises quand l'ésoméprazole est administré à doses élevées chez des patients âgés. Le monitorage du taux thérapeutique de digoxine doit alors être renforcé.

On a rapporté une interaction de l'oméprazole avec certains inhibiteurs des protéases. L'importance clinique et les mécanismes sous-jacents de ces interactions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastrique pendant un traitement par l'oméprazole peut modifier l'absorption des inhibiteurs des protéases. D'autres mécanismes d'interaction peuvent exister via l'inhibition du CYP2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, on a rapporté une diminution des taux sériques lors d'administration avec l'oméprazole et une administration concomitante est déconseillée. La co-administration d'oméprazole (40 mg une fois par jour) et d'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg à des volontaires sains s'est traduite par une réduction substantielle de l'exposition à l'atazanavir (environ 75 % de diminution de l'ASC, de la Cmax et de la Cmin). Une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'impact de l'oméprazole sur l'exposition à l'atazanavir. La co-administration d'oméprazole (20 mg une fois par jour) et d'atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg à des volontaires sains s'est traduite par une réduction d'environ 30 % de l'exposition à l'atazanavir par rapport à l'exposition observée avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour sans oméprazole 20 mg une fois par jour. La co-administration d'oméprazole (40 mg une fois par jour) a réduit les valeurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la Cmin du nelfinavir de 36 à 39 % et les valeurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la Cmin du métabolite pharmacologiquement actif M8 de 75 à 92 %. Pour le saquinavir (avec administration concomitante de ritonavir), on a rapporté une augmentation du taux sérique (80 à 100 %) lors de traitement concomitant avec l'oméprazole (40 mg une fois par jour). Le traitement par oméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas eu d'effet sur l'exposition au darunavir (avec administration concomitante de ritonavir) et à l'amprénavir (avec administration concomitante de ritonavir). Le traitement par ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas eu d'effet sur l'exposition à l'amprénavir (avec et sans administration concomitante de ritonavir). Le traitement par oméprazole 40 mg une fois par jour n'a pas eu d'effet sur l'exposition au lopinavir (avec administration concomitante de ritonavir). En raison des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques similaires de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, l'administration concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir est déconseillée et l'administration concomitante d'ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, la principale enzyme responsable de la métabolisation de l'ésoméprazole. De ce fait, quand l'ésoméprazole est associé à des médicaments métabolisés par le CYP2C19, comme le diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phénytoïne etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. L'administration concomitante par voie orale de 30 mg d'ésoméprazole s'est traduite par une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, un substrat du CYP2C19. L'administration concomitante par voie orale de 40 mg d'ésoméprazole et de phénytoïne s'est traduite par une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques minimales de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par l'ésoméprazole. L'oméprazole (40 mg une fois par jour) a augmenté la Cmax et l'ASC du voriconazole (un substrat du CYP2C19) de respectivement 15 et 41 %.

L'administration concomitante par voie orale de 40 mg d'ésoméprazole à des patients traités par la warfarine dans un essai clinique a montré que les temps de coagulation restaient dans une plage acceptable. Cependant, la pharmacovigilance de l'ésoméprazole par voie orale a révélé quelques cas isolés d'augmentation cliniquement significative de l'INR lors de traitement concomitant. Une surveillance est recommandée lors de l'instauration et de l'arrêt d'un traitement concomitant par l'ésoméprazole pendant un traitement par la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

L'oméprazole ainsi que l'ésoméprazole agissent comme des inhibiteurs du CYP2C19. L'oméprazole, administré à des doses de 40 mg à des sujets sains au cours d'une étude croisée, a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de respectivement 18 et 26 % et celles de l'un de ses métabolites actifs de respectivement 29 et 69 %.

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante par voie orale de 40 mg d'ésoméprazole et de cisapride s'est traduite par une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et par une prolongation de 31 % de la demi-vie d'élimination (t1/2) mais sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'intervalle QTc observée après administration de cisapride seul, n'était plus marquée quand le cisapride a été administré en association avec l'ésoméprazole.

On a montré que l'ésoméprazole n'avait pas d'effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée avec le protocole comportant des doses intraveineuses élevées (80 mg + 8 mg/h). Les effets de l'ésoméprazole sur les médicaments métabolisés par le CYP2C19 pourraient être plus prononcés avec ce protocole et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite concernant les effets indésirables pendant la phase de 3 jours de traitement par voie intraveineuse.

Les résultats des études menées chez des sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose de charge de 300 mg/dose d'entretien de 75 mg par jour) et l'ésoméprazole (40 mg per os par jour) se traduisant par une réduction moyenne de 40 % de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel et par une réduction moyenne de 14 % de l'inhibition maximum (induite par l'ADP) de l'agrégation plaquettaire.

Quand le clopidogrel était administré avec une association à dose fixe d'ésoméprazole 20 mg + ASA 81 mg par rapport au clopidogrel seul dans une étude menée chez des sujets sains, on a observé une diminution de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel de presque 40 %. Cependant, les niveaux maximums d'inhibition (induite par l'ADP) de l'agrégation plaquettaire chez ces sujets étaient les mêmes dans les groupes clopidogrel et clopidogrel + association (ésoméprazole + ASA).

Des données contradictoires sur les implications cliniques d'une interaction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées lors d'études observationnelles et d'études cliniques. A titre de précaution, l'utilisation concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.

On a rapporté que l'administration concomitante d'ésoméprazole augmentait les concentrations sériques de tacrolimus.

Lors d'administration concomitante avec des IPP, on a rapporté que les concentrations du méthotrexate augmentaient chez certains patients. En cas d'administration de doses élevées de méthotrexate, une interruption temporaire de l'ésoméprazole peut devoir être envisagée.

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L'administration concomitante par voie orale d'ésoméprazole et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, s'est traduite par un doublement de l'exposition (ASC) à l'ésoméprazole.

L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peut se traduire par plus qu'un doublement de l'exposition à l'ésoméprazole. Le voriconazole, un inhibiteur du CYP2C19 et du CYP3A4 augmentait l'ASC de l'oméprazole de 280 %. Un ajustement de la dose d'ésoméprazole n'est généralement pas nécessaire dans chacune de ces situations. Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et si un traitement à long terme est indiqué.

Les médicaments connus pour induire le CYP2C19, le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution des concentrations sériques d'ésoméprazole suite à l'augmentation de sa métabolisation.

Les données disponibles sur l'exposition à l'ésoméprazole pendant la grossesse sont limitées. Les études animales menées avec l'ésoméprazole n'indiquent pas d'effet nocif direct ou indirect sur le développement embryonnaire/fœtal. Les études animales menées avec le mélange racémique n'indiquent pas d'effet nocif direct ou indirect sur la gestation, la mise-bas ou le développement postnatal. Des précautions doivent être prises lors de prescription d'ésoméprazole à des femmes enceintes.

On ignore si l'ésoméprazole est excrété dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée chez des femmes qui allaitent. L'ésoméprazole ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.

Il n'existe pas de données sur les effets de l'ésoméprazole sur la fertilité humaine. La fertilité n'a pas été affectée après un traitement par l'oméprazole par voie parentérale dans les études animales (voir rubrique 5.3).

Les effets indésirables suivants ont été identifiés ou suspectés au cours des essais cliniques de l’ésoméprazole administré par voie orale ou intraveineuse et depuis sa mise sur le marché lors d’administration par voie orale. Les effets sont classés en fonction de leur fréquence (très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organes MedDRA	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique			leucopénie, thrombocytopénie	agranulocytose, pancytopénie
Affections du système immunitaire			réactions d'hypersensibilité, par ex. fièvre, angio-œdème et réaction/choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		œdème périphérique	hyponatrémie		hypomagnésémie (voir rubrique 4.4) ; une hypomagnésémie sévère peut être corrélée avec une hypocalcémie. Une hypomagnésémie peut aussi être associée avec une hypokaliémie.
Affections psychiatriques		insomnie	agitation, confusion, dépression	agressivité, hallucinations
Affections du système nerveux	céphalée	vertiges, paresthésie, somnolence	troubles du goût
Affections oculaires		vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe		vertige
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			bronchospasme
Affections gastro-intestinales	douleur abdominale, constipation, diarrhées, flatulences, nausées/vomissements, polypes des glandes fundiques (bénins)	sécheresse de la bouche	stomatite, candidose gastro-intestinale		colite microscopique
Affections hépatobiliaires		augmentation des enzymes hépatiques	hépatite avec ou sans ictère	insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients présentant une affection hépatique préexistante
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	réactions au site d'administration*	dermatite, prurit, rash, urticaire	alopécie, photosensibilisation	érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET)	Lupus érythémateux cutané subaigu (voir rubrique 4.4)
Affections musculo-squelettiques et systémiques		fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale (voir rubrique 4.4)	arthralgie, myalgie	faiblesse musculaire.
Affections du rein et des voies urinaires				néphrite interstitielle ; chez certains patients une insuffisance rénale a été rapportée simultanément
Affections des organes de reproduction et du sein				gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration			malaise, hyperhidrose

*Les réactions au site d'administration ont été principalement observées lors d'une étude comportant l'exposition à des doses élevées pendant 3 jours (72 heures). Voir rubrique 5.3.

Une altération visuelle irréversible a été rapportée dans quelques cas isolés de patients gravement malades ayant reçu de l'oméprazole (le racémique) en injection intraveineuse, en particulier à doses élevées, mais sans qu'une relation de causalité ait pu être établie.

Une étude randomisée, menée en ouvert, internationale, a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d'administrations intraveineuses répétées d'ésoméprazole, une fois par jour pendant 4 jours, chez des patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans (voir rubrique 5.2). Au total, 57 patients (8 enfants du groupe 1 à 5 ans) ont été inclus pour l'évaluation de la sécurité. Les résultats de sécurité sont cohérents avec le profil de sécurité connu de l'ésoméprazole et aucun nouveau signal d'alerte relatif à la sécurité n'a été identifié.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

On ne dispose à ce jour que d'une expérience très limitée en matière de surdosage délibéré. Les symptômes décrits en relation avec une dose orale de 280 mg étaient des symptômes gastro-intestinaux et de la faiblesse. Les doses orales uniques de 80 mg d'ésoméprazole et des doses intraveineuses de 308 mg d'ésoméprazole sur 24 heures n'avaient pas de conséquences. On ne connaît aucun antidote spécifique.

L'ésoméprazole est largement lié aux protéines plasmatiques et n'est donc pas facilement dialysable. Comme dans tous les cas de surdosage, un traitement symptomatique et des mesures générales de soutien doivent être instaurés.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et réduit la sécrétion d'acide gastrique via un mécanisme d'action ciblé spécifique. C'est un inhibiteur spécifique de la pompe acide des cellules pariétales. Les isomères R et S de l'oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible, il est concentré et transformé en sa forme active dans l'environnement fortement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H+/K+ ATPase, la pompe acide, inhibant ainsi la sécrétion acide basale et stimulée.

Après 5 jours d'administration orale de 20 mg et de 40 mg d'ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu pendant une durée moyenne respective de 13 heures et de 17 heures sur 24, chez des patients RGO symptomatiques. L'effet est similaire, que l'ésoméprazole soit administré par voie orale ou par voie intraveineuse.

En utilisant l'ASC comme paramètre de substitution pour la concentration plasmatique, on a observé une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'exposition après administration orale d'ésoméprazole.

Pendant l'administration intraveineuse de 80 mg d'ésoméprazole en perfusion en bolus sur 30 minutes suivie d'une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h pendant 23,5 heures, un pH intragastrique supérieur à 4 et un pH supérieur à 6 étaient maintenus respectivement pendant une durée moyenne de 21 heures et de 11 à 13 heures sur 24 chez des sujets sains.

La guérison de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg survient chez environ 78 % des patients après 4 semaines et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement oral.

Dans une étude clinique randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, les patients présentant un ulcère peptique hémorragique, confirmé par endoscopie, caractérisé comme étant de type Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb (respectivement 9 %, 43 %, 38 % et 10 %) ont été randomisés pour recevoir une solution pour perfusion d'ésoméprazole (n=375) ou un placebo (n=389). Après hémostase endoscopique, les patients ont reçu 80 mg d'ésoméprazole en perfusion intraveineuse sur 30 minutes suivie par une perfusion continue de 8 mg/h ou un placebo pendant 72 heures. Après la phase initiale de 72 heures, tous les patients ont reçu en ouvert 40 mg d'ésoméprazole par voie orale pendant 27 jours pour induire une suppression acide. Le taux de récidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupe traité par ésoméprazole contre 10,3 % dans le groupe placebo. 30 jours après le traitement, le taux de récidive hémorragique dans le groupe traité par ésoméprazole était de 7,7 % vs 13,6 % dans le groupe placebo.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l'acidité gastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

On a observé une augmentation du nombre de cellules ECL, potentiellement liée à l'augmentation du taux sérique de gastrine, chez les enfants et les adultes pendant un traitement à long terme par l'ésoméprazole. Ces observations sont considérées comme dépourvues de signification clinique.

Lors de traitement oral à long terme par des médicaments antisécrétoires, on a rapporté une légère augmentation de la fréquence de développement de kystes glandulaires gastriques. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'une inhibition prononcée de la sécrétion acide ; elles sont bénignes et semblent être réversibles.

La réduction de l'acidité gastrique, indépendamment de la cause, notamment des inhibiteurs de la pompe à protons, induit une augmentation des numérations gastriques de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales dues à Salmonella et Campylobacter et, potentiellement chez les patients hospitalisés, des infections dues à Clostridium difficile.

Une étude contrôlée par placebo (98 patients âgés de 1 à 11 mois) a évalué l'efficacité et la sécurité chez des patients présentant des signes et des symptômes de RGO. L'ésoméprazole à la posologie de 1 mg/kg une fois par jour a été administré par voie orale pendant 2 semaines (phase en ouvert) et 80 patients ont été inclus pour une phase supplémentaire de 4 semaines (double insu, phase de sevrage du traitement). On n'a pas observé de différence significative entre l'ésoméprazole et le placebo pour le critère d'évaluation principal, le délai avant l'arrêt en raison de l'aggravation des symptômes.

Une étude contrôlée par placebo (52 patients âgés de < 1 mois) a évalué l'efficacité et la sécurité chez des patients présentant des symptômes de RGO. L'ésoméprazole 0,5 mg/kg une fois par jour a été administré pendant un minimum de 10 jours. On n'a pas observé de différence significative entre l'ésoméprazole et le placebo pour le critère d'évaluation principal, les modifications par rapport à la valeur initiale du nombre d'épisodes de symptômes de RGO.

Les résultats des études pédiatriques montrent en outre que l'ésoméprazole aux posologies de 0,5 mg/kg et 1,0 mg/kg chez respectivement des nourrissons âgés de < 1 mois et des nourrissons âgés de 1 à 11 mois réduit le pourcentage moyen du temps pendant lequel le pH intra-œsophagien est < 4.

Le profil de sécurité s'avère être similaire à celui observé chez les adultes.

Dans une étude menée chez des patients pédiatriques avec RGO (âgés de <1 à 17 ans) recevant un traitement à long terme par un IPP, 61 % des enfants ont développé des degrés mineurs d'hyperplasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sans développement de gastrite atrophique ou de tumeur carcinoïde.

Le volume apparent de distribution à l'équilibre chez les sujets sains est d'environ 0,22 l/kg de poids corporel. L'ésoméprazole est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

L'ésoméprazole est complètement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de la métabolisation de l'ésoméprazole est dépendante du CYP2C19 polymorphe, responsable de la formation des métabolites hydroxy- et desméthyl- de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation du sulfone ésoméprazole, le principal métabolite dans le plasma.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus dotés d'une enzyme CYP2C19 fonctionnelle, les métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après des administrations répétées. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 1,3 heure après une administration quotidienne répétée. L'exposition totale (ASC) augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et donne une relation dose-ASC non linéaire après administrations répétées. Cette dépendance au temps et à la dose est due à une diminution de la métabolisation de premier passage et de la clairance systémique, probablement causée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.

L'ésoméprazole est complètement éliminé du plasma entre les doses sans aucune tendance à l'accumulation en cas d'administration une fois par jour.

Après des doses répétées de 40 mg administrées par des injections intraveineuses, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales est d'environ 13,6 µmol/l. La moyenne des concentrations plasmatiques maximales après les doses orales correspondantes est d'environ 4,6 µmol/l. Une augmentation plus faible (d'environ 30 %) peut être observée pour l'exposition totale après administration intraveineuse par rapport à l'administration orale. On observe une augmentation dose-linéaire de l'exposition totale après administration intraveineuse d'ésoméprazole en perfusion sur 30 minutes (40 mg, 80 mg ou 120 mg) suivie par une perfusion continue (4 mg/h ou 8 mg/h) pendant 23,5 heures.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion d'acide gastrique. Presque 80 % de la dose orale d'ésoméprazole est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine, le reste l'étant dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population ne possède pas d'enzyme CYP2C19 fonctionnelle et sont appelés des métaboliseurs lents. Chez ces individus, la métabolisation de l'ésoméprazole est probablement principalement catalysée par le CYP3A4. Après des administrations orales quotidiennes répétées de 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition moyenne totale était environ 100 % supérieure chez les métaboliseurs lents que chez les sujets avec enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d'environ 60 %. Des différences similaires avaient été observées pour les administrations intraveineuses d'ésoméprazole. Ces résultats n'ont aucune implication sur la posologie de l'ésoméprazole.

La métabolisation de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifiée chez les sujets âgés (de 71 à 80 ans).

Après une dose orale unique de 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition moyenne totale est d'environ 30 % supérieure chez les femmes que chez les hommes. Aucune différence liée au sexe n'est observée après des administrations quotidiennes uniques répétées. Des différences similaires avaient été observées pour les administrations intraveineuses d'ésoméprazole. Ces résultats n'ont aucune implication sur la posologie de l'ésoméprazole.

La métabolisation de l'ésoméprazole chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée peut être altérée. La vitesse de métabolisation est diminuée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère ce qui se traduit par un doublement de l'exposition totale à l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximum de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients avec RGO présentant une dysfonction sévère. Pour les patients présentant des ulcères hémorragiques et une insuffisance hépatique sévère, après une dose initiale en bolus de 80 mg d'ésoméprazole, une perfusion intraveineuse continue de maximum 4 mg/h pendant 71,5 heures peut être suffisante. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l'accumulation en une seule prise par jour.

Aucune étude n'a été menée chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Comme le rein est responsable de l'excrétion des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de celle de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas supposé être modifié chez les patients présentant une fonction rénale altérée.

Dans une étude randomisée, menée en ouvert, internationale, de doses répétées, l'ésoméprazole a été administré une fois par jour, en injections sur 3 minutes, pendant 4 jours. L'étude a inclus au total 59 patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans parmi lesquels 50 patients (7 enfants du groupe 1 à 5 ans) ont fait l'objet d'une évaluation de la pharmacocinétique de l'ésoméprazole.

Le tableau ci-dessous décrit l'exposition systémique à l'ésoméprazole après une administration intraveineuse sur 3 minutes chez les patients pédiatriques et les sujets adultes sains. Les valeurs dans le tableau sont des moyennes géométriques (plage). La dose de 20 mg pour les adultes était administrée en perfusion sur 30 minutes. La Céqmax était mesurée 5 minutes après l'administration dans tous les groupes pédiatriques et 7 minutes après l'administration chez les adultes du groupe 40 mg, et après arrêt de la perfusion chez les adultes du groupe 20 mg.

Groupe d'âge	Groupe de dose	ASC (µmol*h/l)	C_éqmax (µmol/l)
0-1 mois*	0,5 mg/kg (n=6)	7,5 (4,5-20,5)	3,7 (2,7-5,8)
1-11 mois*	1,0 mg/kg (n=6)	10,5 (4,5-22,2)	8,7 (4,5-14,0)
1-5 ans	10 mg (n=7)	7,9 (2,9-16,6)	9,4 (4,4-17,2)
6-11 ans	10 mg (n=8)	6,9 (3,5-10,9)	5,6 (3,1-13,2)
6-11 ans	20 mg (n=8) 20 mg (n=6)**	14,4 (7,2-42,3) 10,1 (7,2-13,7)	8,8 (3,4-29,4) 8,1 (3,4-29,4)
12-17 ans	20 mg (n=6)	8,1 (4,7-15,9)	7,1 (4,8-9,0)
12-17 ans	40 mg (n=8)	17,6 (13,1-19,8)	10,5 (7,8-14,2)
Adultes	20 mg (n=22)	5,1 (1,5-11,8)	3,9 (1,5-6,7)
Adultes	40 mg (n=41)	12,6 (4,8-21,7)	8,5 (5,4-17,9)

* Un patient du groupe 0 à 1 mois était défini comme un patient dont l'âge corrigé était ≥ 32 semaines complètes et < 44 semaines complètes, pour lequel l'âge corrigé était la somme de l'âge gestationnel et de l'âge après la naissance exprimée en semaines complètes. Un patient du groupe 1 à 11 mois avait un âge corrigé de ≥ 44 semaines complètes.

** Deux patients ont été exclus, l'un était le plus probablement un métaboliseur lent pour le CYP2C19 et l'autre prenait un traitement concomitant comportant un inhibiteur du CYP3A4.

Les prédictions basées sur des modèles indiquaient que la Céqmax après administration intraveineuse d'ésoméprazole en perfusion sur 10, 20 et 30 minutes serait réduite en moyenne respectivement de 37 à 49 %, 54 à 66 % et 61 à 72 %, dans tous les groupes d'âge et de dose, par rapport aux valeurs obtenues quand la dose est administrée en injection sur 3 minutes.

Les effets potentiels de l'ésoméprazole sur la fertilité et les performances reproductrices ont été évalués dans des études avec l'oméprazole. L'oméprazole, à des doses orales pouvant atteindre 138 mg/kg/jour chez le rat (environ 9 fois la dose maximale de l'oméprazole chez l'humain sur la base de la surface corporelle) n'a montré aucun effet sur les performances reproductrices des animaux reproducteurs.

Les études de carcinogénicité orale menées chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastrique et des carcinoïdes. Ces effets gastriques sont le résultat d'une hypergastrinémie prolongée et prononcée, secondaire à la réduction de la production d'acide gastrique ; ils sont observés après un traitement à long terme chez le rat par des inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique. Dans le programme préclinique portant sur la formulation intraveineuse de l’ésoméprazole, il n’a pas été mis en évidence d’irritation vasculaire, mais une légère réaction inflammatoire des tissus au niveau du site d’injection après injection sous-cutanée (périveineuse) a été observée. Voir rubrique 4.8.

La stabilité physico-chimique a été démontrée pour 12 heures à 25 °C. Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

Flacon tubulaire en verre Flint de type 1 de 5 mL, avec bouchon rainuré gris foncé en élastomère bromobutyle de 20 mm pour lyophilisation et capsule amovible en aluminium jaune clair de 20 mm.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l'administration afin de vérifier l'absence de particules et de décoloration.

Lors de l'administration d'une dose de 20 mg, seule la moitié de la solution reconstituée doit être utilisée. Toute solution inutilisée doit être éliminée.

Une solution injectable (8 mg/mL) est préparée en ajoutant 5 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection IV dans le flacon d'ésoméprazole 40 mg.

La solution injectable reconstituée est limpide et incolore à très légèrement jaune.

Une solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu d'un flacon d'ésoméprazole 40 mg dans au plus 100 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection IV.

Une solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu de deux flacons d'ésoméprazole 40 mg dans au plus 100 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection IV.

La solution pour perfusion reconstituée est limpide et incolore à très légèrement jaune.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.