Résumé des Caractéristiques du Produit

Aciclovir................................................................................................................................ 250 mg

- Le traitement des infections à Herpès Simplex chez les patients immunodéprimés et la primo-infection génitale herpétique sévère ;

- La prophylaxie des infections à Herpès Simplex chez les patients immunodéprimés ;

- Le traitement du zona (Varicelle zoster virus) chez les patients immunocompétents chez qui les formes sévères de la pathologie peuvent être anticipées ;

- le traitement de la primo-infection et des infections récurrentes à Varicelle zoster chez les patients immunodéprimés.

- le traitement des infections à Herpès Simplex chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois.

- Infections à virus Varicelle Zona (VZV) : 10 mg/kg toutes les 8 heures, s’il ne présente pas d’insuffisance rénale (voir Insuffisance rénale).

- Infections à virus Herpès simplex (HSV) (sauf méningoencéphalite) : 5 mg/kg toutes les 8 heures, s’il ne présente pas d’insuffisance rénale (voir Insuffisance rénale).

Chez les patients obèses chez qui la dose administrée par voie intraveineuse est basée sur le poids corporel, de hautes valeurs de concentration plasmatique peuvent être obtenues (voir rubrique 5.2). Une diminution de doses doit être considérée chez le patient obèse notamment s’il présente une insuffisance rénale ou s’il s’agit d’une personne âgée.

Chez l’enfant de plus de 3 mois à 12 ans, il est nécessaire de calculer la posologie en fonction de la surface corporelle :

- Infection à HSV (sauf méningoencéphalite) ou Varicelle Zona : 250 mg/m² toutes les 8 heures (soit environ 10 mg/kg toutes les 8 heures), s’il ne présente pas d’insuffisance rénale.

- Méningoencéphalite à HSV ou infection à VZV sévère chez l'enfant immunodéprimé : 500 mg/m² toutes les 8 heures (soit environ 20 mg/kg toutes les 8 heures) s’il ne présente pas d’insuffisance rénale (voir Insuffisance rénale).

Chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois, il est nécessaire de calculer la posologie en fonction du poids corporel :

- Traitement de l’herpès néonatal ou suspecté : 20 mg/kg toutes les 8 heures pendant 21 jours en cas de formes disséminées ou d’atteinte du système nerveux central ou pendant 14 jours en cas de formes limitées à la peau et aux muqueuses.

Les nourrissons ou les enfants présentant une insuffisance rénale nécessitent un réajustement approprié de la dose en fonction de l’intensité de l’atteinte rénale (voir Insuffisance rénale).

L’éventualité de la présence d’une insuffisance rénale chez la personne âgée doit être considérée et le dosage doit être ajusté en conséquence (voir Insuffisance rénale).

Un apport hydrique suffisant doit être assuré pendant l’administration de l’aciclovir.

Il convient d’être prudent lors de l’injection d’aciclovir chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Un apport hydrique suffisant doit être assuré pendant l’administration de l’aciclovir. L’intervalle entre deux administrations et la posologie seront adaptés selon la clairance de la créatinine, exprimée en ml/min pour les adultes et les adolescents et exprimée en ml/min/1,73 min² pour les nourrissons et les enfants de moins de 13 ans.

Chaque dose sera injectée par voie intraveineuse (par pompe ou perfusion) en une heure minimum.

- de 5 à 10 jours, elle doit être adaptée suivant l'état du malade et de sa réponse au traitement,

- Pour le traitement de l’herpès néonatal, 21 jours en cas de formes disséminées ou d’atteinte du système nerveux central ou pendant 14 jours en cas de formes limitées à la peau et aux muqueuses

La durée de traitement préventif par aciclovir est déterminée par la durée de la période de risque.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Les doses seront injectées par perfusion pendant une heure pour éviter la précipitation de l’aciclovir dans le rein. Une injection rapide ou en bolus doivent être évitée

L’utilisation de médicaments néphrotoxiques augmente le risque d’insuffisance rénale. L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Aciclovir est essentiellement éliminé par la clairance rénale, une réduction de la dose est donc requise chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Chez le sujet âgé, la clairance corporelle totale de l’aciclovir diminue parallèlement à la clairance de la créatinine. Il convient de porter une attention particulière à la diminution de la dose chez les patients âgés présentant une clairance de la créatinine altérée.

Il est recommandé de surveiller l’état d’hydratation et la clairance de la créatinine avant l’administration de fortes doses d’aciclovir, spécifiquement chez le sujet âgé qui a une fonction rénale réduite malgré une concentration sérique de la créatinine normale.

Le patient âgé et le patient avec une insuffisance rénale représentent tous deux une population à haut risque de développement d’effets indésirables neurologiques. La manifestation de ces effets doit être étroitement surveillée. Dans les cas rapportés, les effets sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Chez les patients recevant de fortes doses d’aciclovir, une attention particulière est requise en ce qui concerne ses fonctions rénales notamment en cas de déshydratation ou d’insuffisance rénale.

La solution d’aciclovir reconstituée a un pH de 11. Elle ne doit pas être administrée par voie orale

L’administration prolongée ou répétée d’aciclovir chez un sujet immunodéprimé sévère peut entraîner une sélection des souches virales ayant une sensibilité réduite ce qui peut induire une absence de réponse en cas de poursuite du traitement.

Aciclovir est essentiellement éliminé de manière inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire rénale. L'utilisation conjointe de médicaments ayant un mécanisme compétitif d’élimination est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de l’aciclovir. Le probénécide et la cimétidine augmentent l’AUC de l’aciclovir par ce mécanisme et réduisent la clairance rénale de l’aciclovir. Du fait du large index thérapeutique de l’aciclovir, aucun réajustement de la dose n’est requis.

Chez les patients recevant de l’aciclovir en IV, la prudence est requise pendant l’administration simultanée de médicaments entrant en compétition avec l’aciclovir lors de son élimination du fait de l’augmentation possible de la concentration plasmatique d’un ou des médicaments et de leurs métabolites.

En raison des risques de toxicité du lithium, les concentrations sériques de lithium doivent être étroitement surveillées lors de l’administration de lithium en association avec de fortes doses d’aciclovir. Une surveillance de la fonction rénale est requise en cas d’administration intraveineuse d’aciclovir en association avec des médicaments susceptibles d’affecter les fonctions rénales (ciclosporine, tacrolimus)

Une étude expérimentale sur 5 hommes indique que le traitement concomitant avec l’aciclovir augmente l’AUC de la théophylline totalement administrée d’environ 50%. Il est recommandé de mesurer la concentration plasmatique pendant un traitement concomitant avec aciclovir.

L’utilisation de l’aciclovir durant la grossesse doit être considérée uniquement si le rapport bénéfice risque est favorable.

Un registre de données de grossesse post-commercialisation de l’aciclovir a décrit les résultats de grossesse chez des femmes exposées aux différentes formulations d’aciclovir. Les observations du registre n’ont pas montré d’augmentation du nombre d’anomalies congénitales parmi les sujets exposés à l’aciclovir comparé à la population générale. Les anomalies congénitales ne montrent aucun caractère unique ou de tendance évidente suggérant une cause commune.

Les études effectuées chez l'animal n’indiquent pas d’effets toxiques directs ou indirects sur la reproductivité.

Administré à une dose de 200 mg par voie orale, 5 fois par jour, l’aciclovir est détecté dans le lait maternel humain à des concentrations 0,6 à 4,1 fois le niveau de concentration plasmatique. Ce niveau pourrait potentiellement exposer le fœtus à une dose d’aciclovir allant jusqu’à 0,3 mg/kg/jour. Il est conseillé d’être prudent lors de l’administration d’aciclovir chez une femme allaitante.

Il n’y a aucune donnée sur l’effet de l’aciclovir sur la fertilité de la femme humaine.

Dans une étude de 20 patients avec une numération spermatique normale, l’aciclovir administré par voie orale à des doses maximales de 1 g/j sur une période maximal de 6 mois n'a apparemment révélé aucun effet clinique significatif sur la numération, la motilité et la morphologie spermatique.

Aucune étude n’a été menée sur l’effet de l’aciclovir sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les effets indésirables rapportés sont listés dans le tableau suivant par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Pour certains effets, les données appropriées d’incidence ne sont pas disponibles. De plus, l’incidence des effets est variable selon l’indication.

Très rare : céphalée, vertige, agitation, confusion, tremblement, ataxie, dysarthrie, hallucinations, symptômes psychotiques, convulsions, somnolence, encéphalopathie, coma.

Ces événements sont généralement réversibles et habituellement rapportés chez les patients présentant une insuffisance rénale ou d’autres facteurs prédisposant (voir la rubrique 4.4).

L’augmentation rapide du niveau d’urémie et de créatininémie est liée aux concentrations plasmatiques maximales et à l’état d’hydratation du patient. Pour éviter cet effet, le médicament ne doit être administré en injection bolus IV mais par perfusion pendant une heure.

Très rare : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, douleur rénale

Un apport hydrique suffisant doit être assuré. L’insuffisance rénale répond rapidement à la réhydratation du patient et /ou à la réduction du dosage ou le retrait du médicament. Dans des cas exceptionnels, une évolution vers une insuffisance rénale aiguë peut cependant se produire.

La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale ou une cristallurie.

Des réactions inflammatoires locales graves induisant une détérioration de la peau peuvent survenir lorsque l’aciclovir a été injecté dans le tissu extracellulaire par inadvertance.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Les signes de surdosage sont : augmentation de la créatinine sérique, de l’azote uréique sanguin et de ce fait, insuffisance rénale. Des effets neurologiques tels que confusion, hallucinations, agitation, convulsions, et coma, ont été décrits en association avec le surdosage.

Les signes de toxicité doivent être étroitement observés. Une hémodialyse améliore significativement l’élimination de l’aciclovir dans le sang et peut être considéré comme un traitement symptomatique d’appoint des signes de surdosage.

L'aciclovir est un analogue nucléosidique synthétique d’une purine possédant une activité in vitro et in vivo inhibitrice spécifique sur les virus herpétiques humains, avec une activité in vitro sur les virus Herpès simplex (HSV) types 1 et 2, Varicellezona (VZV), Epstein Barr Virus (EBV) et Cytamegalovirus (CMV). En culture cellulaire, l’aciclovir a une meilleure activité antivirale contre HSV-1, suivi par HSV-2, VZV, EBV et CMV.

L'aciclovir après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate inhibe la synthèse de l'ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique.

Pour les virus HSV et VZV, il s'agit d'une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus.

La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di et triphosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaine d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.

Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec le métabolisme des cellules saines.

Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l'ADN polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.

L'étude clinique d'un grand nombre d'isolats de HSV et VZV issus de patients traités par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, (tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)) une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.

Chez l’adulte, les concentrations plasmatiques maximales moyennes à l’état d’équilibre (Css_max) après une perfusion d’une heure de 2.5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg étaient respectivement de 22.7 µmol (5,1 µg/ml), de 43,6 µmol (9,8 µg/ml) et de 92 µmol (20.7 µg/ml). Les concentrations minimales (Css_min) 7 heures après étaient respectivement de 2,2 µmol (0,5 µg/ml), de 3,1 µmol (0.7 µg/ml) et de 10,2 µmol (2,3 µg/ml). Chez les enfants d’un an et plus, des concentrations maximales similaires (Css_max) et concentrations minimales (Css_min) ont été observées quand une dose de 250 mg/m² est remplacée par 5 mg/kg et une dose de 500 mg/m² est remplacée par 10 mg/kg. Chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités avec des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion pendant 1 heure toutes les 8 heures le Css_max était de 61,2 µmol (13,8 µg/ml) et le Css_min de 10.1 µmol (2.3 µg/ml). Un groupe séparé de nouveau-nés traités avec 15 mg/kg toutes les 8 heures a montré une augmentation proportionnelle à la dose, avec une C_max de 83,5 µmol (18.8 µg/ml) et une C_minde 14,1 µmol (3.2 µg/ml).

Dans une étude clinique sur des patientes atteintes d’obésité morbide (n=7), il a été administré par voie intraveineuse une dose d’aciclovir calculée sur la base de leur poids corporel actuel. Les concentrations plasmatiques étaient deux fois supérieures à celles de patients de poids normal (n=5), ce qui est cohérent avec la différence de poids corporel existante entre les deux groupes.

Les taux dans le liquide céphalorachidien sont environ 50 % des concentrations plasmatiques. L'aciclovir est peu lié aux protéines plasmatiques (9 à 33 %).

Les interactions médicamenteuses impliquant le déplacement de site de liaisons ne sont pas anticipées.

Chez l’adulte, la demi-vie terminale de l’aciclovir dans le plasma après administration est d’environ 2,9 heures. La majorité de l’aciclovir est excrété par le rein sous forme inchangée.

La clairance rénale de l’aciclovir est substantiellement meilleure que la clairance de créatinine, indiquant que la sécrétion tubulaire, en plus de la filtration glomérulaire, contribue à l’élimination rénale du principe actif, La 9 carboxyméthoxyméthylguanine est le métabolite principal de l’aciclovir. Il correspond à 10 - 15% de la dose excrétée dans les urines.

Quand aciclovir est administré 1 heure après l’administration d’1g de probénécide, la demi-vie terminale et l’AUC sont étendues respectivement de 18% et 40 %. La demi-vie terminale chez ces patients est de 3,8 heures. Chez les personnes âgées, la clairance totale du corps diminue avec l’âge et est associée à une diminution de la clairance de la créatinine bien que la demi-vie terminale change peu.

Chez les patients avec une insuffisance rénale chronique, la demi-vie terminale moyenne est de 19,5 heures. La demi-vie moyenne de l’aciclovir pendant l’hémodialyse est de 5,7 heures. Le niveau plasmatique d’aciclovir diminue d’environ 60% pendant la dialyse.

Les résultats d’une large gamme de tests in vitro et in vivo de mutagenèse indique qu’il est peu probable que l’aciclovir pose des risques génétiques sur l’homme.

Les études à long terme sur le rat et la souris ne révèlent aucune activité cancérogène.

L’administration systémique de l’aciclovir dans des tests standards internationalement acceptés ne produit pas d’effets embryotoxique ou tératogène sur les lapins, les rats et les souris.

Dans des tests non-standards chez le rat, des anomalies fœtales ont été observées. La pertinence clinique de ces résultats est incertaine.

Des effets indésirables en grande partie réversibles sur la spermatogénèse liés à la toxicité générale chez les rats et les chiens ont été rapportés uniquement à des doses d’aciclovir largement supérieures aux doses thérapeutiques. Dans les études sur deux générations chez les souris, l’administration d’aciclovir (par voie orale) n’a pas révélé d’effet sur la fertilité.

Après reconstitution : la stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 12 heures à 15- 25°C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

250 mg de poudre en flacon (verre type I) de 10 mL avec bouchon en bromobutyl et capsule aluminium.

L’aciclovir doit être reconstitué selon le volume d'eau pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium isotonique (0,9%) mentionné ci-dessous, pour obtenir une solution contenant 25 mg/mL d’aciclovir :

Formulation	Volume de fluide pour la reconstitution
500 mg / flacon	20 mL
250 mg / flacon	10 mL

Le calcul de la dose détermine le nombre approprié de flacons et la dose à utiliser.

Pour reconstituer chaque flacon, ajouter le volume recommandé de liquide de perfusion et agiter doucement jusqu’à ce que la poudre soit complétement dissoute.

La solution une fois reconstituée peut être administrée en I.V., en perfusion lente ou avec une pompe à débit constant, en 1 heure minimum.

Il est possible de diluer la solution reconstituée dans un volume suffisant de liquide de perfusion afin d’obtenir une solution ne dépassant pas une concentration en aciclovir de 5 mg par mL.

Ajouter le volume suffisant de liquide de perfusion et bien agiter jusqu’à s’assurer de l’homogenéité du mélange.

Pour les nouveau-nés et les enfants, il convient de garder un volume de liquide pour perfusion minimale. Il est recommandé que la dilution soit effectuée sur la base de 4 mL de solution reconstituée (100 mg d’aciclovir) ajouté à 20 mL de liquide pour perfusion.

Pour les adultes, il est recommandé d’utiliser des poches de perfusion de 100 mL de volume même si la concentration en aciclovir est inférieure à 5 mg par mL. Une poche de perfusion de 100 Ll peut être utilisée pour des doses comprises entre 250 mg et 500 mg d’aciclovir (10 mL et 20 mL de solution reconstituée) mais une deuxième poche doit être utilisée pour des doses comprises entre 500 mg et 1000 mg.

La stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pour les liquides de perfusion suivants pendant 12 heures à 15-25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

La reconstitution et la dilution de l'aciclovir doivent avoir lieu juste avant l'injection. Les solutions reconstituées, partiellement utilisées lors d'une administration, ne doivent pas être réemployées lors des injections suivantes.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur. La solution reconstituée ou diluée ne doit pas être réfrigérée.

En cas d'apparition d'une turbidité visible ou d'une cristallisation, avant ou pendant la perfusion, la préparation ne doit pas être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Clairance de la Créatinine	Dose unitaire	Fréquence
25 50 ml/min	5 mg/kg pour les infections à HSV 10 mg/kg pour les infections à VZV et la méningoencéphalite herpétique	2 fois par 24 h
10 25 ml/min	5 mg/kg pour les infections à HSV 10 mg/kg pour les infections à VZV et la méningoencéphalite herpétique	1 fois par 24 h
0 (anurique) 10 ml/min	2,5 mg/kg pour les infections à HSV 5 mg/kg pour les infections à VZV et la méningoencéphalite herpétique	1 fois par 24 h. Le jour de l'hémodialyse, la dose doit être administrée après la dialyse

Clairance de la Créatinine	Dose unitaire	Fréquence
25 50 ml/min/1,73 min²	250 ou 500 mg/m² ou 20 mg/kg	2 fois par 24 h
10 25 ml/min/1,73 min²	250 ou 500 mg/m² ou 20 mg/kg	1 fois par 24 h
0 (anurique) 10 ml/min/1,73 min²	2,5 mg/kg pour les infections à HSV 5 mg/kg pour les infections à VZV et la méningoencéphalite herpétique 10 mg/kg pour la méningoencéphalite du nourrisson	1 fois par 24 h. Le jour de l'hémodialyse, la dose doit être administrée après la dialyse