Résumé des Caractéristiques du Produit

Chlorhydrate de lopéramide....................................................................................................... 2 mg

Le traitement ne dispense pas de mesures diététiques et d'une réhydratation si elle est nécessaire.

L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou par voie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de la diarrhée, de l'âge et des particularités du patient (maladies associées, ...).

· La posologie initiale est de 2 gélules (4 mg) chez l'adulte et d'une gélule (2 mg) chez l'enfant.

· Après chaque selle non moulée, une gélule supplémentaire (2 mg) sera administrée.

· Cette dose initiale doit être ajustée jusqu’à 1 à 2 selles solides par jour, ce qui est habituellement obtenu avec une dose d’entretien de 1 à 6 gélules (2 mg à 12 mg) par jour.

La posologie maximale lors de diarrhées aiguës et chroniques est de 8 gélules (16 mg) par 24 heures chez l’adulte. Chez l’enfant, la posologie maximale doit être liée au poids corporal (3 gélules/20 kg) sans dépasser 8 gélules par jour.

Bien qu'il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients insuffisants hépatiques, le lopéramide doit être utilisé avec précaution chez ces patients du fait de la réduction de l'effet de premier passage (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

· Le LOPERAMIDE RPG 2 mg, gélule ne convient pas aux enfants de moins de 6 ans.

· Le lopéramide de doit pas être utilisé comme traitement de première intention :

o dans les dysenteries aiguës avec présence de sang dans les selles et fièvre importante,

o chez les patients souffrant d'entérocolite bactérienne due à une bactérie invasive telle que Salmonella, Shigella ou Campylobacter,

o chez les patients souffrant de colite pseudomembraneuse liée à l’administration d’antibiotique à large spectre.

En règle générale, le lopéramide ne doit pas être utilisé lorsqu'une inhibition du péristaltisme doit être évitée en raison du risque possible de séquelles importantes incluant iléus, mégacôlon et syndrome colectasique. Son administration doit être immédiatement interrompue en cas d'apparition de constipation, de distension abdominale ou iléus.

Le traitement de la diarrhée est uniquement symptomatique. Un traitement spécifique doit si possible être instauré lorsqu’une étiologie sous-jacente peut être déterminée (ou si un tel traitement est indiqué).

· Le traitement de la diarrhée par le lopéramide étant symptomatique, un traitement étiologique devra être institué dans la mesure du possible.

· En cas de diarrhée, particulièrement chez les enfants, une perte hydroélectrolytique peut survenir. Il est important d'attirer l'attention sur une réhydratation appropriée avec apport d'électrolytes. Si une amélioration clinique de la diarrhée sévère n'est pas observée dans les 48 heures, il convient d'arrêter le traitement. Les patients devront être avertis dans ce cas, qu'ils doivent consulter leur médecin.

· Le lopéramide doit être conservé hors de la portée des enfants et ne peut pas être administré à des enfants de 2 à 6 ans sans prescription ou supervision médicale.

· Les patients ayant le virus du SIDA et traités pour une diarrhée par le lopéramide doivent arrêter le traitement dès les premiers signes de distension abdominale. Des cas isolés de constipation avec une augmentation du risque de colectasies ont été rapportés chez les patients atteints du virus du SIDA ayant une colite infectieuse bactérienne et virale traitée par le chlorhydrate de lopéramide.

· Bien qu'il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients insuffisants hépatiques, l’utilisation du lopéramide doit se faire avec précaution du fait de la diminution de l'effet de 1^er passage. En cas d'insuffisance hépatique, le traitement doit s'effectuer sous étroite surveillance médicale, en raison des signes de toxicité sur le système nerveux central.

· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

L'administration concomitante de lopéramide (dose unique de 4 mg) et l'itraconazole, un inhibiteur du cytochrome CYP3A4 et de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques du lopéramide. Dans cette même étude, l'inhibiteur du CYP2C8, le gemfibrozil, a augmenté approximativement de 2 fois la concentration du lopéramide. L'association de l'itraconazole et du gemfibrozil a entraîné une augmentation de 4 fois la concentration plasmatique maximale du lopéramide et de 13 fois l'exposition plasmatique totale. Ces augmentations ne sont pas liées à des effets sur le système nerveux central (SNC) qui ont été mesurés par des tests psychomoteurs (par ex. somnolence subjective et le test de substitution chiffre-symbole).

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) avec le kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, a augmenté de 5 fois la concentration plasmatique de lopéramide. Cette augmentation n’est pas liée à un renforcement des effets pharmacodynamiques tels que mesurés par pupillométrie.

L’administration concomitante avec la desmopressine orale a augmenté de 3 fois la concentration plasmatique de la desmopressine, probablement à cause du ralentissement de la motilité gastro-intestinale.

Les médicaments présentant des propriétés pharmacologiques comparables devraient renforcer l’effet du lopéramide tandis que les médicaments qui accélèrent le transit gastro-intestinal devraient atténuer son effet.

Bien que rien n’indique que le chlorhydrate de lopéramide ait des propriétés tératogènes ou embryotoxiques, il faut mettre en balance les avantages thérapeutiques avec les risques potentiels avant de prendre le lopéramide pendant la grossesse, surtout pendant le premier trimestre.

Des petites quantités de lopéramide peuvent se retrouver dans le lait maternel. C’est pourquoi le lopéramide est déconseillé pendant l’allaitement.

La sécurité du chlorhydrate de lopéramide a été évaluée auprès de 3 076 adultes et enfants à partir de 12 ans qui ont participé à 31 essais cliniques contrôlés et non contrôlés, lors desquels le chlorhydrate de lopéramide a été utilisé pour le traitement de la diarrhée. 26 essais portaient sur la diarrhée aiguë (N=2755) et 5 sur la diarrhée chronique (N=321).

Les effets indésirables les plus souvent signalés (avec une incidence ≥ 1%) dans des essais cliniques avec le chlorhydrate de lopéramide en cas de diarrhée aiguë étaient : constipation (2,7 %), flatulence (1,7 %), céphalées (1,2 %) et nausées (1,1 %). Dans des essais cliniques sur la diarrhée chronique, les effets indésirables les plus souvent signalés (avec une incidence ≥ 1 %) étaient : flatulence (2,8 %), constipation (2,2 %), nausée (1,2 %) et étourdissement (1,2 %).

Le tableau 1 montre les effets indésirables signalés lors de l’utilisation du chlorhydrate de lopéramide pendant les essais cliniques (en cas de diarrhée aiguë ou chronique ou pour les deux) ou pendant l’expérience acquise après la commercialisation.

Les catégories de fréquence utilisent la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); et très rare (< 1/10 000).

Classes de systèmes d’organes

Indication

Diarrhée aiguë (N=2755)

Diarrhée chronique (N=321)

Diarrhée aiguë + chronique et expérience après commercialisation

Affections du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité^a, réaction anaphylactique (y compris choc anaphylactique)^a, réaction anaphylactoïde^a

Rare

Affections du système nerveux

Céphalée

Étourdissement

Somnolence^a

Perte de conscience^a, stupeur^a, diminution du niveau de conscience^a, hypertonie^a, troubles de la coordination^a

Fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Affections oculaires

Myosis^a

Rare

Affections gastro-intestinales

Constipation, nausée, flatulence

Douleur abdominale, gêne abdominale, bouche sèche

Douleur épigastrique, vomissements

Dyspepsie

Iléus^a (y compris iléus paralytique), mégacôlon^a (y compris mégacôlontoxique^b), glossodynie^a,^c

Gonflement abdominal

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée

Éruption bulleuse^a (y compris syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell et érythème polymorphe), angiœdème, urticaire^a, démangeaisons^a

Peu fréquent

Rare

Affections du rein et des voies urinaires

Rétention urinaire^a

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Rare

^a L’inclusion de ce terme repose sur des expériences acquises après la commercialisation avec du chlorhydrate de lopéramide. Vu que le processus de détermination des effets indésirables signalés pendant l’expérience acquise après la commercialisation n’a révélé aucune différence entre les indications chroniques et aiguës ou entre les adultes et les enfants, la fréquence est estimée à partir de tous les essais cliniques combinés avec du chlorhydrate de lopéramide, y compris des essais menés chez des enfants ≤ 12 ans (N=3683).

Pour les effets indésirables pendant des essais cliniques où aucune fréquence n’est rapportée, le terme n’a pas été pris en compte ou considéré comme un effet secondaire pour cette indication. Les données dans le tableau B représentent les résultats de 3076 adultes et enfants âgés de ≥12 ans qui ont participé à 31 essais cliniques contrôlés et non contrôlés, lors desquels le chlorhydrate de lopéramide a été utilisé pour le traitement de la diarrhée. 26 essais portaient sur la diarrhée aiguë (N=2755) et 5 sur la diarrhée chronique (N=321).

Les catégories de fréquence présentées dans le tableau B utilisent la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; et très rare (< 1/10 000).

Tableau B : fréquence des effets indésirables rapportés lors de l’utilisation du chlorhydrate de lopéramide durant les essais cliniques, chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans.

Classes de systèmes d’organes	Indication
Classes de systèmes d’organes	Diarrhée aiguë (N=2755)	Diarrhée chronique (N=321)
Affections du système nerveux
Céphalée	Fréquent	Peu fréquent
Étourdissement	Peu fréquent	Fréquent
Affections gastro-intestinales
Constipation, nausée, flatulence	Fréquent	Fréquent
Douleur abdominale, gêne abdominale, bouche sèche	Peu fréquent	Peu fréquent
Douleur épigastrique, vomissements	Peu fréquent
Dyspepsie		Peu fréquent
Gonflement abdominal	Rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée	Peu fréquent

Le protocole pour déterminer les effets indésirables après la commercialisation du Chlorhydrate de lopéramide n’est pas différent entre les indications de diarrhée aigüe et chronique et entre les adultes et les enfants ; par conséquent, les effets indésirables listés en dessous représentent des indications combinées et des populations variées. Les effets indésirables identifiés après commercialisation du chlorhydrate de lopéramide sont listés au-dessous selon la classification MedDRA.

Affections du système immunitaire : Réaction d’hypersensibilité, réaction anaphylactique (y compris choc anaphylactique), réaction anaphylactoïde.

Affections du système nerveux : Somnolence, perte de conscience, stupeur, diminution du niveau de conscience, hypertonie, troubles de la coordination.

Affections gastro-intestinales : Iléus (y compris iléus paralytique), mégacôlon (y compris mégacôlon toxique), glossodynie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Éruption bulleuse (y compris syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell et érythème polymorphe), angiœdème, urticaire, démangeaisons.

La sécurité du chlorhydrate de lopéramide a été évaluée auprès de 607 patients âgés de 10 jours à 13 ans qui ont participé à 13 essais cliniques contrôlés ou non contrôlés lors desquels le chlorhydrate de lopéramide a été utilisé pour le traitement de la diarrhée aiguë. En général, le profil d’effets indésirables dans cette population de patients était comparable à celui qui a été constaté dans des essais cliniques avec du chlorhydrate de lopéramide chez des adultes et des enfants à partir de 12 ans.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

En cas de surdosage (y compris de surdosage lié à une insuffisance hépatique), une dépression du système nerveux central (stupeur, incoordination motrice, diminution de la vigilance, somnolence, myosis, hypertonie, dépression respiratoire), une rétention urinaire et un iléus peuvent être observés. Les enfants peuvent être plus sensibles aux effets sur le système nerveux central.

La naloxone peut être utilisée comme antidote. La durée d'action de la spécialité étant plus longue que celle de la naloxone (1 à 3 heures), il peut être nécessaire de renouveler l'administration de cette dernière. En conséquence, le patient doit être maintenu sous surveillance médicale pendant au moins 48 heures pour déceler toute dépression du système nerveux central.

· Activité anti-sécrétoire par augmentation du flux hydroélectrolytique de la lumière intestinale vers le pôle plasmatique de l'entérocyte et réduction du flux inverse.

· Ralentissement du transit colique avec augmentation des contractions segmentaires.

Le lopéramide est principalement métabolisé par le foie, et sa demi-vie d'élimination est de 10,8 heures avec des variations allant de 9 à 14 heures. Les études de distribution chez le rat montrent une forte affinité pour la paroi intestinale, le lopéramide se liant préférentiellement aux récepteurs de la couche musculaire longitudinale. Chez l'homme, le lopéramide est bien absorbé par l'intestin, mais il est pratiquement complètement métabolisé par le foie où il est conjugué et excrété par la bile. Du fait du très grand effet de premier passage hépatique, les concentrations plasmatiques en lopéramide restent extrêmement faibles. Son élimination se fait essentiellement dans les fèces

Les études de toxicité aiguë et chronique du lopéramide ne montrent aucune toxicité spécifique. Les résultats des études in vivo et in vitro montrent que le lopéramide n'est pas génotoxique. Dans les études de reproduction, de très fortes doses de lopéramide (40 mg/kg/jour - 240 fois la dose maximale chez l'homme) diminuent la fertilité et la survie fœtale, en relation avec une toxicité maternelle chez le rat.

Des doses plus faibles sont sans effet sur la santé maternelle ou fœtale et n'affectent pas le développement péri et postnatal.

· 34009 337 757 3 5 : 20 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-aluminium).

· 34009 338 611 2 4 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-aluminium).

· 34009 337 759 6 4 : 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-aluminium).