RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/05/2017
FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 200 mg, poudre pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acide folinique.................................................................................................................. 200,00 mg
Sous forme de folinate de calcium.
Pour un flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution injectable (IV).
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des cancers colorectaux en association avec le 5-fluorouracile.
4.2. Posologie et mode d'administration
Schéma thérapeutique le plus utilisé :
200 mg/m²/jour d’acide folinique en injection intraveineuse lente (10 minutes).
L’administration doit être faite avant celle du 5-fluorouracile.
300 mg/m²/jour de 5- fluorouracile en perfusion courte ou en bolus.
L’acide folinique et le 5- fluorouracile seront administrés 5 jours de suite toutes les 3 à 4 semaines.
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Diluer le contenu du flacon de 200 mg dans 10 ml d’eau pour préparations injectables. La solution obtenue est compatible avec des solutions isotoniques de glucose ou de chlorure de sodium.
· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12.
· En cas d’administration concomitante ou de co-prescritpion d’un antimitotique ou d’un cytotoxique : se référer à la rubrique 4.6.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Général
L’administration de folinate de calcium avec le 5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d’un clinicien expérimenté dans l’utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.
Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.
De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs, directs ou indirects, de la synthèse de l’ADN entraînent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne relève pas d’un traitement par acide folinique.
Chez les patients épileptiques traités par phénobaribital, la phénytoïne, et la primidone il existe un risque d’augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l’anti-épileptique.
Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l’anti-épileptique, est recommandé pendant l’administration de folinate de calcium et après l’arrêt du traitement (voir aussi rubrique 4.5).
Folinate de calcium/5-fluorouracile :
· L’acide folinique doit être administré avant le 5- fluorouracile.
· Administration par voie intraveineuse uniquement.
Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes.
Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.
Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quel que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes.
La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.
Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer et poursuivre le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.
Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.
Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5- fluorouracile/folinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l’acide folique (par exemple le méthotrexate), l’efficacité de l’antagoniste de l’acide folique peut être réduite ou complétement neutralisée.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
+ Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone :
Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.
Surveillance clinique, éventuellement des concentrations plasmatiques et adaptation, s’il y a lieu, de la posologie de l’antiépileptique pendant la supplémentation folique et après son arrêt.
Association à prendre en compte
+ 5 – Fluorouracile, tegafur, capécitabine
Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5-fluorouracile.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Plus largement, en cas de co-prescription avec un antimitotique ou un cytotoxique, ce médicament est contre indiqué en cas de grossesse.
Allaitement
Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n’a pas été évalué.
L'indication concerne une association avec du 5-fluorouracile, traitement qui est généralement contre-indiqué pendant l’allaitement ; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile. (Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du 5-fluorouracile). Plus largement, en cas d'administration concomitante d'un antimitotique ou d'un cytostatique ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Affections du système immunitaire
Très rare (<0,01%) : réactions allergiques incluant des réactions d’hypersensibilité (urticaire, œdème de Quincke et choc anaphylactoïde ou anaphylactique).
Affections psychiatriques
Rare (0,01-0,1%) : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.
Affections gastro-intestinales
Rare (0,01-0,1%) : affections gastro-intestinales après de fortes doses.
Affections du système nerveux
Rare (0,01-0,1%) : augmentation de la fréquence des crises chez les épileptiques (voir aussi rubrique 4.5).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent (0,1-1%) : de la fièvre a été observée après l’administration d’une solution injectable de folinate de calcium.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : Sécheresse de la peau, érythème.
Affections oculaires
Fréquence indéterminée : Conjonctivite, larmoiement.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée : Toxicité hématologique modérée.
Thérapie combinée avec le 5-fluoruracile
Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administration de 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induites par le 5-fluorouracile.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquence indéterminée : hyperammoniémie.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquents : insuffisance médullaire (y compris des cas de décès).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquents : mucite, y compris stomatite et chéilite.
Des décès sont survenus à la suite de mucites.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquents : érythrodysesthésie palmo-plantaire.
Schéma posologique mensuel :
Affections gastro-intestinales :
Très fréquents (> 10 %) : vomissements et nausées.
Pas d’augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile (par exemple, neurotoxicité).
Schéma posologique hebdomadaire :
Affections gastro-intestinales :
Très fréquents (> 10 %) : diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, voire au décès.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Il n’a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de folinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée.
Lorsqu’un surdosage de l’association 5-fluorouracile/folinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.
Des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l’effet chimiothérapeutique des antagonistes de l’acide folique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
L’acide folinique, dérivé de l’acide L-glutamique, est un mélange racémique de dérivés dextrogyre et lévogyre. Le lévofolinate de calcium, forme lévogyre (L), est la forme active du racémique DL-acide folinique. Une dose d’isomère L correspond à la moitié de la dose du composé racémique DL.
L’efficacité et les effets indésirables de l’isomère L sont identiques à ceux du composé racémique.
Dans l'indication retenue, le lévofolinate de calcium est utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calcium favorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La forme active de l’acide folinique est la forme I. Dans le composé racémique (d, l), 50 % de la dose administrée est active. Par dosage microbiologique, le pic plasmatique de l’acide folinique est obtenu en 30 minutes après administration intramusculaire avec une biodisponibilité relative de près de 100 %.
Biotransformation
35 à 40 % de la dose administrée d’acide folinique est transformée en son métabolite actif, le 5-méthyl-tétrahydrofolate.
Élimination
Le temps de demi-vie terminale de l’acide folinique sous forme lévogyre varie de 30 à 60 minutes alors que celui de la forme inactive (d) est beaucoup plus long entre 6 et 8 h. Le temps de demi-vie terminal du 5-méthyl-tétrahydrofolate est d’environ 3 h.
L’excrétion de l’acide folinique est majoritairement rénale sous forme de 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates inactifs.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium.
Après reconstitution : une utilisation immédiate est recommandée.
Toutefois, la stabilité physico-chimique a été démontrée après une conservation de 72 heures maximum entre 2° C et 8° C et à 25° C dans de l’eau pour préparations injectables et dans des solutions isotoniques de chlorure de sodium ou de glucose.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps de stockage et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2° C et 8°C sauf si la reconstitution a été faite dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre en flacon (verre brun) avec un bouchon en chlorobutyle et une capsule en aluminium ; boîtes de 1, 5, 10 et 25.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La reconstitution de la solution se fait extemporanément au moyen d’eau pour préparations injectables (Cf 4.2 Posologie et mode d’administration).
La solution obtenue est compatible avec des solutions isotoniques de glucose ou de chlorure de sodium.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1 RUE ALEXANDER FLEMING
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 357 277.7 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 1
· 357 591.3 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 5
· 357 278.3 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 10
· 357 280.8 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 25
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.